計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用現(xiàn)狀探究

【摘 要】計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是在計(jì)算機(jī)技術(shù)發(fā)展之后，分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等多學(xué)科交叉結(jié)合后產(chǎn)生的新學(xué)科，對(duì)現(xiàn)代臨床藥物篩選與研發(fā)具有重要意義。也是現(xiàn)階段藥物設(shè)計(jì)的重要工具，對(duì)臨床醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展具有重要意義。本文從計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概念出現(xiàn)，對(duì)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用進(jìn)行淺析。

【關(guān)鍵詞】計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì);藥物研發(fā);藥物設(shè)計(jì)

1 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概念

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是現(xiàn)代藥物研發(fā)的重要手段，以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)興起的一個(gè)新學(xué)科就是合理藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)是一種相對(duì)概念，其指的是更有針對(duì)性、更有效率地進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)與研發(fā)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，合理藥物設(shè)計(jì)就是遵循一定的規(guī)律，從遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等多個(gè)方面合理分析一種分子的化學(xué)活性后對(duì)其生物活性、親和性、藥效進(jìn)行綜合分析后設(shè)計(jì)成藥物。相較于傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)而言，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的模式與體系更加完善，是藥物研發(fā)定性、定量、定向后的結(jié)果。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱CADD），是利用計(jì)算機(jī)化學(xué)的基本原理，通過(guò)模擬藥物在機(jī)體內(nèi)的作用和代謝后分析分子的化學(xué)活性后設(shè)計(jì)出新的藥物模型進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物合理開(kāi)發(fā)與設(shè)計(jì)。雖然CADD出現(xiàn)的時(shí)間較短，但自最初構(gòu)效關(guān)系提出到現(xiàn)在計(jì)算機(jī)輔助藥物藥物設(shè)計(jì)也已經(jīng)經(jīng)過(guò)了40年的歷程，在這個(gè)過(guò)程中也取得了不小的成效，如Indinavir（HIV蛋白酶抑制劑）、唾液酸酶抑制劑、donepezil（老年癡呆癥藥物）都是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的成果。

2 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的理論基礎(chǔ)

CADD是基于分子模擬技術(shù)和數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法實(shí)現(xiàn)的一種合理藥物設(shè)計(jì)，其融匯了分子力學(xué)方法、量子力學(xué)方法、蒙特卡羅及分子動(dòng)力學(xué)方法、數(shù)值最優(yōu)化技術(shù)等諸多方法，以這些技術(shù)與方法為工具也以這些技術(shù)和方法為基礎(chǔ)，在實(shí)際的使用過(guò)程中應(yīng)當(dāng)根據(jù)使用需要進(jìn)行取舍。通過(guò)揚(yáng)長(zhǎng)避短的方式提高藥物設(shè)計(jì)的準(zhǔn)確率和命中率，如酶在溶液中的作用機(jī)制會(huì)涉及到自由能、溶劑化能、動(dòng)力學(xué)特性等多個(gè)學(xué)科，如果依靠人力進(jìn)行計(jì)算需要經(jīng)過(guò)繁冗的數(shù)據(jù)處理才能得到結(jié)果，而這個(gè)結(jié)果還不一定準(zhǔn)確和可靠，但在計(jì)算機(jī)化學(xué)技術(shù)介入后，準(zhǔn)確、快速、有效地計(jì)算這些效應(yīng)成為一種可能，這也是現(xiàn)階段藥物合理開(kāi)發(fā)、精準(zhǔn)開(kāi)發(fā)的重要技術(shù)基礎(chǔ)。因此CADD的理論基礎(chǔ)是多學(xué)科較差重疊的，涵蓋了分子力學(xué)、量子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、酶學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)、信息學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等多學(xué)科理論。

3 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法

現(xiàn)階CADD主流方法有兩種，分別是配體小分子藥物設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(jì)，兩種藥物設(shè)計(jì)方法的思路上存在較大差異。

3.1 配體小分子設(shè)計(jì)

