楊夢蝶,陳曉樂,謝小崢,周汶君,呼雪慶,,季 青,,李 琦,王文海,王 鵬,孟志強,蘇式兵**
(1.上海中醫(yī)藥大學交叉科學研究院中醫(yī)復雜系統研究中心 上海201203;2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院腫瘤科 上海201203;3.上海市寶山區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院 上海201900;4.上海復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結合科 上海200032)
原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)是指發(fā)生于肝細胞或肝內膽管細胞的我國最常見的惡性腫瘤之一[1]。大腸癌是指包括結腸、直腸、盲腸在內的常見惡性腫瘤之一[2]。肝癌的基礎治療方案是手術切除病灶,但由于其起病隱匿,早期無明顯癥狀,大部分患者發(fā)現疾病時已失去了最佳手術治療時機,這時介入治療成為了肝癌治療的主導方法[3]。手術是大腸癌患者治療的主要方案,但術后易轉移、復發(fā),多在術后配合化療、放療。證候是中醫(yī)對疾病認識、臨床診療和療效評價的核心基礎。辨證論治是中醫(yī)診治疾病的基本原則和主要特色[4]。在“異病同證”辨識的基礎上有針對性的“異病同治”是辨證論治的主要內容之一,指不同的疾病若發(fā)病的病機相同,則可用同一種方法治療[5]。肝與腸同屬消化系統,已有三仁湯[6]治療泄瀉、腹脹、脅痛,半夏瀉心湯[7]治療便秘、肝炎、膽囊炎,小溫中丸[8]治療痞滿、腹瀉、脅痛等關于肝與腸“異病同治”的研究。近年來關于肝癌和大腸癌臨床實驗室指標與中醫(yī)證候之間的關系受到關注,且已有研究顯示肝癌、大腸癌的證候分布與肝腎功能[9]、腫瘤指標[10]存在相關性。本文從臨床調查的1330例肝癌與大腸癌病例,進一步分析其“異病同證”的證候分布,為“異病同治”提供參考依據,并分析各證型與西醫(yī)臨床實驗室指標的關聯,發(fā)現內在規(guī)律,為提高中醫(yī)辨證的準確率,更好地預測及應對治療后證候的變化提供依據。
表1 肝癌和大腸癌五種主要證型的臨床特征
本研究所調查的病例均來源于上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院以及復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院的門診和住院的原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)、大腸癌患者。其診斷標準參照《中醫(yī)診斷學》以及《中藥新藥臨床研究指導原則》(第三輯)[11]。共觀察了肝腸癌共1219例,其中肝癌460例,大腸癌759例,年齡在18-80歲,平均年齡61.72癌腸癌共研究歲,其中男性757人,女性462人。五種主要證型患者臨床特征比較見表1。
有細胞學檢查或手術后病理學證實為肝癌或符合肝癌的臨床診斷,臨床診斷標準參照《2001年第八屆全國肝癌學術會議臨床診斷標準》和中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《結直腸癌診療規(guī)范(2010版)》[12];患者臨床分期為I-IV期;患者年齡在18-80歲,一般情況好,身體狀況評分[13](ECOG)范圍0-2分,卡氏評分(Karnofsky)>60分;預計生存期大于3個月以上者;自愿接受本研究計劃觀察,依從性好,思維清晰,表述清楚,語言及感官反應正常,能理解本研究的情況并簽署知情同意書,能隨訪。
不符合納入標準者;有嚴重心、腎、造血系統疾患及其它影響藥物評價因素者;有精神障礙疾病者;消化道梗阻者;使用非本項目規(guī)定藥物者;依從性差者。
