內(nèi) 分 泌 干 擾 物 與 隱 睪 癥 的 關(guān) 系 研 究 進(jìn) 展▲

王佳威 徐 勇 向茂林 湯 乘

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院附屬株洲醫(yī)院泌尿外科，湖南省株洲市 412007)

【提要】 男性生殖功能障礙的發(fā)病率逐年上升，通常被認(rèn)為與生殖系統(tǒng)發(fā)育異常有關(guān)。研究表明，在胎兒睪丸發(fā)育階段接觸內(nèi)分泌干擾物會增加隱睪癥的患病風(fēng)險。本文就常見內(nèi)分泌干擾物與隱睪癥的關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，以期為隱睪癥流行病學(xué)研究和疾病預(yù)防提供參考。

隱睪癥，又名睪丸下降不全，是男性新生兒最常見的泌尿生殖系統(tǒng)疾病，與尿道下裂、不育癥和睪丸癌共同稱為睪丸發(fā)育不全綜合征[1]。足月男性新生兒隱睪癥的患病率為1%～3%，而早產(chǎn)兒的患病率可達(dá)到30%[2]。約有20%隱睪癥患兒的睪丸在出生后3個月內(nèi)無法下降至陰囊，即使及時接受早期的手術(shù)治療，仍有部分患兒會出現(xiàn)不育癥、睪丸癌和抑郁等并發(fā)癥[3-4]。隱睪癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，通常認(rèn)為是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。而內(nèi)分泌干擾物(endocrine disrupting chemical，EDC)作為一種廣泛分布在人類生存環(huán)境中的外源物質(zhì)，很可能是一種隱睪癥的潛在危險因素。孕產(chǎn)婦每天會通過食物、水源、空氣、土壤等各種途徑接觸到EDC，EDC會通過影響母體的激素分泌間接影響胎兒或通過胎盤直接影響胎兒發(fā)育。研究表明，EDC在隱睪癥的發(fā)生和發(fā)展中均扮演了重要的角色。本文就近年來EDC與隱睪癥的關(guān)系的相關(guān)研究做一綜述，以期為隱睪癥流行病學(xué)研究和疾病預(yù)防提供參考。

1 鄰苯二甲酸酯

鄰苯二甲酸酯(phthalate，PAE)作為聚氯乙烯材料中的增塑劑，廣泛應(yīng)用于玩具、食品包裝、清潔劑、潤滑油、化妝及洗護(hù)用品等產(chǎn)品。PAE相關(guān)產(chǎn)品在長期使用過程中會釋放PAE物質(zhì)。有研究報告，從大氣、土壤、淡水和垃圾填埋場等不同環(huán)境中均能夠檢測出過量的PAE，尤其在我國農(nóng)村的耕地土壤中廣泛存在PAE殘留[5]。人體主要通過飲食、吸入和皮膚接觸攝入PAE，女性則大多通過香水、化妝品及個人護(hù)理用品接觸PAE[6]。當(dāng)孕婦過多攝入PAE，PAE可迅速在體內(nèi)累積并轉(zhuǎn)化為有毒代謝產(chǎn)物，有毒代謝物可穿過胎血屏障并殘留在胎盤組織、羊水、臍帶血和新生兒胎糞中，從而影響胎兒發(fā)育和生長，增加胎兒隱睪癥的發(fā)病風(fēng)險[7]。PAE導(dǎo)致隱睪癥發(fā)病的原因可能是多方面的：一方面，積蓄在胎盤內(nèi)的PAE會導(dǎo)致胎盤組織的DNA甲基化并降低表皮生長因子受體的表達(dá)，對胎兒生長環(huán)境造成負(fù)面影響[8]；另一方面，PAE會干擾母體性激素的正常分泌，引起雄激素分泌減少而雌激素分泌增多，從而干擾胎兒類固醇激素的正常合成[9]；此外，PAE會直接損害胎兒Leydig細(xì)胞的發(fā)育和功能，導(dǎo)致雄激素和胰島素樣因子3的生成減少[10]，胰島素樣因子3對于睪丸的腹腔內(nèi)下降階段具有重調(diào)節(jié)作用，但胎兒雄激素對睪丸的腹股溝-陰囊下降階段的影響更為關(guān)鍵，因此Leydig細(xì)胞受損可能是隱睪癥發(fā)生的重要因素之一[11]。

