腺苷蛋氨酸對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者肝功能和妊娠結(jié)局的影響

胡虹宇，王麗萍，栗鳳霞

0 引言

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(ICP)是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，患者病情逐漸加重且可反復(fù)，不明原因的全身性皮膚瘙癢、高總膽汁酸(TBA)血癥及肝功能異常是主要臨床表現(xiàn)，產(chǎn)后大多數(shù)癥狀雖可自行消失，但孕期可危害胎兒健康，引起死胎、死產(chǎn)、胎兒窘迫等，增加圍生兒發(fā)病率與死亡率[1-2]。ICP具體發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但研究顯示，其疾病發(fā)生與母親妊娠期免疫反應(yīng)失衡有密切關(guān)系[3]，其中胎盤組織核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白-α(IκB-α)及核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)表達(dá)異常在疾病發(fā)生中起主要作用[4]。熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、地塞米松等是臨床常用的治療ICP藥物，對(duì)緩解患者瘙癢癥狀、改善肝功能有明顯作用。本研究主要探討腺苷蛋氨酸對(duì)ICP患者瘙癢癥狀、肝功能、胎盤組織相關(guān)因子及妊娠結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年5月至2017年4月我院收治的114例ICP患者，均符合《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南》[5]中ICP相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；妊娠中晚期出現(xiàn)明顯皮膚瘙癢癥狀者；肝功能異常者；可以完成治療周期者；分娩后皮膚瘙癢及肝功能均自行恢復(fù)正常者；簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因?qū)е碌钠つw瘙癢者；其他因素如肝炎等導(dǎo)致的肝功能異常者；合并有妊娠高血壓綜合征及糖尿病者；胎動(dòng)明顯異常者；羊水明顯過(guò)多或過(guò)少者；伴有其他心腦腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)同意。所有患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，每組57例。試驗(yàn)組平均年齡(30.2±3.8)歲；平均孕周(32.8±2.3)周；單胎55例，雙胎2例；平均孕次(2.7±0.9)次；初產(chǎn)婦35例，經(jīng)產(chǎn)婦22例。對(duì)照組平均年齡(31.1±3.2)歲；平均孕周(33.1±2.6)周；單胎56例，雙胎1例；平均孕次(2.5±0.6)次；初產(chǎn)婦39例，經(jīng)產(chǎn)婦18例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，組間具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，包括地塞米松、多烯磷脂酰膽堿、維生素類、能量合劑等，以促進(jìn)胎兒肺成熟，必要時(shí)給予吸氧治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加熊去氧膽酸治療，熊去氧膽酸軟膠囊(Daewoong Pharmaceutical Co.,Ltd.，H20130432，0.1 g)，口服，0.1 g/次，2次/d；治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加腺苷蛋氨酸治療，注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(浙江震元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143203，0.5 g) 1.0 g溶入250 ml 5%葡萄糖注射液靜滴，1次/d；兩組均連續(xù)治療20 d，治療期間定期復(fù)查超聲及胎心監(jiān)護(hù)，若出現(xiàn)胎兒、胎盤或羊水明顯異常需要終止妊娠時(shí)及時(shí)終止妊娠，記錄妊娠結(jié)局。為預(yù)防產(chǎn)前出血，預(yù)防性使用維生素K1，肌內(nèi)注射，10 mg/次，連續(xù)使用3 d。

1.3 觀察指標(biāo) 采用我院自制量表評(píng)估兩組患者治療前后瘙癢癥狀改善情況，包括皮膚瘙癢分布范圍(2～4分)、嚴(yán)重程度(2～5分)、發(fā)作頻率(2～5分)及睡眠干擾情況(2～5分)，分值越高，表明瘙癢癥狀越嚴(yán)重。采集患者空腹靜脈血4～5 ml，3 000 r/min離心5 min，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平，包括總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、TBA、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)及堿性磷酸酶(ALP)。治療前取宮腔內(nèi)胎盤附著部位活檢，在胎盤娩出后立即采集胎盤組織，采用Western blot法檢測(cè)兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α及NF-κB表達(dá)量；記錄兩組患者妊娠結(jié)局，包括死胎、死產(chǎn)、羊水污染、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息等，記錄兩組新生兒Apgar評(píng)分，評(píng)分越高，提示新生兒綜合狀態(tài)越好。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后瘙癢癥狀改善情況比較 治療后，兩組患者瘙癢分布范圍、嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率及睡眠干擾情況評(píng)分均明顯降低(P<0.05或P<0.01)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 治療后，兩組患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平均明顯降低(P<0.01)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α、NF-κB表達(dá)情況比較 治療后，兩組患者胎盤組織中

表1 治療前后兩組患者瘙癢癥狀改善情況比較(分)

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05，##P<0.01

表2 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

IκB-α表達(dá)水平明顯升高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組(P<0.01)；兩組胎盤組織中NF-κB表達(dá)水平明顯降低，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者治療前后胎盤組織中IκB-α、NF-κB表達(dá)情況比較(pg/L)