配體小分子設(shè)計(jì)時(shí)一種針對(duì)未知受體結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物分子設(shè)計(jì)的方法，其是利用定量構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)模型的藥物設(shè)計(jì)方法，是一種適合用于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化的方法。通過(guò)定量構(gòu)效的方法對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)信息、理化參數(shù)和生物活性進(jìn)行分析后建立模型，然后通過(guò)專門(mén)的方法對(duì)分子模型的結(jié)構(gòu)和活性間的變化規(guī)律進(jìn)行分析并與數(shù)據(jù)庫(kù)中保有信息進(jìn)行比對(duì)，從而發(fā)現(xiàn)一種或優(yōu)化小分子的活性結(jié)構(gòu)和可能結(jié)構(gòu)。這種設(shè)計(jì)方法是針對(duì)于位置受體結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)方法，屬于一種不定向但定性的藥物設(shè)計(jì)方法，有點(diǎn)類似于傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)中普篩的思路。

3.2 靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)

與配體小分子設(shè)計(jì)不同，靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)面對(duì)的是已知的受體，銅鼓哦分析受體結(jié)構(gòu)特征和藥物分子間的相互作用來(lái)探究藥物活性分析的作用和作用效果，從受體和藥物分子間的位置和能量匹配識(shí)別進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)。但是這種方法具有一定的局限性，首先需要知道目標(biāo)結(jié)構(gòu)和其分子活性結(jié)構(gòu)，利用數(shù)據(jù)庫(kù)篩選從庫(kù)中找到相似結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)，本質(zhì)上是一種藥物的定向、定性設(shè)計(jì)，是現(xiàn)階段合理藥物設(shè)計(jì)的核心思路。

4 計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)手段

4.1 定量構(gòu)效關(guān)系

前文也提到過(guò)定量構(gòu)效關(guān)系，其對(duì)CADD的發(fā)展具有不可替代的奠基作用。定量構(gòu)效關(guān)系分析時(shí)通過(guò)數(shù)理研究方法來(lái)明確化合物活性與分子結(jié)構(gòu)、物理特性之間的變化規(guī)律，舉個(gè)例子來(lái)說(shuō)，衡量毒藥有致死量、半致死量的標(biāo)準(zhǔn)，致死量指的是毒藥致死的最低劑量、而半致死量指的是半數(shù)致死的最低劑量標(biāo)準(zhǔn)，這兩種標(biāo)準(zhǔn)實(shí)際上就是定量構(gòu)效關(guān)系分析的結(jié)果。再比如說(shuō)對(duì)乙酰氨基酚成分具有多種功效，但攝入量不同會(huì)有不同的效果，對(duì)乙酰氨基酚藥物的開(kāi)發(fā)就是利用定量構(gòu)效關(guān)系分析中的數(shù)理分析結(jié)果。

在CADD中定量構(gòu)效關(guān)系就是通過(guò)利用分子的定量構(gòu)效關(guān)系，通過(guò)模擬不同量之下分析活性能夠產(chǎn)生的效果，從而實(shí)現(xiàn)定向的藥物開(kāi)發(fā)。

4.2 分子對(duì)接技術(shù)

分子對(duì)接技術(shù)也是CADD中重要的技術(shù)手段。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)分子對(duì)接的思路就是通過(guò)分析復(fù)數(shù)種的活性物質(zhì)幾何匹配和能量匹配的過(guò)程，推廣到藥物研究中就是藥物活性分析和靶向受體結(jié)合的過(guò)程。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是一種靶向都能夠接受特定的活性分析，就像開(kāi)門(mén)一定要用合適的鑰匙一樣，通過(guò)分子對(duì)接研究可以知道什么活性物質(zhì)能夠靶向受體實(shí)現(xiàn)結(jié)合，明確靶向受體的親和性，從而確定和性物質(zhì)的作用機(jī)制和功效，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)藥物設(shè)計(jì)和篩選。