2 多溴二苯醚

多溴二苯醚(polybrominated diphenyl ether,PBDE)作為阻燃劑被用于各類電子設(shè)備、家居用品、建筑材料及紡織用品的制造，人體主要通過食用受污染的魚類、家禽及肉類，或吸入受污染的空氣攝入該類物質(zhì)。PBDE具有多種毒性，包括神經(jīng)發(fā)育毒性、生殖毒性、甲狀腺毒性、免疫毒性、胚胎毒性、肝毒性、致畸性和潛在致癌性[12]。一項高質(zhì)量病例對照研究將毒理學(xué)和流行病學(xué)證據(jù)進(jìn)行匯總后發(fā)現(xiàn)，PBDE與隱睪癥的發(fā)生具有顯著的相關(guān)性，其因果關(guān)系的可能性達(dá)40%～69%[13]。體外及體內(nèi)實驗均證實PBDE在雄性個體中具有顯著的抗雄激素效應(yīng)，PBDE的同系物2,2′,4,4′,6-五溴聯(lián)苯醚作為競爭性雄激素受體拮抗劑，其抗雄激素效能遠(yuǎn)高于氟他胺這類抗雄激素藥物[14-15]，而在人體內(nèi)由PBDE羥基化和甲氧基化代謝生成的2,2′,4,4′-四溴聯(lián)苯醚也具有中等的抗雄激素效能[16]。有研究報告，從隱睪癥患兒的母親毛發(fā)中發(fā)現(xiàn)了高濃度的四溴聯(lián)苯醚[17]。此外，動物實驗表明，PBDE的同系物十溴聯(lián)苯醚可以下調(diào)類固醇生成因子的表達(dá)水平，從而抑制小鼠后代睪丸類固醇激素生成、精子生成發(fā)育及甲狀腺激素核受體基因的表達(dá)[18]。還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，母乳中PBDE的濃度與隱睪癥發(fā)生存在正相關(guān)，而胎盤內(nèi)PBDE與隱睪癥無顯著相關(guān)性，其原因可能是由于母乳比胎盤組織含有更多的脂肪，具有高脂溶性的PBDE更容易溶于富含脂肪的母乳中[19]。

3 雙酚A

雙酚A是日常生活中最常見的EDC之一，其具有較弱的雌激素活性，最初用作雌激素類似物(又稱異雌激素)，目前雙酚A被普遍用于合成聚碳酸酯。人類消化系統(tǒng)可從吸收罐頭、塑料瓶或其他食物容器中滲出的雙酚A并在體內(nèi)積蓄[20]。人體內(nèi)的雙酚A 大多轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸結(jié)合物，通過腎臟代謝出體外，而殘留下的雙酚A會與雌激素受體競爭性結(jié)合阻斷雌激素反應(yīng)，起到抗雌激素作用[21]。當(dāng)血清中雙酚A含量達(dá)到一定水平時，能夠與雄激素受體結(jié)合，阻斷內(nèi)源性雄激素[22]。此外，雙酚類物質(zhì)還會降低黃體生成素(luteinizing hormone，LH)/人絨毛膜促性腺激素受體基因及大多數(shù)與睪酮合成相關(guān)基因的表達(dá)水平[23]。一項前瞻性研究表明，血清高濃度的雙酚A與隱睪癥的發(fā)生存在相關(guān)性[24]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，雙酚A的類似物雙酚S與雙酚F也與隱睪癥的發(fā)生呈正相關(guān)[25]。還有研究表明，雙酚A可影響男性的精液質(zhì)量，而低質(zhì)量的精子對受精后的胚胎發(fā)育同樣產(chǎn)生負(fù)面影響[26]。