運用《中醫(yī)肝癌與大腸癌病例匯報表(CRF表)》采集肝癌和腸癌患者的基本信息、中醫(yī)望聞問切四診信息、客觀指標等,通過以下2種方法評估,且結論一致者:由3位副主任醫(yī)師以上的中醫(yī)腫瘤學專家進行臨床辨證,或對采集的四診信息進行評估;采用Kappa檢驗比較其一致性,并由1位中醫(yī)腫瘤科主任醫(yī)師判斷,做出最終診斷,采集信息時并不進行中醫(yī)證候的判斷,盡量減少選擇性和測量性偏倚。
由專人將收集的數據錄入EXCEL表格,建立本試驗專門的數據庫,進行整理、篩選和統計。不同西醫(yī)治療手段下證候分布比較采用卡方檢驗。證型之間各西醫(yī)指標比較采用非參數檢驗。
圖1 肝癌與大腸癌證候分布
證候是中醫(yī)對疾病認識、臨床診療和療效評價的核心基礎[14],根據組成種類和組合方式,證候又分為單證證候和復合證候(兼證)。我們從總證候,單證、兼證、癌癥轉移、手術以及化療六個方面分析了肝癌和大腸癌的證候分布。其中隱證是指癥狀、體征隱匿,中醫(yī)四診難以明辨證型[15,16],醫(yī)生辯證無有效依據。
2.1.1 證候總體分布
1219例肝癌與大腸癌患者中,單證證候有768例,復合證候有451例。其中脾虛證(食欲不振,腹脹,少氣懶言,大便溏薄,神疲,肢體倦怠,面色萎黃,舌淡,脈弱。330例,27%)、肝腎陰虛證(具有肝腎兩臟陰虛之表現:視物昏花或雀盲,筋脈拘急,麻木,抽搐,爪甲枯脆,脅痛,眩暈耳鳴,腰膝酸軟,齒搖發(fā)脫,遺精,形體消瘦,咽干口燥,五心煩熱,午后潮熱,顴紅盜汗,虛煩不寐,尿黃便干,舌紅少苔或無苔,脈沉弦細數。145例,12%)、隱證(134例,11%)、濕熱證(身熱不揚,頭身困重,口干不欲飲,胸悶腹脹,不思飲食,或面目周身發(fā)黃,皮膚發(fā)癢,小便赤而不利,女子帶下黃稠、穢濁有味,舌苔膩,脈濡緩或濡數。111例9%)、肝腎陰虛兼脾虛證(同時具有肝腎陰虛和脾虛證的臨床表現。103例,8%)占據前5位(見圖1A),21例其它單證包括6例瘀血證(刺痛,癥積包塊,出血發(fā)斑,面色黝黑,青筋顯露,唇舌青紫,脈細澀或結代,女子痛經,經色紫黑有塊)、8例實熱證(或發(fā)熱,微惡風寒,頭痛,少汗,口微渴,舌邊尖紅,脈浮數,或發(fā)熱,惡熱喜涼,面紅耳赤,口渴喜冷飲,腹脹滿痛拒按,大便秘結,小便短赤,舌紅苔黃燥,脈洪、滑、數、實)、6例氣虛證(或發(fā)熱,微惡風寒,頭痛,少汗,口微渴,舌邊尖紅,脈浮數,或發(fā)熱,惡熱喜涼,面紅耳赤,口渴喜冷飲,腹脹滿痛拒按,大便秘結,小便短赤,舌紅苔黃燥,脈洪、滑、數、實)等,95例其它兼證包括22例脾虛濕熱證(脾氣虛弱,運化失司,水濕停滯,蘊久化熱,濕熱內蘊而出現的證候。臨床表現:身體困重,身熱不揚,食少腹脹,便溏,舌紅胖齒痕,苔黃厚膩,脈細濡數)、36例脾虛兼陰虛證(同時具有脾虛證和陰虛證的臨床表現)、11例氣陰兩虛證(神疲乏力,汗出氣短,干咳少痰,納呆,口干咽痛,頭暈目眩,午后潮熱,心悸心煩,手足心熱,腰酸耳鳴,尿少便結,舌紅絳少苔,脈細數無力。)、13例脾虛濕滯證(脘胃痞悶、脘腹隱痛、飲食減少或不思飲食,口中黏膩,惡心嘔吐,大便溏薄,肢困身重,頭重如裹,面色萎黃晦滯,甚者肢體浮腫,舌淡或胖,苔白滑或白膩,脈濡緩。)等??梢姼伟┡c大腸癌患者因為患病時間長,多肝、腎、脾虛,實證則以濕熱為主。肝腎陰虛兼脾虛證在所有兼證中分布最多,且我們認為隱證作為證候研究的對照較為合適。
2.1.2 單證分布
單證證候又稱基本證候,只有一種病位和病性。本研究768例單證證候分布見(圖1B),基本證候中脾虛證占比最大(291例,43%),其次是肝腎陰虛證(145例,19%)、隱證(134例,17%)、濕熱證(112例,15%),陰虛證(形體消瘦,口燥咽干,眩暈失眠,潮熱盜汗,五心煩熱,午后顴紅,尿少色黃,大便干結,舌紅少苔,脈細數)、實熱證、瘀血證、氣虛證占比最小。
