長期大劑量含服復方丹參滴丸對2型糖尿病病人微血管病變的療效觀察

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近年來，隨著我國城市化和人口老齡化發(fā)展及人們生活飲食習慣的改變，糖尿病患病率呈快速上升的趨勢。2010年調查顯示我國18歲及以上成人樣本中，糖尿病估測患病率為11.6%，糖尿病前期(IGT)患病率為50.1%[1]。其中2型糖尿病(T2DM)的發(fā)病率逐年上升，且有低齡化發(fā)展的趨勢，嚴重威脅著人類健康。T2DM的慢性并發(fā)癥包括大血管和微血管病變，其中微血管并發(fā)癥主要包括糖尿病性腎病(DN)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)和周圍神經(jīng)病變(DPN)等方面。DN是造成病人慢性腎衰竭的常見原因，亞太地區(qū)的患病率較高，有報道稱達34.7%；DR是導致病人失明的主要原因，患病率達24.7%～37.5%[2]；DPN顯著增加了足部潰瘍和截肢的風險，發(fā)病率達51.1%。糖尿病微血管病變嚴重影響了病人的疾病預后和生活質量，因此對T2DM病人高血糖的控制、不良生活方式的改善和危險因素的控制，是降低微血管病變發(fā)生率和減輕癥狀的關鍵。本研究對T2DM病人在給予規(guī)范化治療的基礎上，加用復方丹參滴丸長期大劑量舌下含服，觀察其對微血管病變并發(fā)癥等疾病預后影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選我院2014年1月—2016年3月收治的符合診斷標準的T2DM合并微血管病變病人90例。男38例，女52例；年齡42歲～76歲(58.4歲±6.7歲)；病程4年～19年(7.6年±2.5年)；空腹血糖(FBG)為(10.43±2.26)mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)為(10.35±2.14)%；血清胱抑素C(Cys C)為(1.07±0.12)mg/L，超敏C反應蛋白(hs-CRP)為(0.87±0.14)ng/mL；尿蛋白肌酐比值(ACR)為(0.29±0.07)，腎小球濾過率(GFR)為(53.47±6.23) mL/min，視網(wǎng)膜微動脈瘤數(shù)(6.45±2.16)個，黃斑水腫分級2.36±0.43。合并輕度高血壓病24例，高脂血癥15例。經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，根據(jù)患方的知情同意選擇，按治療方法將病人分成觀察組和對照組，每組45例。比較兩組一般資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 入選標準[3]：T2DM診斷標準參照《中國2型糖尿病防治指南》(2013年版)：典型糖尿病癥狀，隨機血糖>11.1 mmol/L；或空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L；或餐后2 h血糖(2 hPBG)>11.1 mmol/L。尿蛋白肌酐比值(ACR)>30.0 mg/mmoL，腎小球濾過率<90 mL/min。散瞳后視網(wǎng)膜出現(xiàn)微動脈瘤和黃斑水腫。排除標準：嚴重高血壓、高脂血癥。1型糖尿病，腎臟腫瘤、結核、結石、急慢性感染等；非糖尿病性腎病、急性腎損傷、腎炎性血尿、不伴有高血壓的腎病綜合征等；白內障、青光眼、視網(wǎng)膜血管阻塞及缺血性視神經(jīng)病變，凝血障礙性疾?。徊辉概浜显撗芯?、藥物過敏者。

1.3 研究方法 ①對照組：對病人進行健康教育和心理輔導，提高遵醫(yī)行為；制訂總熱量食譜，嚴格飲食控制，適當增加優(yōu)質蛋白的攝入；加強體育鍛煉，提高工作能力和生活質量。按病人的體重、活動量和血糖水平，制訂科學、合理、個體化的治療方案；合理使用口服降糖藥或胰島素注射治療；嚴密監(jiān)測血糖水平，及時調整治療方案。按需使用降血壓、調血脂藥物和阿司匹林等藥物，注意口腔、皮膚和足部護理。②觀察組：在對照組的基礎上，予復方丹參滴丸(天士力制藥；國藥準字：Z10950111；規(guī)格：每丸27 mg)舌下含服，每次15粒，每天3次，連服12個月為1個療程[4]。