4 有機(jī)氯污染物

有機(jī)氯污染物是一類難以自然降解并容易揮發(fā)至自然環(huán)境中的含氯有機(jī)化合物。我國最常見的有機(jī)氯污染物包括多氯聯(lián)苯、多氯二苯并-對-二噁英、六氯環(huán)己烷(hexachlorocyclohexane,HCH)、二氯二苯三氯乙烷(dichlorodiphenyltrichloroethane，DDT)等，這些污染物會在人體內(nèi)積累并引起內(nèi)分泌功能的紊亂。HCH和DDT作為有機(jī)氯農(nóng)藥曾廣泛用于我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)活動中；多氯聯(lián)苯則因其絕緣性、導(dǎo)熱性、阻燃性等特性，既往多用于電氣設(shè)備及建筑材料的生產(chǎn)中。因此，即使大多數(shù)有機(jī)氯污染物早已在國內(nèi)外被禁止生產(chǎn)和使用，但是殘留在環(huán)境中的有機(jī)氯污染物仍會長期存在并危害人體健康[27-28]。

研究表明，母體內(nèi)有機(jī)氯污染物的水平與隱睪癥的發(fā)生存在不同程度的正相關(guān)性[29-34]。接觸過有機(jī)氯農(nóng)藥的女性的子代未來患隱睪癥的風(fēng)險更大[29-30]，且隱睪癥患兒的母親體內(nèi)血清DDT和β-HCH水平(有機(jī)氯農(nóng)藥的代謝物)明顯超過正常水平[31]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，隱睪癥患兒的脂肪組織中存在高濃度的多氯聯(lián)苯，且多氯聯(lián)苯的濃度會隨著母乳喂養(yǎng)的持續(xù)時間增加而提升，這說明隱睪癥患兒可能是通過母乳喂養(yǎng)和飲食攝入多氯聯(lián)苯[32]。有機(jī)氯污染物導(dǎo)致隱睪癥發(fā)病風(fēng)險增加的原因可能與其有毒代謝物在胎兒發(fā)育過程中發(fā)揮抗雄激素作用有關(guān)，例如脂溶性DDT可以作為雄激素受體拮抗劑減少睪酮的生成并抑制睪酮的生理作用[33]。有研究報告，孕婦產(chǎn)前暴露于有機(jī)氯農(nóng)藥會導(dǎo)致妊娠期間男性胎兒出現(xiàn)性激素紊亂，母體內(nèi)有機(jī)氯農(nóng)藥水平與男嬰體內(nèi)的睪酮、皮質(zhì)醇、性激素結(jié)合珠蛋白、催乳素水平及睪酮-雄烯二酮比值呈負(fù)相關(guān)；而且即使母體內(nèi)有機(jī)氯農(nóng)藥處于低濃度，新生兒仍然會發(fā)生性激素紊亂[34]。目前關(guān)于多氯聯(lián)苯對隱睪癥發(fā)生的影響仍有爭議，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)暴露于多氯聯(lián)苯的小鼠的睪丸大小和精子數(shù)量均有所增加，表明多氯聯(lián)苯對于隱睪癥具有保護(hù)作用[32]。因此，多氯聯(lián)苯在男性體內(nèi)是否具有抗雄激素作用仍有待進(jìn)一步研究。

