人工胰腺的奧秘

蔡德恒　史大威

每天需要打胰島素的患者，經(jīng)常擔(dān)心自己的飲食會(huì)使血糖升高，為需不需要多打幾個(gè)單位而糾結(jié)，有的時(shí)候血糖忽高忽低總是控制不好……為了減輕糖尿病患者這種自我治療的壓力，幫助他們更加精準(zhǔn)地調(diào)控血糖，科學(xué)家很早就開(kāi)始研發(fā)人工胰腺了。

人工胰腺的研發(fā)歷史

從1920年代發(fā)現(xiàn)胰島素后，糖尿病便不再是一種絕癥，但從體外如何輸注胰島素，以達(dá)到最佳的治療效果卻一直未得到解答。人工胰腺（Artificial Pancreas）的出現(xiàn)給胰島素治療帶來(lái)了新的方式。

圖1 1960年代可穿戴式的胰島素泵

人工胰腺的研發(fā)最早可追溯到1960年代，當(dāng)時(shí)研究人員研發(fā)了一套可穿戴的胰島素泵（見(jiàn)圖1），并與血糖分析儀連用，開(kāi)發(fā)了首個(gè)人工胰腺。但由于體積大，不便于攜帶，同時(shí)胰島素輸注和血糖濃度測(cè)量采用靜脈方式，需要不斷抽血，對(duì)患者創(chuàng)傷大，因此人工胰腺只能作為一種研究工具應(yīng)用。到了1990年代后期，微型馬達(dá)技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用，胰島素泵體積變小，操作變得方便。2005年前后，連續(xù)皮下葡萄糖監(jiān)測(cè)技術(shù)開(kāi)始應(yīng)用。皮下式葡萄糖傳感器和胰島素泵的結(jié)合，使得便攜式人工胰腺系統(tǒng)的研究如火如荼地進(jìn)行。2006年，世界1型糖尿病研究機(jī)構(gòu)——國(guó)際青少年糖尿病研究基金會(huì)發(fā)布了人工胰腺計(jì)劃。在隨后的2008年和2010年，美國(guó)和歐盟各自啟動(dòng)了自己的人工胰腺研究計(jì)劃。隨著研究計(jì)劃的推進(jìn)，胰島素治療方式從傳統(tǒng)的每日多次注射，發(fā)展到了胰島素泵治療，再到人工胰腺。

新型人工胰腺的構(gòu)造

人工胰腺是一類新型閉環(huán)給藥智能系統(tǒng)，其主要由三部分組成：動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)（CGM，葡萄糖傳感器），胰島素泵和控制器（見(jiàn)圖2）。人工胰腺中的動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)控，實(shí)時(shí)通過(guò)葡萄糖感應(yīng)器監(jiān)測(cè)皮下組織間液的葡萄糖濃度而間接得到血糖水平，可提供連續(xù)的全天血糖信息給控制器，控制器中的人工智能控制算法基于血糖信息實(shí)時(shí)調(diào)整胰島素輸注量，進(jìn)而指示佩戴在人體身上的胰島素泵通過(guò)皮下注入方式持續(xù)輸注相應(yīng)的胰島素。

人工胰腺發(fā)展了預(yù)測(cè)低血糖提前報(bào)警的功能，并自動(dòng)提前減少或暫停胰島素輸注的功能，另外為應(yīng)對(duì)高血糖，又增加了當(dāng)血糖水平高于一個(gè)閾值時(shí)，允許額外輸注胰島素的功能。

人工胰腺最大程度地模仿了健康胰腺的內(nèi)分泌功能，自動(dòng)連續(xù)地控制血糖水平在安全范圍內(nèi)。相較于傳統(tǒng)的每日多次注射方式或其他胰島素治療方式，人工胰腺的優(yōu)勢(shì)主要包括：1.更有利于血糖控制。目前的臨床試驗(yàn)表明，人工胰腺可增大全天血糖濃度處于安全范圍的時(shí)間比例和減少血糖波動(dòng)，從而降低糖化血紅蛋白，抑制長(zhǎng)期并發(fā)癥。2.提高患者生活質(zhì)量。人工胰腺本身是一種便攜式醫(yī)療設(shè)備，可減小多次皮下注射胰島素帶來(lái)的痛苦和不便，增加患者進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)的自由度等。