2.1.3 兼證分布
兼證又稱復合證,是指證候名稱中包含有兩個甚至多個證候[17]。本研究451例復合證候分布肝腎陰虛兼脾虛證(103例,23%)、脾虛氣滯證(脘腹脹滿,隱痛綿綿,喜溫喜按,不思飲食,呃逆噯氣,甚則惡心嘔吐,體倦乏力,大便溏薄不爽,舌淡,苔薄白,脈細弦。85例,19%)、脾腎陽虛證(或食少、腕脹、便溏、倦怠、痰多而稀白,或形寒、肢涼、腰酸、小便清長或不利、甚或水腫,舌淡胖或有齒痕,脈弱等腎不足之癥。54例,12%)、脾虛兼陰虛證(36例,8%)、肝郁脾虛證(脅肋脹滿,情志抑郁,善太息,或急躁易怒,納呆腹脹,便溏不爽,腸鳴矢氣,或大便溏結不調,或腹痛欲瀉,瀉后痛減,舌苔白,脈弦緩。35例,8%)占比較大(圖1C),其他兼證包括脾陽虛證(畏寒肢冷,食欲減退,脘腹冷痛,而喜溫喜按,大便清稀,或水泄完谷不化,或久瀉久痢,面色虛白,倦怠神疲,口淡,喜熱飲,或泛吐清涎,或浮腫,小便不利,或婦女白帶量多而清稀,舌質淡胖或有齒痕,舌苔白滑,脈沉細遲弱。)7例,氣虛血瘀證(身倦乏力,少氣懶言,或有自汗,胸腹或其他局部刺痛,固定不移,拒按,面色淡白,舌質淡紫或有紫斑,脈沉澀無力。)6例,肝腎陰虛兼氣虛證5例,肝腎陰虛兼濕熱證4例等。
2.1.4 轉移患者證型分布
456例肝腸癌轉移患者中,脾虛證(110例,31%)、濕熱證(55例,15%)、隱證(52例,14%)、肝腎陰虛兼脾虛證(26例,7%)占比較大(圖1D)。其他單證包括1例實熱證和1例氣虛證,其他兼證包括7例氣陰兩虛證、6例脾虛濕滯證、6例脾虛濕熱證等??梢?,肝癌與大腸癌轉移的患者中多脾虛、濕熱。
2.1.5 無西醫(yī)治療證候分布
346例無西醫(yī)治療的肝癌與大腸癌中,脾虛證(86例,25%)、肝腎陰虛證(44例,14%)、濕熱證(44例,14%)、隱證(35例,10%)、肝腎陰虛兼脾虛證(32例,9.58%)占比較大(圖1E)。其他單證包括8例陰虛證、6例實熱證、3例瘀血證、2例氣虛證,其他兼證包括12例脾虛兼陰虛證、8例脾虛濕熱證、6例脾虛瘀血證、6例濕熱兼陰虛證等。
2.1.6 手術/介入治療患者證型分布
258例肝腸癌手術/介入患者證候分布中,脾虛證(85例,33%)、隱證(46例,18%)、肝腎陰虛兼脾虛證(30例,12%)、肝腎陰虛證(24例,9%)、濕熱證(17例,7%)位列前五位(圖1F),其他單證包括10例陰虛證、3例瘀血證,其它兼證包括脾氣虛證4例,脾虛兼陰虛證9例??梢?,手術/介入后的肝癌、大腸癌患者多脾、肝、腎虛證,實證以濕熱為主。
2.1.7 放/化療患者證型分布
61例肝腸癌放療/化療患者證候分布中,脾腎陽虛證(18例,29%)、脾虛氣滯證(16例,26%)、肝腎陰虛證(9例,15%)、脾虛證(6例,10%)、肝郁脾虛證(3例,5%)占比較大(圖1G)??梢?,放療/化療后的肝癌、大腸癌患者以虛證為主。
2.1.8 手術/介入+放/化療患者證候分布
328例肝腸癌手術/介入+放/化療患者中,脾虛證(69例,21.17%)、肝腎陰虛證(56例,17.18%)、肝腎陰虛兼脾虛證(41例,12.58%)、濕熱證(18,5.52%)、隱證(13例,3.99%)占比較大。
我們進一步探討了腸癌肝腎陰虛證、脾虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證和濕熱證與血常規(guī)、肝腎功能{#1}[1]、免疫功能、腫瘤標志物、細胞因子等臨床常用指標的關系,以期發(fā)現證候輔助診斷的客觀指標,提高辯證的準確率。
表2 證候與肝癌、腸癌臨床實驗室指標的關系(±S)
表2 證候與肝癌、腸癌臨床實驗室指標的關系(±S)
