原發(fā)性肝癌TACE治療后常見并發(fā)癥的防治進(jìn)展

趙新華 向邦德 羅媚 謝镕蔚 朱少亮 游雪梅

【摘要】 原發(fā)性肝癌起病隱匿，患者被診斷時多已是中晚期肝癌，已經(jīng)失去了手術(shù)機(jī)會。經(jīng)導(dǎo)管肝內(nèi)動脈栓塞化療術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）因為創(chuàng)傷較小，治療效果確切以及適應(yīng)證廣等優(yōu)點成了中晚期肝癌患者最常用的治療手段。但由于其作用機(jī)制的特殊性，TACE術(shù)后仍存在較多并發(fā)癥，增加了患者痛苦、影響了患者預(yù)后。因此，本文就TACE術(shù)后并發(fā)癥的防治研究進(jìn)展綜述如下。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌 TACE 并發(fā)癥 防治

[Abstract] The onset of primary liver cancer is occult， and most of the patients were diagnosed as advanced liver cancer， which has lost the opportunity of operation. Transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become the most commonly used treatment for patients with advanced liver cancer because of its advantages such as less trauma， accurate treatment effect and wide indications. However， due to the particularity of its mechanism， there are still many complications after TACE， which increase the pain of patients and affect the prognosis of patients. Therefore， the research progress of prevention and treatment of TACE postoperative complications is summarized as follows.

[Key words] Primary liver cancer TACE Complication Prevention and treatment

First-authors address： Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.043

2018年全球預(yù)計有1 810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例，其中原發(fā)性肝癌全球發(fā)病率排名第六位，且是全球第四大癌癥相關(guān)的死亡病因[1]。全世界每年新發(fā)原發(fā)性肝癌病例超過五十萬，其中一半發(fā)生在中國，原發(fā)性肝癌的治療策略由患者的腫瘤特征和肝功能狀態(tài)決定，療效最好的為肝移植和肝手術(shù)治療，但是因為可移植肝源的缺乏以及手術(shù)指征的嚴(yán)格，大多數(shù)肝癌患者已經(jīng)失去手術(shù)治療的可能。與單純化療或保守治療相比，多項隨機(jī)對照試驗顯示經(jīng)導(dǎo)管肝內(nèi)動脈栓塞化療術(shù)（TACE）可顯著延長肝癌患者的生存時間[2-3]。目前TACE通常采用改良Seldinger方法，化療藥物包括順鉑、阿霉素、絲裂霉素等，栓塞材料一般采用吸收性明膠海綿顆粒等，具有療效確切、創(chuàng)傷小及適應(yīng)證廣等優(yōu)點。因此，TACE被認(rèn)為是一種治療不可切除肝癌的首選治療方法[4]。TACE雖然提高了肝癌患者的生存率，但是也引起了較多的并發(fā)癥，包括一般的并發(fā)癥和嚴(yán)重并發(fā)癥，增加了患者痛苦、延緩了術(shù)后康復(fù)，且能影響患者預(yù)后[5]。因此本文回顧了最新的關(guān)于TACE術(shù)后并發(fā)癥的研究進(jìn)展并總結(jié)如下。

1 TACE術(shù)后并發(fā)癥及發(fā)生率

TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥為栓塞后綜合征，主要包括發(fā)熱、惡心嘔吐、腹痛、心腎功能損害等癥狀[6]。其病因可能是由于TACE術(shù)后肝動脈血供突然減少，術(shù)前由肝動脈供血滋養(yǎng)的腫瘤組織和部分正常肝臟組織內(nèi)部出現(xiàn)缺血變性壞死，另外化療藥物和栓塞劑帶來的各種毒副作用也可導(dǎo)致栓塞后綜合征的發(fā)生。極少情況下TACE術(shù)也能導(dǎo)致急性肝衰竭、急性腎衰竭、上消化道大出血、肝或脾膿腫，甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥[4]。自1980年日本學(xué)者Nakamura提出TACE術(shù)至今已近40年，有不少學(xué)者報道了栓塞后并發(fā)癥的相關(guān)發(fā)生率。Marelli等[7]系統(tǒng)評價報道了TACE術(shù)后患者出現(xiàn)腹痛、惡心嘔吐、發(fā)熱疲乏等栓塞后并發(fā)癥發(fā)生率為60%～80%。2014年陳子德等[8]系統(tǒng)評價了TACE術(shù)栓塞后并發(fā)癥發(fā)生率為15.1%～100%，其中發(fā)熱發(fā)生率為19.0%～100%，腹痛發(fā)生率為45.2%～80.0%，惡心嘔吐發(fā)生率為16.7%～58.9%。雖然眾多研究的結(jié)果差異較大，但是栓塞后并發(fā)癥的發(fā)生是TACE術(shù)后可以預(yù)見且有時是不可避免的。栓塞后并發(fā)癥一般出現(xiàn)在TACE術(shù)后的72 h內(nèi)，可持續(xù)1周。

