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    丙型肝炎病毒相關(guān)性冷球蛋白血癥腎損害1例并文獻復習

    2019-01-23 10:22:08孫偉霞牛俊奇
    中國實驗診斷學 2019年1期
    關(guān)鍵詞:節(jié)段性系膜丙型肝炎

    汝 琳,王 悅,劉 楊,孫偉霞*,??∑?

    (吉林大學第一醫(yī)院 a.肝膽胰內(nèi)科,b.腎病科,吉林 長春130021)

    1 臨床資料

    患者,男,29歲,主因“發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性1年余,血肌酐升高1天”入院。1年余前曾因“過敏性紫癜”于外院就診,偶然發(fā)現(xiàn)尿蛋白3+?;颊邽橹委熥像埃?guī)律口服“中藥(具體成分及劑量不詳)”4個月,1個月前開始口服醋酸潑尼松片15 mg至今,紫癜始終無明顯緩解,1天前就診于我院門診,發(fā)現(xiàn)血肌酐157.5 μmol/L,為求系統(tǒng)診治入院。既往史:高血壓病史1年余,血壓控制不佳,過敏性紫癜病史1年余,否認肝炎病史。入院查體:身高191 cm,體重165 kg,血壓178/98 mmHg,體型肥胖,四肢及背部可見廣泛紫癜,雙下肢中度凹陷性水腫。輔助檢查:總蛋白50.3 g/L,白蛋白26.2 g/L,尿素12.62 mmol/L,肌酐157.5 μmol/L,膽固醇7.02 mmol/L,甘油三酯2.45 mmol/L,低密度脂蛋白膽固醇5.49 mmol/L,鉀6.11 mmol/L;消化泌尿系彩超:膽囊炎、膽囊結(jié)石、脾略厚、前列腺鈣化灶;蛋白電泳:α1球蛋白6.2%,α2球蛋白14.7%,β球蛋白12.8%;24小時尿蛋白定量:14.74 g/24 h;免疫球蛋白G 4.9 g/L,補體C3 0.56 g/L,補體C4 0.07 g/L,類風濕因子84 IU/ML,ANA系列未見異常;丙型肝炎抗體 21.5S/CO,丙肝病毒定量1.75E+006IU/ML,丙肝基因分型 1b;腎動態(tài)顯像:腎小球濾過率77.13 ml/min;血清冷球蛋白沉淀陽性,37℃加熱后溶解;腎穿刺活檢病理:光鏡檢查:穿刺腎組織見腎小球19個,系膜細胞和系膜基質(zhì)彌漫中-重度增生,彌漫性內(nèi)皮細胞腫脹伴明顯增生,3個大細胞纖維性新月體,1個細胞纖維性盤狀體,3個小細胞纖維性新月體形成,增生的系膜基質(zhì)節(jié)段性插入毛細血管壁,腎小球基底膜彌漫輕度增厚,節(jié)段性雙軌和多軌征,偶見腎小球內(nèi)皮細胞下嗜復紅蛋白沉積,腎小球內(nèi)彌漫性多量炎細胞浸潤,腎小球內(nèi)未見明顯微血栓。腎小管上皮細胞空泡變性,少部分小管輕度擴張,偶見小管炎,小灶狀輕度腎小管萎縮。腎間質(zhì)局部輕度粘液水腫,灶狀和散在淋巴、巨噬細胞浸潤,局部見有嗜酸粒細胞,腎間質(zhì)灶狀輕度纖維化。小動脈未見明顯異常。免疫熒光:腎小球2個,IgA(-)、IgM(++)、IgG(+/-)、C3(-)、C4(-)、C1q(-)、F(-)、Kappa(+/-)、Lambda(-)沿腎小球毛細血管壁節(jié)段性沉積。診斷:符合膜增生性腎小球腎炎,伴輕度亞急性間質(zhì)性腎炎(圖1A,1B,1C,1D)。電鏡:腎小球系膜細胞和基質(zhì)中至重度增生、節(jié)段插入,節(jié)段性內(nèi)皮細胞增生、腫脹伴中性白細胞浸潤,系膜區(qū)團塊狀電子致密物沉積,基底膜節(jié)段皺縮,上皮足突大部分融合;腎小管上皮空泡變性,溶酶體增多;腎間質(zhì)淋巴單核細胞浸潤伴膠原纖維增生。診斷:腎小球呈毛細血管內(nèi)增生樣改變伴節(jié)段系膜插入(圖1E,1F)。根據(jù)身高、體重計算BMI:45.299 kg/m2。綜上,臨床診斷為“丙型肝炎病毒相關(guān)性腎小球腎炎、冷球蛋白血癥、冷球蛋白血癥腎損害、高血壓病3級(很高危)、電解質(zhì)紊亂-高鉀血癥、膽囊炎、膽囊結(jié)石、肥胖癥”。請肝病科教授會診后,建議應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋口服抗病毒治療,并將醋酸潑尼松片15 mg逐漸減停?;颊叱鲈汉笠?guī)律口服索磷布韋/維帕他韋每日1片,同時口服氯沙坦鉀片每日1片降壓治療。1個月后復查相關(guān)指標,丙肝病毒定量<100 IU/ML,但血肌酐較前上升至225.9 μmol/L,再次請肝病科教授會診,考慮肌酐升高不除外應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋所致,建議將藥量減至每日1/2片或隔日1片。目前患者仍規(guī)律隨訪中。