*表示整體分布,P<0.05,**表示整體分布,P<0.001;☆表示與肝腎陰虛證比較,P<0.05;▲表示與脾虛證比較P<0.05;○表示與肝腎陰虛兼脾虛證比較P<0.05;#表示與隱證比較P<0.05;■表示與濕熱證比較,P<0.05;☆☆、▲▲、○○、##、■■分別表示與肝腎陰虛證、脾虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證、濕熱證比較,P<0.001。
臨床實驗室指標血常規(guī)(例數)WBC RBC PLT HB肝腎功能(例數)ALT AST BUN SCr TBIL CB ALB ALP GGT UA免疫功能(例數)CD3 CD4 CD4/8 NK腫瘤標志物(例數)AFP CEA CA199細胞因子(例數)IL-2 IL-10 IL-6 IL-8 TNF-8 VEGF肝腎陰虛證61 6.59±3.91 4.20±0.70 210.06±269.16 119.15±31.30 42 24.28±17.13 29.11±14.31 16.25±49.75 68.85±26.82 15.25±7.03■#▲.4.79±4.42 40.39±9.95■123.57±76.85 89.53±108.99 306.30±73.27 55 59.99±11.42 36.66±8.92 1.51±0.90 18.84±8.11 61 107.73±371.74▲15.89±36.84 26.34±71.1▲16 104.73±36.02 8.511±9.71 5.77±7.32 14.21±11.96 15.43±14.97 180.94±157.95脾虛證137 6.65±3.85 4.31±0.78 169.21±76.26 126.09±31.63 115 31.21±33.15 39.56±36.33 5.62±6.63 68.52±19.00 12.83±7.88☆5.62±4.41 42.63±5.21 133.71±96.98 114.48±134.55○306.17±87.14 52 59.31±13.81 34.49±8.79 1.25±0.62 21.25±13.24 132 379.48±950.07○○☆98.09±240.72 132.27±270.29☆15 111.38±42.90 7.83±5.60 8.03±8.93 24.34±19.89 12.47±6.07 153.96±56.27肝腎陰虛兼脾虛證50 8.07±9.54 3.98±0.75 159.35±81.85 114.44±35.05#26 22.12±20.06 35.77±38.04 5.12±1.39 61.74±13.01 15.86±6.34■#5.06±4.69 40.42±9.04 108.92±51.37 54.23±69.48▲319.35±78.49 50 60.97±14.64 36.77±8.49 1.85±3.00 19.57±11.86 46 3.16±1.56#▲▲56.12±173.94 25.86±43.69 13 117.55±39.00 5.24±0.87 5.52±6.43 90.66±260.08 11.09±4.50 123.62±53.28隱證62 5.98±2.54 4.34±0.56 171.67±74.08 132.32±19.68○57 29.86±20.23 32.28±21.82 5.12±1.51 66.81±11.72 12.26±6.71☆○4.35±1.98 42.98±4.06 110.56±59.05 77.04±105.02 309.64.