1.4 觀察指標 治療期間監(jiān)測病人的血糖水平等指標變化，觀察藥物不良反應。分別于治療前及治療12個月后，檢測兩組相關指標。采用直接法測定法檢測HbA1c，ELISA法測定血漿胰島素(FINS)，化學發(fā)光免疫測定法檢測空腹C肽(FC-p)；免疫透射比濁法檢測血清Cys C和hs-CRP，酶聯(lián)免疫法檢測白細胞介素-18(IL-18)；酶法測定三酰甘油(TG)，F(xiàn)riedewald計算法測定低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，毛細血管黏度計測定血漿黏度(N)，Clauss法測定纖維蛋白原(Fg)；免疫分析法和酶法測定ACR，簡化MDRD公式計算GFR；眼底鏡和眼底熒光血管造影等方法，檢測視網(wǎng)膜微動脈瘤數(shù)和黃斑水腫分級等DR指標；觀察雙下肢觸溫覺、麻木感、足背動脈搏動、靜息痛和間歇性跛行等情況，測定踝動脈-肱動脈血壓值(ABI)。

2 結 果

2.1 兩組生化相關指標比較 治療前兩組生化指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12個月后，兩組的Cys C、hs-CRP和IL-18炎癥相關指標，N和Fg等血液流變學指標較治療前均有所改善，但觀察組改善幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組生化相關指標比較(±s)

2.2 兩組糖脂代謝指標比較 治療前兩組糖脂代謝指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12個月后，兩組的HbA1c、FINS和FC-p等糖代謝指標，以及TG和LDL-C等脂代謝指標較治療前均有所改善，但觀察組的改善幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組糖脂代謝指標比較(±s)

2.3 兩組微血管病變指標比較 治療前兩組微血管病變指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療12個月后，觀察組的ACR、GFR、視網(wǎng)膜微動脈瘤數(shù)、黃斑水腫分級和ABI等指標較治療前均有所改善，但觀察組的改善幅度明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組微血管病變指標比較(±s)

2.4 兩組不良反應 兩組均有上腹部不適、惡心、口干、食欲減退等輕度消化道反應病例出現(xiàn)，經(jīng)處理后緩解；其中觀察組出現(xiàn)4例(8.89%)，對照組出現(xiàn)2例(4.44%)。兩組不良反應率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

微血管病變是T2DM的特異性并發(fā)癥之一，典型的病理改變是微循環(huán)障礙和血管內膜增生變性。T2DM病人的纖維蛋白原水平升高，血液黏度增加，血液循環(huán)阻力升高，血流速度減慢，導致腎臟和眼底視網(wǎng)膜等處的微循環(huán)灌流量下降，局部組織細胞缺血缺氧，代謝和功能下降，血管基膜增生變性。腎小球細胞肥大和增生，出現(xiàn)蛋白尿，排泄功能漸進性下降；視網(wǎng)膜出現(xiàn)微血管瘤和局限性滲血，視力下降。現(xiàn)代藥效學研究表明，復方丹參滴丸對微循環(huán)障礙具有多靶點改善作用，丹參酮能對抗白蛋白滲出，三七可以抑制肥大細胞脫顆粒，降低血小板的凝集，降低白細胞黏附力，具有降低紅細胞積壓，并影響多種凝血因子，而降低血脂和血液黏稠度的作用，改善血液流變性降低血液黏稠度，改善了胰島及全血的微循環(huán)[5]。馬夢瑾等[6]采用復方丹參滴丸治療早期糖尿病視網(wǎng)膜病變病人，明顯改善T2DM病人的視網(wǎng)膜微循環(huán)，緩解視力的下降和失明，與本研究的結果一致。陳偉強等[7]研究發(fā)現(xiàn)，復方丹參滴丸通過多靶點目標對DN的腎臟進行保護，在糖尿病腎病(DN)發(fā)生發(fā)展的不同環(huán)節(jié)中發(fā)揮了作用，延緩了DN的病情進展。杜雅琴[8]采用復方丹參滴丸治療糖尿病周圍神經(jīng)病，顯著改善了病人肢體麻木、感覺減退等癥狀和體征。