    A:系膜細胞和系膜基質(zhì)彌漫中-重度增生,內(nèi)皮細胞彌漫增生,增生的系膜基質(zhì)節(jié)段性插入毛細血管壁,節(jié)段性雙軌和多軌征(PASM+MASSON染色,400倍)。B:大細胞纖維性新月體形成(PAS染色,400倍)。C:腎間質(zhì)淋巴細胞、巨噬細胞浸潤(PAS染色,200倍)。D: IgM沿腎小球毛細血管壁節(jié)段性沉積(熒光,400倍)。E:腎小球系膜細胞和基質(zhì)中至重度增生、節(jié)段插入(電鏡,4000倍)。F:系膜區(qū)團塊樣電子致密物沉積。(電鏡,4000倍)。

    圖1腎穿刺活檢病理

    2 討論

    冷球蛋白是一種特殊的免疫球蛋白,遇冷沉淀,遇熱則溶解,在正常人體內(nèi)含量微乎其微。當血清中冷球蛋白含量增高(>100 mg/L),稱為冷球蛋白血癥,臨床上常分為三型:Ⅰ型:單一的單克隆免疫球蛋白(IgM、IgG、IgA 或本瓊斯蛋白)組成,多見于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤;Ⅱ型:單克隆免疫球蛋白(IgM 或IgG 或IgA)和多克隆免疫球蛋白(主要是IgG)混合組成;Ⅲ型:由多株多克隆的免疫球蛋白組成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復合物,其中II型和III型稱為混合型冷球蛋白血癥( mixed-cryoglobulinemia,MC),多與感染有關(guān)。丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)具有嗜肝細胞和嗜淋巴細胞特性,不僅可導致肝臟病變,還可引起多種肝外表現(xiàn),如混合型冷球蛋白血癥、遲發(fā)性皮膚卟啉病、干燥綜合征、腎臟疾病等。在HCV 感染的自然病程中,40%-74% 的患者會至少出現(xiàn)1 種肝外表現(xiàn)[1],其中以混合型冷球蛋白血癥最為常見?;旌闲屠淝虻鞍籽Y主要是免疫復合物沉積于中小血管,激活補體,導致彌漫性血管炎所致[2],其臨床表現(xiàn)多種多樣,常累及皮膚,表現(xiàn)為紫癜、潰瘍、雷諾現(xiàn)象,也可累及腎臟,表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、腎功能減低,除此之外,關(guān)節(jié)痛、周圍神經(jīng)病變也是混合型冷球蛋白血癥常見的臨床表現(xiàn)。