±83.87 12 59.22±10.83 32.37±11.37 1.09±0.56 22.56±9.45 52 445.15±1163.62○76.70±234.90 76.07±196.18 5 103.19±22.34 7.94±6.58 15.55±28.43 646.06±1426.58 12.07±2.59 114.46±54.36濕熱證46 6.81±5.18 4.20±0.67 141.89±62.28 132.21±54.66 43 25.17±18.5 29.69±15.66 11.44±23.87 62.69±21.27 10.83±5.10☆○4.47±2.44 43.24±9.74☆100.37±44.10 79.35±72.22 318.21±96.06 19 56.86±11.34 33.91±6.11 1.23±0.36 24.12±9.49 44 328.62±959.02 105.77±258.55 84.127±218.77 8 127.29±72.02 5.00±0.00 8.71±15.49 35.17±33.86 9.97±1.92 187.66±101.34 P值0.861 0.050 0.069 0.007*0.090 0.120 0.699 0.170<0.001**0.205 0.019*0.291 0.027*0.968 0.758 0.286 0.375 0.329<0.001**0.122 0.007*0.798 0.372 0.424 0.288 0.711 0.366
分析結果如表2所示。在肝腎陰虛證、脾虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證和濕熱證5種證型中,血紅蛋白(HB)在五種證型之間的整體分布差異有統計學意義(P<0.05),隱證高于肝腎陰虛兼脾虛證;總膽紅素(TBIL)在五種證型之間的整體分布差異顯著(P<0.001),其中脾虛證、隱證和濕熱證的總膽紅素低于肝腎陰虛證,隱證和濕熱證均低于肝腎陰虛兼脾虛證(P<0.05);濕熱證的白蛋白(ALB)高于肝腎陰虛證,脾虛證的谷氨酰轉肽酶(GGT)高于肝腎陰虛兼脾虛證,差異均有統計學意義(P<0.05);甲胎蛋白(AFP)在五種證型之間的整體分布差異顯著(P<0.001),其中肝腎陰虛證低于脾虛證,隱證高于肝腎陰虛兼脾虛證,差異有統計學意義(P<0.05),且脾虛證高于肝腎陰虛兼脾虛證,差異顯著(P<0.001)。但是,我們分別統計了肝癌和大腸癌各證型與腫瘤指標AFP的關系,發(fā)現肝癌證型間AFP無統計學差異,大腸癌各證型間濕熱證高于肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證,差異顯著(P<0.001)。然而,免疫功能和細胞因子各指標的整體分布差異無統計學意義(P>0.05),即不能說明各項免疫指標及細胞因子為辯證這五種腸癌主要證型的依據。
為了明確肝癌與大腸癌共同的中醫(yī)證候分布,我們調查了來源于上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院和復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院門診及住院的460例肝癌和759例大腸癌共1219例患者采集中醫(yī)四診信息,首先統計了肝癌和大腸癌的證候分布及占比,分別為脾虛證(30%、25%)、隱證(15%、8%)、肝腎陰虛證(11%、13%)、濕熱證(9%、9%)、肝腎陰虛兼脾虛證(7%、12%),均占前六位,兩個疾病證候分布的占比差距不大,可以統一進行統計分析。我們發(fā)現肝腸癌中脾虛證、肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證、濕熱證為臨床較為常見的五種證型,多肝、腎、脾虛,實證則以濕熱為主。本虛標實是每個腫瘤患者的基本病理表現,但在腫瘤發(fā)展的初始階段或末期,本虛表現不明顯,而有明顯的標實癥候,常常被判別為實證[18,19],這時并不排除有本虛的一面。另外,轉移的患者中多脾虛、濕熱,這可能與病久傷及人體之本,以致至虛體質,又脾虛多夾雜濕熱之邪有關。提示應以培本固元本為主,祛邪為輔。手術/介入、放療/化療后患者以脾、肝、腎虛為主,實證以濕熱為主。