但人工胰腺也存在著一些劣勢(shì)，比如價(jià)格昂貴，設(shè)備使用壽命短，普及程度不高。

圖2 人工胰腺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)框圖

另外，皮下式葡萄糖傳感器和胰島素泵的探頭埋置部位較易發(fā)生感染，注射部位周圍皮膚可能發(fā)生紅腫、硬結(jié)等過(guò)敏現(xiàn)象。

控制算法是人工胰腺的大腦

胰島素泵治療是模擬胰島素的生理性分泌，有兩種輸注（分泌）方式，一種是以確定的速率持續(xù)輸注胰島素，模擬人體生理狀態(tài)下不依賴于進(jìn)餐的持續(xù)微量分泌，即基礎(chǔ)胰島素分泌;二是根據(jù)食物種類和能量來(lái)確定餐前胰島素劑量，一次性大劑量注射，模擬由進(jìn)餐后高血糖刺激引起的大量胰島素分泌。

胰島素泵治療方式可看作是人工胰腺的雛形，隨著功能的不斷完善，人工胰腺逐漸走入人們的視野中。目前胰島素泵添加了低血糖暫停也稱作閾值暫停的功能。因其具有閾值暫停功能，所以被稱為“第一代人工胰腺系統(tǒng)”?！吨袊?guó)胰島素泵治療指南（2014版）》中提到，閾值暫停是指如果使用胰島素泵的患者血糖水平落到一個(gè)低血糖閾值（這個(gè)值可由醫(yī)生提前設(shè)置），該裝置就會(huì)進(jìn)行報(bào)警，若患者沒(méi)有及時(shí)清除報(bào)警并采取措施，泵會(huì)自動(dòng)暫停胰島素輸注，2小時(shí)后再自動(dòng)啟動(dòng)，恢復(fù)基礎(chǔ)胰島素的輸注，以避免低血糖的發(fā)生。

為了更及時(shí)有效地防止低血糖事件的發(fā)生，人工胰腺發(fā)展了預(yù)測(cè)低血糖提前報(bào)警的功能，并自動(dòng)提前減少或暫停胰島素輸注的功能。另外，為應(yīng)對(duì)高血糖，又增加了當(dāng)血糖水平高于一個(gè)高血糖閾值時(shí)，允許額外輸注胰島素的功能。隨著控制算法研究的推進(jìn)，現(xiàn)有的人工胰腺已實(shí)現(xiàn)了混合閉環(huán)自動(dòng)控制功能?！盎旌祥]環(huán)”是指患者需要在就餐前確定所需胰島素量并手動(dòng)指示胰島素泵輸注，其他時(shí)間控制器中的控制算法能根據(jù)血糖水平自動(dòng)指示胰島素泵進(jìn)行輸注，保證患者血糖盡可能地落在安全范圍內(nèi)。

人工胰腺的發(fā)展目標(biāo)是打造全自動(dòng)人工胰腺，無(wú)需患者參與，提供類似人體健康胰腺的調(diào)節(jié)功能。

控制算法是什么概念呢？控制算法是人工胰腺中的關(guān)鍵技術(shù)，就如同人類的大腦，扮演著指揮中心的角色，對(duì)血糖控制水平起著決定性的作用?，F(xiàn)有走入臨床試驗(yàn)的控制算法主要包括模型預(yù)測(cè)控制（MPC）和比例積分微分控制（PID）。例如，哈佛大學(xué)人工胰腺研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一套MPC控制算法，可方便集成于控制器中，并支持與多類葡萄糖傳感器和胰島素泵進(jìn)行無(wú)線連接，該人工胰腺已經(jīng)被應(yīng)用在30多個(gè)成年人持續(xù)8小時(shí)～24小時(shí)不等的臨床試驗(yàn)上。劍橋大學(xué)團(tuán)隊(duì)利用Guardian Real Time或者FreeStyle Navigator血糖監(jiān)測(cè)和Deltec Cozmo胰島素泵，以及自適應(yīng)MPC算法構(gòu)建了一套人工胰腺混合閉環(huán)控制系統(tǒng)，在17個(gè)青少年上進(jìn)行了33個(gè)晚上的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了人工胰腺的有效性。美國(guó)美敦力公司在2017年推出了Medtronic MiniMedTM 670G系統(tǒng)。該系統(tǒng)搭配MiniMedTM 670G胰島素泵和Guardian 3葡萄糖傳感器，控制算法直接集成于胰島素泵中。該算法采用PID，可基于傳感器提供的血糖信息每5分鐘調(diào)整一次基礎(chǔ)胰島素輸注。該系統(tǒng)在商業(yè)化前進(jìn)行了大規(guī)模臨床試驗(yàn)，包括開(kāi)展的124位患者為期3個(gè)月的臨床試驗(yàn)。