    據(jù)報道,約1/3的HCV相關(guān)性混合型冷球蛋白血癥患者存在腎臟損害,主要為II型冷球蛋白血癥[3],其中膜增生性腎小球腎炎是最常見的腎臟病變。腎臟損害的表現(xiàn)多種多樣,最常見的是無癥狀性血尿、蛋白尿,20%-30%的患者表現(xiàn)為腎炎綜合征,20%患者表現(xiàn)為腎病綜合征[4],約15%可逐漸進展為終末期慢性腎衰竭,需要透析治療[5]。關(guān)于冷球蛋白血癥性腎病的診斷標準,Tarantino等人[6]認為應(yīng)當滿足以下條件:(1)有血尿、蛋白尿等腎臟損害表現(xiàn);(2)血清中檢測到冷球蛋白;(3)腎活檢病理結(jié)果符合冷球蛋白血癥性腎病的病理特征。

    對于有癥狀的HCV相關(guān)性冷球蛋白血癥患者,治療的核心以抗病毒為主。HCV的標準治療方案是聚乙二醇干擾素 (polyethylene glycol interferon,PEG-IFN) 聯(lián)合利巴韋林 (ribavirin,RBV),即PR方案。該方案的療程與HCV基因型有關(guān),基因2、3型療程為24周,基因1、4為48周,少數(shù)應(yīng)答不佳患者則為72周[7]。有研究表明[8],應(yīng)用PR方案可明顯改善HCV相關(guān)性冷球蛋白血癥的早期腎損傷。但由于RBV主要通過腎臟代謝,如果不能被及時清除,易導致溶血,加重腎臟損害,而PEG-IFN的免疫刺激作用也可能使冷球蛋白血癥的血管炎癥狀加重。近些年來,隨著直接抗病毒藥物(direct-acting antivirals,DAA)的上市,短療程、高效、可耐受的DAA聯(lián)合療法為丙肝治療帶來了突破性的進展。多項研究[9-11]表明,應(yīng)用基于DAA的無干擾素方案治療HCV相關(guān)性冷球蛋白血癥,不但可獲得高持續(xù)病毒學應(yīng)答率(persistent virological response,SVR),還可使人體內(nèi)冷球蛋白水平顯著降低,冷球蛋白血癥的血管炎癥狀明顯緩解。

    對于HCV相關(guān)性冷球蛋白血癥,一般不主張應(yīng)用免疫抑制劑,因為它可促進病毒復制,加重感染,但若累及腎臟,病情較重,如表現(xiàn)為急性腎炎綜合征或腎功能不全等,可應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療,或細胞毒藥物(常采用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤)減輕急性期癥狀,必要時可聯(lián)合血漿置換。此外,重組嵌合抗CD20抗體利妥昔單抗(rituximab)已被證實對干擾素治療未能取得持續(xù)病毒學應(yīng)答的患者有效[12]。

    本例患者因發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性、血肌酐升高入院,丙型肝炎抗體及病毒定量均為陽性,血清冷球蛋白沉淀陽性,腎穿刺活檢病理符合膜增生性腎小球腎炎,考慮冷球蛋白血癥相關(guān)性腎病診斷成立。2018年歐洲肝病學會發(fā)布的指南[13]指出,HCV感染相關(guān)的混合冷球蛋白血癥、腎臟疾病必須采用無干擾素和利巴韋林的DAAs治療方案。索磷布韋/維帕他韋是我國首個通過審批的泛基因型HCV單一片劑方案,初治患者無需檢測基因型即可應(yīng)用,一般療程為12周,輕到中度腎功能不全 (腎小球濾過率≥30 ml·min-1·1.73 m-2) 的HCV感染者無需調(diào)整劑量,但需密切監(jiān)測腎功。本例患者住院期間腎動態(tài)顯像提示腎小球濾過率輕度下降,但應(yīng)用索磷布韋/維帕他韋1個月后血肌酐升高較明顯,考慮不除外與應(yīng)用該藥物有關(guān),遂囑患者減量,繼續(xù)定期復查。

    總之,臨床上對丙型肝炎合并紫癜、高滴度RF、C4下降的患者應(yīng)考慮冷球蛋白血癥,需行冷球蛋白檢測確診,合并腎損害患者應(yīng)行腎臟病理學檢查進一步明確。治療上以抗病毒為主,但如表現(xiàn)為急性腎炎綜合征或腎功能不全,可應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊和/或細胞毒藥物治療,減輕急性期癥狀。

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