但是在藥物研究中，分子對(duì)接的鎖和鑰匙并非剛性，通常一個(gè)受體并不一定只會(huì)識(shí)別并接受一種物質(zhì)，而是會(huì)與多種物質(zhì)進(jìn)行結(jié)合，但是通常只有一種物質(zhì)能夠與受體實(shí)現(xiàn)完美契合，也就是說(shuō)所謂的“原裝鑰匙”，但是當(dāng)機(jī)體原裝鑰匙出現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，就需要藥物進(jìn)行替代，不同藥物活性分子和受體結(jié)合能力不同，也就表現(xiàn)出不同藥效。因此在CADD中實(shí)施分子對(duì)接，需要處理好兩個(gè)問(wèn)題，首先就是對(duì)接位置問(wèn)題，找到最容易實(shí)現(xiàn)對(duì)接的受體，也就是最好用的鎖。其次就是效率問(wèn)題，找到原裝鑰匙之外的最好配匙。這就需要大量的建模和分析，因此是一種很依賴與計(jì)算機(jī)驗(yàn)算能力的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)手段。

4.3 分子動(dòng)力學(xué)模擬

分子動(dòng)力學(xué)模擬是CADD不同于其他藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的關(guān)鍵之處，通過(guò)計(jì)算機(jī)建模后可以模擬活性物質(zhì)的分子動(dòng)力學(xué)特征，從而實(shí)現(xiàn)藥物效能分析。同時(shí)隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的不斷成熟和發(fā)展，分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)也不斷成熟和完善。和其他兩種CADD設(shè)計(jì)技術(shù)手段相比，分子動(dòng)力學(xué)模擬技術(shù)就是一種更加穩(wěn)定和完善的藥物設(shè)計(jì)技術(shù)方法，其是定性、定向、定量合理藥物設(shè)計(jì)的典型代表。

首先，分子動(dòng)力學(xué)模擬能夠在時(shí)間尺度上對(duì)分子進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析，可以模擬活性分析進(jìn)入機(jī)體后到完全代謝的全過(guò)程，從而明確活性分析的效能和持續(xù)時(shí)間，這是一種藥物設(shè)計(jì)定量研究。

其次，分子動(dòng)力學(xué)模擬中可以通過(guò)模型觀察到活性分析的代謝情況、能效發(fā)揮以及性質(zhì)變化，比如一種活性分析進(jìn)入機(jī)體后先經(jīng)過(guò)哪里與哪種酶進(jìn)行作用，然后代謝成什么物質(zhì)等，這些都可在分子動(dòng)力學(xué)模擬中實(shí)現(xiàn)，從而明確活性物質(zhì)的作用機(jī)制和作用效果，這是一種藥物設(shè)計(jì)定性研究。

此外，分子動(dòng)力學(xué)模擬中可以明確受體和活性分子的對(duì)接情況，以及活性分析能夠與什么受體進(jìn)行對(duì)接亦或者受體能夠與什么活性分子進(jìn)行對(duì)接，從而明確對(duì)某個(gè)受體有作用效果的活性分析有哪些亦或者明確一種活性分子對(duì)什么受體有作用效果，從而明確活性分子功效或受體親和情況，這是一種藥物設(shè)計(jì)的定向研究。

參考文獻(xiàn)

[1]陳培棟，房利勤.阿立哌唑與利培酮對(duì)老年癡呆患者行為障礙及認(rèn)知功能的影響研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2017，46（3）：334-336.

[2]汪思斌.老年癡呆伴有高血壓患者抗高血壓臨床用藥療效及安全性分析[J].健康前沿，2018，27（1）：117-118.

[3]余圓圓，陳鈞.微波炮制白果對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因老年癡呆小鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響[J].中成藥，2018，40（1）：1-7.

[4]余娜.護(hù)理干預(yù)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療老年癡呆的療效觀察[J].中國(guó)生化藥物雜志，2017，37（10）：342-343.

[5]張冬英，楊嘉敏，劉華等.老年癡呆病人照顧者心理彈性與照顧負(fù)擔(dān)的相關(guān)性研究[J].全科護(hù)理，2018，16（32）：3969-3973.

[6]譚向紅，宋志彬，王琿等.多奈哌齊聯(lián)合基礎(chǔ)治療對(duì)老年癡呆患者病情延緩及SOD、MDA水平的影響[J].西部醫(yī)學(xué)，2017，29（8）：1118-1121.

作者簡(jiǎn)介

尚佳鋅（1996-），男，河北省邯鄲市人。大連理工大學(xué)本科在讀。