5 重金屬

重金屬的環(huán)境暴露是全世界日益嚴(yán)重的問題。重金屬物質(zhì)被攝入體內(nèi)后，會產(chǎn)生特定的肝腎毒性、神經(jīng)毒性和致畸作用，嚴(yán)重危害人們的生命健康[35]。目前關(guān)于重金屬與隱睪癥相關(guān)性的研究仍較少。一項動物實驗表明，腹腔注射單劑量鎘可顯著降低胚胎小鼠睪丸的雄激素合成，減少Leydig細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)Leydig細(xì)胞相關(guān)的基因表達(dá)水平，并明顯縮短雄性后代小鼠肛門與生殖器的距離[36]。這可能是鎘干擾了調(diào)節(jié)因子LH和沙漠刺猬因子(desert hedgehog，DHH)所致。LH和DHH對于Leydig細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要，DHH是將干細(xì)胞分化為Leydig細(xì)胞所必需的調(diào)節(jié)因子，而LH則可促進(jìn)Leydig細(xì)胞發(fā)育和成熟[37]。此外，最新研究表明，空氣中的重金屬有害空氣污染物可能與男性尿道下裂的發(fā)生有關(guān)[38]。

6 全氟化合物

全氟化合物(perfluorinated compound，PFC)是有機(jī)化合物中與碳原子連接的氫原子全部被氟原子取代的一類有機(jī)化合物，其被廣泛應(yīng)用于工業(yè)產(chǎn)品的制造。全氟和多氟烷基物質(zhì)(per- and polyfluoroalkyl substance，PFA)往往是指所有或部分連接于碳原子的氫原子被氟原子所取代的持久性有機(jī)污染物。在環(huán)境和人體中可監(jiān)測到全氟辛酸磺酸和全氟辛酸，普通人群主要是通過接觸被污染的食物和水而將其吸收入體內(nèi)。PFA已被證實在動物體內(nèi)主要具有干擾脂質(zhì)合成、葡萄糖代謝、甲狀腺激素及性激素分泌的作用[39]。一項病例對照研究探討了PFC和隱睪癥的關(guān)系，結(jié)果顯示臍帶血中的全氟辛酸磺酸和全氟辛酸與隱睪癥的發(fā)生無顯著相關(guān)性[40]。但是既往的研究表明，母體暴露于PFC會影響產(chǎn)前環(huán)境中的性激素水平和新生兒腎上腺激素水平[39,41]。因此，未來需要進(jìn)一步研究探索PFC和隱睪癥之間的關(guān)系。

7 小 結(jié)

隱睪癥是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，孕婦接觸有害環(huán)境因素對胎兒造成的不良影響可能遠(yuǎn)大于遺傳因素，因此不能忽視EDC對隱睪癥的發(fā)生、發(fā)展所產(chǎn)生的不良影響。大量病例對照研究和動物實驗的結(jié)果均表明，孕婦產(chǎn)前或產(chǎn)后暴露于EDC會引起男性子代發(fā)生隱睪癥等男性生殖功能障礙相關(guān)疾病[7-10,13-18,21-23,33,36,39]。EDC引起隱睪癥的主要機(jī)制可能是由于EDC及其代謝產(chǎn)物在孕婦體內(nèi)具有顯著的抗雄激素作用，干擾母體正常的激素分泌、運輸、代謝，破壞胚胎發(fā)育的正常生長環(huán)境，從而引發(fā)男性胎兒發(fā)育階段的內(nèi)分泌紊亂[42]；EDC還可以直接損傷胎兒的Leydig細(xì)胞，影響Leydig細(xì)胞的發(fā)育、成熟及分泌功能，抑制激素和調(diào)節(jié)因子的合成，導(dǎo)致睪丸無法下降至正常位置。無論是EDC破壞胎兒正常發(fā)育環(huán)境還是損傷胎兒性腺細(xì)胞，最終都會致使出生后男嬰的睪丸無法下降至陰囊內(nèi)。未來應(yīng)進(jìn)一步開展針對EDC與隱睪癥相關(guān)性或發(fā)病機(jī)制的研究，為隱睪癥的治療提供高質(zhì)量的病因?qū)W證據(jù)，促進(jìn)隱睪癥的疾病預(yù)防。