替格瑞洛治療老年糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛的療效及安全性評(píng)價(jià)

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不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是臨床病情變化迅速的急性冠狀動(dòng)脈綜合征之一，其病理生理機(jī)制是冠狀動(dòng)脈內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的破裂、糜爛或出血，繼而引起血小板黏附、活化、聚集，形成不同類型的血栓，導(dǎo)致急性心肌缺血或壞死。糖尿病被認(rèn)為是冠心病的等危癥[1]，2型糖尿病是影響不穩(wěn)定性型心絞痛的主要因素，隨著近年來(lái)2型糖尿病(T2DM)發(fā)生率的逐漸增加，不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率也在增加。根據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，有65%的2型糖尿病病人因心血管疾病而死亡[2]，2型糖尿病引起的血壓升高及水、電解質(zhì)代謝紊亂，均可加重不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)病率，并誘發(fā)心肌梗死。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療是急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)病人抗栓治療的基石，是ACC/AHA和ESC指南Ⅰα類的推薦治療。但研究證實(shí)，一部分病人會(huì)因缺失細(xì)胞色素P450上的2C19等位基因而出現(xiàn)對(duì)氯吡格雷的藥物抵抗，心血管不良事件發(fā)生危險(xiǎn)增加。氯吡格雷抗血小板治療存在較大個(gè)體差異，病人出現(xiàn)氯吡格雷抵抗的發(fā)生率高達(dá)31%[3]。而有調(diào)查報(bào)告顯示，這一現(xiàn)象在亞洲人群中更為普遍。替格瑞洛是一種環(huán)戊基三唑嘧啶類新型口服血小板抑制劑，能夠更快、更強(qiáng)、更持久地抑制血小板功能[4]。因無(wú)須肝臟代謝轉(zhuǎn)化，所以在對(duì)氯吡格雷抵抗的病人中能夠發(fā)揮同樣的血小板抑制活性[5]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶型P2Y12受體拮抗劑，其藥效無(wú)氯吡格雷的個(gè)體化差異特征，已被ESC、ACC/AHA 以及國(guó)內(nèi)指南推薦作為ST段抬高性心肌梗死(STEMI)治療的Ⅰb類藥物[6-7]。PLATO研究證實(shí)，替格瑞洛能夠比氯吡格雷更好地預(yù)防缺血事件(血管原因死亡、心肌梗死和卒中)，同時(shí)并未增加主要出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]。

目前的研究以國(guó)外居多，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究近年逐漸增加，但仍然較少，并且深度和廣度不夠，仍然停留在一般病人的研究，對(duì)于特定人群的研究缺乏相關(guān)參考文獻(xiàn)。老年人是冠心病及糖尿病的高發(fā)群體，在替格瑞洛的治療效果評(píng)價(jià)中占有重要位置。本研究在此基礎(chǔ)上對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛合并糖尿病病人應(yīng)用替格瑞洛進(jìn)行觀察，評(píng)價(jià)其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2015年1月—2017年7月于我院就診治療的60歲以上不穩(wěn)定型心絞痛合并2型糖尿病病人，兩年半的時(shí)間共納入病人100例。將入選病人隨機(jī)分為兩組。研究組50例，男27例，女23例；年齡60歲～79歲；不穩(wěn)定型心絞痛病程1年～6年(1.7年±0.7年)；T2DM病程1年～12年(5.1年±1.8年)；高血壓48例，血壓(148～180)/(90～146)mmHg。對(duì)照組50例，男28例，女22例；年齡60歲～79歲。不穩(wěn)定型心絞痛病程2年～6年(1.8年±0.6)年；T2DM病程2年～13年(4.9年±1.9年)。高血壓46例，血壓(150～176)/(94～138)mmHg。兩組病人的性別、年齡、病程、高血壓患病情況等差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]； 2型糖尿病診斷符合2010年ADA糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合Mogensen的早期DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有出血性腦卒中或中重度肝病的病人；②6個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)或外傷、腦血管疾病者；③大出血活動(dòng)期病人；④出凝血系統(tǒng)功能紊亂或先天缺陷者；⑤腎功能異常者；⑥近期合并嚴(yán)重感染者；⑦慢性結(jié)締組織疾病、免疫系統(tǒng)疾病和惡性腫瘤者。所有入選病人簽署知情同意書(shū)并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.3 治療方法 試驗(yàn)組給予替格瑞洛(倍林達(dá)，AstraZeneca AB公司，批號(hào)：J20171077，劑型：片劑，每片90 mg)，負(fù)荷劑量180 mg，隨后以替格瑞洛90 mg，2次/日，以及阿司匹林 100 mg，每晚1次維持。對(duì)照組給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg，隨后以氯吡格雷75 mg，1次/日，以及阿司匹林100 mg，每晚1次維持。其他基礎(chǔ)藥物治療均常規(guī)按照冠心病二級(jí)預(yù)防給藥，如他汀類、低分子肝素、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、硝酸酯類等。

1.4 觀察指標(biāo) 評(píng)價(jià)1年內(nèi)病人主要不良心臟事件(MACE，主要是支架內(nèi)再血栓、腦血栓、急性心肌梗死、心源性猝死)、心絞痛復(fù)發(fā)率、出血事件、呼吸困難發(fā)生率等指標(biāo)。于治療后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)分別檢測(cè)二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集率，檢測(cè)兩組用藥前后炎癥相關(guān)因子超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、sCD40L 等指標(biāo)。ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率測(cè)定采用比濁法檢測(cè)，炎癥因子采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行測(cè)定。