國(guó)產(chǎn)人工胰腺的研發(fā)進(jìn)程

浙江大學(xué)趙春暉教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)人工胰腺系統(tǒng)的血糖預(yù)測(cè)問(wèn)題開(kāi)展了廣泛研究，研究結(jié)果通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的UVA/Padova T1DM仿真平臺(tái)和部分人體血糖數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。北京化工大學(xué)王友清教授團(tuán)隊(duì)與中日友好醫(yī)院楊文英教授團(tuán)隊(duì)合作，驗(yàn)證了其提出的迭代學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)控制算法，完成了閉環(huán)血糖控制臨床試驗(yàn)。北京理工大學(xué)自動(dòng)化學(xué)院復(fù)雜系統(tǒng)智能控制與決策國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，與哈佛大學(xué)Francis Doyle教授合作，提出了基于血糖濃度和變化趨勢(shì)的人體血糖自適應(yīng)MPC調(diào)控機(jī)制，研究了基于貝葉斯機(jī)器學(xué)習(xí)理論的人工胰腺血糖調(diào)控機(jī)制關(guān)鍵參數(shù)長(zhǎng)期自適應(yīng)優(yōu)化方法，同時(shí)與北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授合作探究了基于自抗擾控制理論的人工胰腺血糖調(diào)控機(jī)制。

在胰島素泵研究方面，微泰醫(yī)療器械（杭州）公司近期推出了一款equilTM Patch貼片式胰島素泵。該泵使用時(shí)直接貼敷于人體腹部之上，這相較于傳統(tǒng)的胰島素泵沒(méi)有了繁瑣的輸液管。該公司還推出了一款A(yù)IDEXTM CGM system產(chǎn)品，患者無(wú)需掃描即可知道血糖的實(shí)時(shí)水平。我國(guó)的硬件設(shè)備水平基本上達(dá)到了國(guó)際先進(jìn)水平。

控制算法研究方面我國(guó)相較于國(guó)外還比較落后，需要不斷汲取國(guó)外的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。目前我國(guó)人工胰腺系統(tǒng)發(fā)展較少，臨床試驗(yàn)較少，離產(chǎn)品化還有很長(zhǎng)的一段路要走。

在2016年3月，我國(guó)公布《科技部關(guān)于發(fā)布國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究等重點(diǎn)專項(xiàng)2016年度項(xiàng)目申報(bào)指南的通知》，拉開(kāi)了精準(zhǔn)醫(yī)療重大專項(xiàng)科研行動(dòng)的序幕。計(jì)劃將針對(duì)包括糖尿病在內(nèi)的多種疾病分別制定8種～10種精準(zhǔn)治療方案。

人工胰腺產(chǎn)品化面臨的挑戰(zhàn)

人工胰腺的發(fā)展目標(biāo)是打造全自動(dòng)人工胰腺，無(wú)需患者參與，提供類似人體健康胰腺的調(diào)節(jié)功能。目前，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)主要存在著三大挑戰(zhàn)。第一，體外注射的胰島素起效時(shí)間緩慢，不足以及時(shí)地應(yīng)對(duì)血糖的大幅度變化。這也是為什么患者需要在進(jìn)餐前提前注射一定劑量的胰島素，來(lái)應(yīng)對(duì)餐后血糖的急劇上升。第二，健康個(gè)體血糖調(diào)節(jié)是需要多種激素參與的，單純依靠胰島素不能完全有效地維持患者血糖在健康水平。第三，需要更加智能的控制算法。這些算法能夠適應(yīng)每位患者的需求和生理節(jié)律的變化。例如人體在生病時(shí)對(duì)胰島素的需求量要高于健康狀況，在恢復(fù)健康時(shí)，算法若還是按生病時(shí)那樣指導(dǎo)胰島素輸注，必定會(huì)造成低血糖危險(xiǎn)。

各國(guó)研究人員正不斷地去攻克這些挑戰(zhàn)。針對(duì)挑戰(zhàn)一，有法國(guó)Adocia公司通過(guò)給胰島素分子加“防護(hù)罩”，使得起效時(shí)間加快了30%，并將進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。針對(duì)挑戰(zhàn)二，有研究員提議增加胰淀素注射，一種在健康個(gè)體中可減緩攝食吸收速率的激素，能讓胰島素更好地起作用。

當(dāng)然，也有研究人員研究人工胰腺中胰高血糖素與胰島素的協(xié)同調(diào)節(jié)。針對(duì)挑戰(zhàn)三，由于控制算法研究相對(duì)獨(dú)立于硬件和藥物的發(fā)展，各大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)也正致力于更智能的算法研究。

我們相信在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和工程人員的共同努力下，下一個(gè)10年～20年，全自動(dòng)人工胰腺將逐漸步入糖尿病患者的治療中。屆時(shí)患者可在可穿戴式人工胰腺系統(tǒng)的輔助下正常生活和用餐，實(shí)現(xiàn)血糖代謝的自主閉環(huán)控制，并通過(guò)智能終端監(jiān)控自身血糖水平和藥物閉環(huán)輸注情況。