近年來,研究發(fā)現肝癌、大腸癌與肝腎功能、免疫功能[20]、腫瘤標志物[1,21]以及細胞因子[22,23]等臨床實驗室指標與證型之間存在某些關聯,但由于地域、習慣等因素,結果有較大差異性,并且尚未有學者對此進行多中心、大樣本的研究。我們探討了肝癌、大腸癌五種典型證型與上述臨床實驗室指標之間的關系,發(fā)現隱證的血紅蛋白和甲胎蛋白、脾虛證的谷氨酰轉氨酶均高于肝腎陰虛兼脾虛證,濕熱證的白蛋白、脾虛證的甲胎蛋白均高于肝腎陰虛證,膽紅素中隱證和濕熱證均低于肝腎陰虛證和肝腎陰虛兼脾虛證,脾虛證低于肝腎陰虛證,差異均有統計學意義(P<0.05);脾虛證的甲胎蛋白高于肝腎陰虛兼脾虛證,差異顯著(P<0.001)。進一步,我們分別統計了肝癌和大腸癌各證型與腫瘤指標的關系,發(fā)現肝癌證型間AFP無統計學差異,但在大腸癌各證型間,濕熱證的AFP高于肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證,差異顯著(P<0.001)。AFP是臨床輔助肝癌診斷的主要腫瘤標志物,有趣的是我們發(fā)現AFP可能用于大腸癌證候的識別,而常用于大腸癌診斷的腫瘤標志物CEA和CA199在大腸癌各證候中沒有顯著差異(P>0.05),提示我們證候的潛在診斷標志物是有別于疾病的診斷標志物的。但是,肝腸癌的免疫功能和細胞因子在肝腎陰虛證、脾虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證和濕熱證五種證型間整體分布差異無統計學意義(P>0.05)。已有研究報道,原發(fā)性肝癌中肝郁脾虛證的凝血功能最好,脾虛濕困證和濕熱聚毒證最差[24],白蛋白<35 g·L-1時,肝腎陰虛證可能性最大[25],肝腎陰虛證的肝功能最差[9]。直腸癌中薄膩苔、弦滑脈患者的γ-syn表達以2+為主[26]。以上結果與我們的研究結果共同點在于肝腎陰虛證的肝功能中膽紅素最高,白蛋白較低,濕熱證的白蛋白、甲胎蛋白較高,不同之處在于肝腎陰虛證的甲胎蛋白、濕熱證的膽紅素較低,而凝血功能我們則未涉及。而且,我們的研究發(fā)現脾虛證的肝功能、腫瘤指標較高。
此外,我們發(fā)現手術/介入、放/化療后較無西醫(yī)治療脾虛證、隱證增多,肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證減少,說明癥狀減輕,而手術/介入與放/化療聯合治療后脾虛證、隱證減少,肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證增多,提示西醫(yī)過度治療加重了患者的病情,需重審視其意義,提高警惕。
綜上,我們研究發(fā)現肝癌與大腸癌“異病同證”的證候分布以脾虛證、肝腎陰虛證、肝腎陰虛兼脾虛證、隱證、濕熱證為五種主要證型,并且血紅蛋白、甲胎蛋白、谷氨酰轉氨酶、白蛋白、膽紅素這些臨床實驗室指標可能成為中醫(yī)辨別肝癌、大腸癌“異病同證”不同證候的參考依據。
迄今,中醫(yī)辨證多依靠醫(yī)師的經驗和主觀判斷,統一、規(guī)范、客觀的的證候分類標準仍未形成。本研究結果提示肝癌、大腸癌的證候分布可能與西醫(yī)臨床實驗室指標存在一定的關聯,但由于地域、生活習慣、文化等差異,各中心的研究結果差異亦較大,中醫(yī)藥治療的影響及其臨床科學性和實用性還有待進一步驗證和完善。因此為了使中醫(yī)辨證更加科學化、客觀化,除了要量化癥狀、體征,構建科學、規(guī)范的證候量化標準外,還應充分利用大數據挖掘的現代技術,開展大樣本、多中心臨床調查研究,以減少地域差異性。如此,才能在中醫(yī)藥診斷和治療肝癌、大腸癌研究領域取得新突破、新進展。