小劑量左西孟旦對老年膿毒癥患者死亡率和器官功能的影響

李 晶，楊 杰，王曉英，原 平，張 鵬，柴巧英，楊智勇

0 引言

膿毒癥是我國居民死亡的重要原因之一，其世界范圍內(nèi)的死亡率為30%～40%[1]，主要為嚴(yán)重感染導(dǎo)致的器官功能異常[2]，最嚴(yán)重的表現(xiàn)為由于循環(huán)障礙和代謝異常導(dǎo)致的感染性休克[3]。左西孟旦作為一種新型的鈣敏化劑，能夠改善心血管功能和血液循環(huán)而不會明顯增加供氧需求，并且可以減輕舒張期松弛[4-6]；此外，有研究表明，左西孟旦可改善肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能[7-9]。目前，左西孟旦在我國膿毒癥患者中的應(yīng)用缺乏臨床資料且富有爭議，因此，需要開展前瞻性研究以探討左西孟旦在我國老年膿毒癥患者中的療效[10]。此外，最近研究表明，左西孟旦0.2～0.4 μg/(kg·min)的輸注速率或負(fù)荷劑量下的效果并不理想[11]，故本研究旨在評估我國老年膿毒癥患者使用小劑量左西孟旦[0.1～0.2 μg/(kg·min)]對死亡率和器官功能的影響。

1 資料與方法

1.1 研究人群 采用回顧性、隨機(jī)、雙盲設(shè)計，收集2014年1月至2017年12月我院ICU收治的168例年齡≥65歲的感染性休克患者作為研究對象。感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：在對患者進(jìn)行適當(dāng)容量復(fù)蘇的情況下，使用藥物維持平均動脈壓≥65 mmHg的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：孕婦，重癥心臟瓣膜病，存在或疑似急性冠狀動脈綜合征以及正性肌力藥禁忌人群，如心室流出道阻塞和二尖瓣收縮期前向運(yùn)動患者。

1.2 研究方法 采用計算機(jī)進(jìn)行隨機(jī)區(qū)組設(shè)計，將所有患者均隨機(jī)分為左西孟旦組(84例)和對照組(84例)。對照組給予標(biāo)準(zhǔn)治療，左西孟旦組在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上連續(xù)靜脈輸注0.1～0.2 μg/(kg·min)的左西孟旦(規(guī)格：5 ml/12.5 mg) 24 h且無負(fù)荷劑量。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo) 記錄患者給藥后28 d內(nèi)平均每日連續(xù)器官衰竭評估(Sequential organ failure assessment，SOFA)評分。根據(jù)5項器官評分(心血管、呼吸、肝臟、腎臟和凝血功能)，計算每例患者的每日SOFA評分(各器官評分范圍為0～4，評分越高表示器官功能異常越嚴(yán)重，最高為20分)。將每日得分總和÷ICU住院天數(shù)，以計算平均每日SOFA得分。記錄并比較兩組患者ICU住院死亡率、住院期間死亡率、28 d內(nèi)患者死亡率，以及ICU住院天數(shù)和總住院天數(shù)。

2 結(jié)果

168例患者中，男93例，女75例，患者年齡中位數(shù)為71(66，75)歲。將兩組患者的基線情況、現(xiàn)患疾病情況、初始感染情況、器官衰竭情況以及其他藥物使用和治療情況進(jìn)行比較，結(jié)果顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。此外，兩組患者在ICU住院死亡率、住院期間死亡率、28 d內(nèi)患者死亡率方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。左西孟旦組患者的ICU住院天數(shù)和總住院天數(shù)均少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。兩組患者的平均每日SOFA得分以及除心血管評分之外的其他器官評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。而左西孟旦組患者的心血管器官衰竭評分低于對照組(P<0.05)。

表1 兩組膿毒癥患者的基線資料比較(例，%)

注：*中位數(shù)(四分位數(shù)間距)

3 討論

左西孟旦作為一種新型的鈣敏化劑，通過與心肌肌鈣蛋白C的選擇性結(jié)合，有效地改善心血管功能，有效穩(wěn)定心肌肌鈣蛋白I與心肌肌鈣蛋白T之間的Ca2+依賴性相互作用。即使在較低的Ca2+濃度下，左西孟旦與心肌肌鈣蛋白C鈣離子敏感性結(jié)合，也可引起心肌收縮[12-13]。左西孟旦在不影響環(huán)磷酸腺苷代謝的情況下，對氧耗和舒張無明顯影響，通過使心肌細(xì)胞對現(xiàn)有細(xì)胞內(nèi)鈣水平敏感，在心肌氧需求增加最少的情況下使心肌收縮力增加[14-15]。有研究表明，除了心血管領(lǐng)域，左西孟旦可為敗血癥患者提供有益的心臟保護(hù)和血液動力學(xué)作用[16]。在我國左西孟旦在膿毒癥患者中的應(yīng)用缺乏一定的臨床資料，且具有一定的爭議，因此，需要開展前瞻性研究進(jìn)行探討。本研究表明，盡管左西孟旦不能降低患者的死亡率，但能夠縮短老年膿毒癥患者的ICU住院天數(shù)和總住院天數(shù)，改善患者的生存質(zhì)量。

表2 左西孟旦組和對照組膿毒癥患者的死亡率和器官功能

注：*中位數(shù)(四分位數(shù)間距)

有研究顯示，左西孟旦對膿毒癥患者的心血管、肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能具有潛在益處[7-9]。左西孟旦作為正性肌力藥，還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡等作用，可減輕缺血再灌注損傷[17-18]。然而，本研究未發(fā)現(xiàn)左西孟旦對肺臟、腎臟、肝臟和凝血功能的保護(hù)作用，但證實了左西孟旦可改善患者的心血管功能。

近期研究表明，左西孟旦在0.2～0.4 μg/(kg·min)的輸注速率或負(fù)荷劑量下，并未取得理想效果，其可能的作用機(jī)制是左西孟旦通過激活血管平滑肌中ATP 敏感性K+通道，使平滑肌細(xì)胞膜發(fā)生超級化，抑制了Ca2+的內(nèi)流，促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的排出，降低了細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度，從而起到擴(kuò)張肺血管、冠狀血管、腦血管等的作用，因此，大劑量左西孟旦會導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓癥狀，同時，左西孟旦具有磷酸二酯酶Ⅲ的抑制作用，會顯著增加心肌耗氧量，可引起嚴(yán)重心律失常[11]。故本研究采用0.1～0.2 μg/(kg·min)小劑量連續(xù)靜脈內(nèi)輸注左西孟旦，結(jié)果顯示，小劑量左西孟旦在維持穩(wěn)定血流動力學(xué)中起重要作用。本研究結(jié)果表明，小劑量左西孟旦不能降低死亡率或改善呼吸、肝臟、腎臟和凝血功能，但能夠縮短ICU住院天數(shù)和總住院天數(shù)，改善患者的心血管功能，對老年膿毒癥患者具有一定的價值。