2 結(jié) 果

2.1 兩組心絞痛復(fù)發(fā)率 試驗(yàn)組心絞痛復(fù)發(fā)率為18%，對(duì)照組心絞痛復(fù)發(fā)率26%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.334)。

2.2 兩組出血事件發(fā)生率 試驗(yàn)組出血事件發(fā)生率12%，對(duì)照組出血事件發(fā)生率28%，兩組均為輕度出血，主要是牙齦出血、少量鼻出血、皮下瘀點(diǎn)瘀斑等，且均無(wú)嚴(yán)重出血事件，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組呼吸困難發(fā)生率 試驗(yàn)組呼吸困難發(fā)生率22%，對(duì)照組呼吸困難發(fā)生率12 %。試驗(yàn)組呼吸困難主要發(fā)生于用藥后6個(gè)月，之后呼吸困難的癥狀逐漸減輕，至1年時(shí)大多無(wú)明顯呼吸困難的癥狀。兩組呼吸困難均主要表現(xiàn)為胸悶、氣喘、咳嗽等癥狀，所有病人呼吸困難癥狀均較輕微，能耐受，未做特殊處理。兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.183)。

2.4 兩組MACE發(fā)生率 試驗(yàn)組MACE發(fā)生率2%，1例發(fā)生心肌梗死；對(duì)照組MACE發(fā)生率6%，其中1例發(fā)生支架內(nèi)再血栓、1例發(fā)生急性心肌梗死、1例發(fā)生心源性猝死。兩組間MACE發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.307)。

2.5 兩組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率 試驗(yàn)組用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率分別為(29.9±2.3)%、(30.2±4.7)%、(24.2±3.5)%；對(duì)照組分別為(49.9±5.3)%、(50.2±6.5)%、(47.2±5.7)%，兩組間ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.6 兩組用藥前后hs-CRP、IL-6、sCD40L變化(見(jiàn)表1) 試驗(yàn)組hs-CRP變化水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組IL-6、sCD40L變化水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組用藥前后炎癥因子變化(±s)

3 討 論

替格瑞洛在我國(guó)應(yīng)用時(shí)間尚短，仍然缺乏在特殊人群中應(yīng)用的臨床研究，有效性及安全性仍有待證實(shí)，用法、劑效關(guān)系、藥物相互關(guān)系及不良反應(yīng)、長(zhǎng)期安全性、有效性等仍然沒(méi)有有力的臨床證據(jù)支持，有待深入研究。本研究以老年群體為研究對(duì)象，探討替格瑞洛在合并糖尿病不穩(wěn)定型心絞痛治療中的效果和安全性評(píng)價(jià)，對(duì)應(yīng)用后1年內(nèi)病人心絞痛復(fù)發(fā)率、出血事件、呼吸困難發(fā)生率、主要不良心臟事件、炎癥因子變化水平、二磷酸腺苷誘導(dǎo)的血小板聚集率等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測(cè)分析，試驗(yàn)組心絞痛復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(18%與26%)，但兩組間差異無(wú)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.334)；試驗(yàn)組出血事件發(fā)生率低于對(duì)照組(12%與28%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示替格瑞洛比氯吡格雷更少引起出血；試驗(yàn)組呼吸困難發(fā)生率高于對(duì)照組(22%與12%)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.183)；試驗(yàn)組MACE發(fā)生率低于對(duì)照組(2%與6%)，但兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.307)；試驗(yàn)組ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在用藥后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；試驗(yàn)組炎癥因子hs-CRP變化水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，IL-6、sCD40L變化水平與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

替格瑞洛與他汀類藥物合用可引起橫紋肌溶解，嚴(yán)重者導(dǎo)致急性腎功能衰竭，因此不建議替格瑞洛與他汀類藥物聯(lián)合使用[10]。但在本研究中并未觀察到明顯的橫紋肌溶解現(xiàn)象，試驗(yàn)組僅有1例老年男性病人出現(xiàn)可疑的下肢肌肉酸痛，給予減少他汀類藥物的劑量后病人下肢肌肉酸痛癥狀消失，提示可能與病人他汀類藥物用量相對(duì)較大有關(guān)。給予穩(wěn)定型冠心病病人替格瑞洛45 mg，每日2 次和替格瑞洛90 mg，每日2 次治療，均較氯吡格雷每天75 mg 維持量治療獲得更強(qiáng)的血小板聚集抑制作用[11]。有報(bào)道顯示，60歲以上老年病人應(yīng)用替格瑞洛不良反應(yīng)發(fā)生較多[10]，但多個(gè)指南均推薦替格瑞洛作為 ADP 途徑血小板抑制劑，其療效優(yōu)于氯吡格雷及普拉格雷[12-13]，因其與氯吡格雷相比具有更好的療效及安全性。

綜上所述，替格瑞洛在老年合并糖尿病不穩(wěn)定型心絞痛病人的治療上較氯吡格雷具有更大的優(yōu)勢(shì)。與氯吡格雷相比，替格瑞可洛明顯降低ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率，更少引起出血，替格瑞洛比之氯吡格雷對(duì)炎癥因子的抑制作用更強(qiáng)，且兩種藥物引起的心絞痛復(fù)發(fā)率、呼吸困難發(fā)生率及MACE發(fā)生率之間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著替格瑞洛應(yīng)用越來(lái)越多，不良反應(yīng)也日漸凸顯，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)替格瑞洛不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)。