注：與治療前比較，**P<0.01；與對(duì)照組比較，##P<0.01

2.4 兩組患者妊娠結(jié)局比較 試驗(yàn)組患者發(fā)生羊水污染3例，早產(chǎn)4例，胎兒宮內(nèi)窘迫4例，新生兒窒息2例，總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為22.81%；對(duì)照組患者發(fā)生羊水污染8例，早產(chǎn)12例，胎兒宮內(nèi)窘迫10例，新生兒窒息4例，總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率為59.65%；兩組均無(wú)死胎、死產(chǎn)病例；試驗(yàn)組總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.01)。試驗(yàn)組新生兒平均Apgar評(píng)分(8.97±1.02)分，明顯高于對(duì)照組的(7.76±1.13)分(P<0.01)。

3 討論

ICP屬于高危妊娠的一種，多表現(xiàn)為孕婦肝功能異常、血清TBA水平異常升高。王艷等[6]研究顯示，TBA可損傷細(xì)胞膜及線粒體膜，導(dǎo)致生物膜通透性增加，肝酶由細(xì)胞外溢出，血清肝酶濃度增加，最終影響患者肝功能。TBA可收縮胎盤絨毛膜靜脈血管，引起血管痙攣，降低胎盤血流，增加胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息發(fā)生率，甚至導(dǎo)致突發(fā)性死胎[7]；TBA可增加妊娠子宮催產(chǎn)素受體的敏感性，引發(fā)早產(chǎn)；此外，TBA水平異常升高可影響心肌細(xì)胞正常功能，引發(fā)孕婦或胎兒心律失常，若發(fā)生于胎兒，可增加圍生期胎兒死亡率，嚴(yán)重威脅母嬰安全[8-10]。ICP已經(jīng)成為臨床產(chǎn)科醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的熱點(diǎn)，臨床治療的目的是緩解母體臨床癥狀，降低血清TBA水平，盡可能地延長(zhǎng)孕周，改善胎兒預(yù)后[11]。

熊去氧膽酸是臨床治療ICP的常用藥物，其可保護(hù)膽管免受TBA細(xì)胞毒性損害，促進(jìn)TBA代謝及排泄，同時(shí)可抑制TBA的吸收，進(jìn)而降低血清TBA水平，起到保護(hù)肝臟細(xì)胞的作用[12-13]；此外，其可有效降低血清孕激素代謝產(chǎn)物水平，恢復(fù)肝膽管系統(tǒng)正常功能。腺苷蛋氨酸有一定的生物活性，可經(jīng)生理性巰基或甲基化參與機(jī)體主要代謝，降低血清TBA水平，抑制兒茶酚雌激素活性，改善肝臟的解毒功能，對(duì)抗雌激素引起的膽汁分泌紊亂，減輕膽汁酸及代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟細(xì)胞的影響，改善患者肝功能[14-17]；另一方面，通過(guò)增加細(xì)胞膜流動(dòng)性，減輕肝臟內(nèi)膽汁淤積，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，進(jìn)而發(fā)揮治療作用，降低血清ALT、AST等水平，改善患者肝功能及相關(guān)臨床癥狀，降低圍生兒期發(fā)病率及死亡率[18-20]。研究表明，ICP患者體內(nèi)腺苷活性酶活性下降，內(nèi)源性腺苷蛋氨酸合成受阻，外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可提高機(jī)體腺苷蛋氨酸水平，滿足正常生理需要。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者瘙癢分布范圍、嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率及睡眠干擾情況評(píng)分均明顯降低，患者血清TBIL、DBIL、TBA、ALT、AST、ALP水平亦明顯降低，且試驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組；試驗(yàn)組總不良妊娠結(jié)局發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，出生嬰兒Apgar評(píng)分明顯高于對(duì)照組。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷蛋氨酸，可明顯緩解ICP患者瘙癢癥狀，改善患者肝功能，降低圍生兒期疾病發(fā)生率。NF-κB及其抑制蛋白IκB-α是參與免疫應(yīng)答及炎癥的重要蛋白，正常情況下，二者處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，在體內(nèi)可結(jié)合成無(wú)活性的蛋白復(fù)合物。當(dāng)機(jī)體受到病原體及其他刺激時(shí)，IκB-α可激活NF-κB，促進(jìn)炎性因子釋放及炎性基因表達(dá)[21]。研究證明，腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸均可調(diào)節(jié)NF-κB/IκB-α表達(dá)失衡，外源性補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可有效降低NF-κB表達(dá)水平，調(diào)節(jié)NF-κB/IκB-α表達(dá)平衡[22-23]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者胎盤組織中IκB-α表達(dá)水平明顯升高，且試驗(yàn)組明顯高于對(duì)照組；兩組NF-κB表達(dá)水平明顯降低，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組。結(jié)果表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷蛋氨酸可明顯改善ICP患者胎盤組織中NF-κB/IκB-α表達(dá)失衡現(xiàn)象。

綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合腺苷蛋氨酸，可明顯改善ICP患者胎盤組織中NF-κB/IκB-α表達(dá)失衡現(xiàn)象，緩解ICP患者瘙癢癥狀，改善患者肝功能，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，建議臨床推廣使用。