三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇升高，高密度脂蛋白膽固醇的降低等血脂異常，代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗[9]。胰島素抵抗可引起高胰島素血癥，其主要原因是脂肪代謝異常；而肥胖引發(fā)的游離脂肪酸、瘦素等脂肪細胞因子，誘導氧化反應引起氧自由基產生，血管平滑肌活性下降，血管內皮細胞功能障礙，導致胰島素抵抗、低度炎癥反應和血凝異常，兩者有著密切的相關性，互為影響，是導致T2DM或糖耐量受損的重要危險因素。復方丹參滴丸通過調節(jié)血脂，改善了胰島及全血的微循環(huán)，抑制了胰島素抵抗，增強了胰島素的敏感性，降低了糖化血紅蛋白水平，使高血糖狀態(tài)得到平穩(wěn)控制，顯著降低了DR的發(fā)生風險。陳頻等[10]采用復方丹參滴丸治療新發(fā)T2DM病人，具有抑制細胞內源性膽固醇合成的作用，明顯降低TC、TG、LDL-C水平和TC/HDL-C的比值，提高HDL-C水平，減少血管內膜厚度和泡沫細胞的形成，有效改善了脂代謝異常，這與本研究的結果一致。Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的一員，能有效對抗組織蛋白酶對動脈彈性蛋白的離解作用，促進炎癥因子釋放，損傷內皮細胞功能，參與動脈血管硬化和微動脈瘤形成等微血管病變過程，作為評價腎小球濾過率的新指標，特異性較肌酐清除率更為敏感[11]。hs-CRP是一種全身性炎癥反應的非特異性標志物，作為急性時相反應蛋白，與動脈基底膜病變和粥樣硬化的發(fā)生、嚴重程度和預后有著密切的相關性，是微血管基膜損傷、炎癥及壞死的一個重要標志[12]。IL-18是一種作用強大的前炎癥細胞因子，刺激Th1和Th2細胞反應，可調節(jié)多種細胞發(fā)育及細胞因子分泌，其最具特征的功能是調節(jié)細胞增生、分化及細胞外基質生成，在Th1細胞分化和免疫反應中有促進和調節(jié)作用，在DN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[13]。丹參多酚鹽類化合物可以清除過氧化物、抑制血管內皮細胞黏附分子的表達，減輕白細胞對內皮細胞的增生和浸潤，具有保護血管內皮細胞和擴張血管，清除氧自由基等作用，能促進組織的修復，增加了機體免疫力[14]。三七具有抗炎作用，能對抗引起血管基底膜增厚病變的炎癥因子釋放，減輕了炎癥因子對血管內皮細胞的損傷，延緩和減輕了微血管基底膜增厚病變過程，緩解了DN和DR病程的進展。吳棟良等[15]采用復方丹參滴丸治療DN病人，hs-CRP和白細胞介素等炎癥因子的水平顯著下降，腎功能也得到明顯改善。復方丹參滴丸為純中藥復方制劑，舌下含服經(jīng)黏膜直接吸收進入血液循環(huán)，迅速起效，避免了吞服在胃內的降解損失和首過效應，提高了生物利用率，還減少了吞服導致的消化道癥狀[16]。本研究中采取較大劑量舌下含服的治療方法，使臨床治療效果得到明顯提高，但并未明顯增加藥物不良反應率和藥物反應的強度。觀察組有4例輕度上腹部不適、惡心、口干、食欲減退等輕度不良反應，經(jīng)處理后好轉，對治療依從性無負面影響；未發(fā)生藥物過敏反應、肝功能損害和出血傾向等不良反應，顯示出高的臨床用藥安全性。

綜上所述，復方丹參滴丸長期大劑量舌下含服輔助治療T2DM，能顯著改善血脂異常和微循環(huán)，降低誘發(fā)和加重糖尿病微血管病變的炎癥因子，有效控制血糖水平，控制和延緩病人的腎功能和視網(wǎng)膜微循環(huán)的病程，延長病人的生存時間和提高生活質量，是一種簡便易行、安全有效的臨床治療方法。但T2DM的致病因素很復雜，病人的個體差異較大，影響微血管病變發(fā)生和進展的因素較多，與糖尿病病程、糖脂和血壓水平等有關；本研究的樣本量相對較小，對研究對象的篩選和分組未能嚴格進行等原因，可能對研究結果帶來一定偏差，有待于進一步觀察和研究。