2 TACE術(shù)后并發(fā)癥的防治

2.1 發(fā)熱 發(fā)熱是TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一，為栓塞治療后早期征象，是由壞死腫瘤組織吸收、化療藥物不良反應(yīng)以及栓塞劑對肝臟的刺激等多種原因引起，與進(jìn)行介入前患者腫瘤大小、介入術(shù)中的抗癌藥物和碘油劑量及是否附加使用吸收性明膠海綿栓塞等因素密切相關(guān)，但與外源性感染無關(guān)。研究表明，預(yù)防性使用抗生素并不能減少TACE術(shù)后發(fā)熱的發(fā)生率[8]。發(fā)熱主要表現(xiàn)為不同程度的體溫升高，且多低于38.5 ℃，少數(shù)可達(dá)39.0～40.0 ℃，一般不需要特殊處理[7-8]。不過，臨床上也有研究發(fā)現(xiàn)部分患者發(fā)熱時體溫相對較高，常超過39.0 ℃且持續(xù)時間較長，可維持1周左右。這種現(xiàn)象可能是因為行TACE術(shù)的患者免疫力低下以及抗癌化療藥物對機(jī)體白細(xì)胞的抑制等導(dǎo)致的[9]。若TACE術(shù)后患者體溫持續(xù)超過39.0 ℃應(yīng)警惕可能并發(fā)外源性感染，需及時給予患者物理降溫處理以及藥物降溫處理。

2.2 肝功能異常 肝癌患者的肝功能普遍較差，因此在行TACE術(shù)后，極其容易引起肝功能異常。TACE術(shù)后的肝功能異常多表現(xiàn)為急性肝損傷，一般術(shù)后24～48 h后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）的輕度升高，經(jīng)過處理后一般在出院前能恢復(fù)正常，偶爾也會出現(xiàn)重度肝損傷，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)肝衰竭[10]。這種肝功能異常多是由于TACE術(shù)中的化療藥物與栓塞劑直接作用于肝臟導(dǎo)致肝臟細(xì)胞變性壞死而引起的。有研究分析了180例行TACE的肝癌患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前3 d內(nèi)AST、ALT等肝功能指標(biāo)均數(shù)超過參考值上限，提示TACE術(shù)前患者可能已發(fā)生了不同程度的肝功能損傷[11]。TACE引起的肝功能異常雖然發(fā)生率較高，但一般在積極地治療下常能恢復(fù)正常，因此及時的對癥處理就顯得尤為重要。趙芹等[12]認(rèn)為TACE術(shù)前除了常規(guī)測定患者肝腎功能以外，臨床護(hù)士應(yīng)嚴(yán)格掌握TACE適應(yīng)證，盡量減少在術(shù)前對患者使用損傷肝功能的藥物，例如鎮(zhèn)靜劑，安眠藥等。在護(hù)肝藥物的選擇上，已有多位學(xué)者進(jìn)行了探索，王莉等[13]研究認(rèn)為，術(shù)前3 d加用1.8 g還原型谷胱甘肽以及在手術(shù)當(dāng)天注射180 mg異甘草酸鎂注射液能較好地保護(hù)肝細(xì)胞的細(xì)胞膜，減少TACE術(shù)后肝損傷的發(fā)生。鄭琳等[14]認(rèn)為抗炎類保肝藥聯(lián)合利膽類保肝藥能夠最大程度保護(hù)TACE術(shù)后患者的肝功能，能有效改善患者肝功能，降低肝癌介入治療風(fēng)險。

2.3 腹痛 腹痛是TACE術(shù)后患者最早發(fā)生也是最難忍受的癥狀之一，其產(chǎn)生原因是TACE術(shù)中的藥物和栓塞劑短時間內(nèi)高濃度的通過肝動脈到達(dá)肝臟內(nèi)，引起腫瘤組織以及周圍部分正常肝臟組織的缺血變性壞死，進(jìn)而刺激肝臟包膜甚至腹膜引起的。這種癥狀的特點為常在術(shù)后1 h后發(fā)生，并于術(shù)后1～2 d達(dá)到高峰，可持續(xù)至1周時間;疼痛主要發(fā)生在患者的右側(cè)上腹部，偶爾放射到患者的右肩背部及腰部，可為持續(xù)性脹痛、鈍痛甚至劇烈疼痛。因此，根據(jù)腹痛的以上特點，護(hù)士應(yīng)及時給予患者心理干預(yù)，分散患者注意力，觀察并記錄腹痛部位、性質(zhì)及程度。林雪棉等[15]建議指導(dǎo)患者進(jìn)行深呼吸和全身放松，協(xié)助患者采取側(cè)臥或半臥位，減輕腹壁緊張感，減輕肝區(qū)疼痛，并給予局部按摩，避免用力，治療上加強(qiáng)疼痛評估，按WHO三階梯止痛原則使用藥物。若患者存在輕度疼痛，可以使用非麻醉性鎮(zhèn)痛藥物±非類固醇類輔佐劑緩解其癥狀;若患者存在中度疼痛或疼痛感持續(xù)加重，應(yīng)及時使用可待因等弱阿片類麻醉劑±非麻醉止痛劑±輔佐劑;若患者TACE術(shù)后感到重度疼痛，應(yīng)及時使用嗎啡等強(qiáng)阿片類麻醉劑同時輔以其他非麻醉止痛劑。諸佳瑜等[16]采用隔姜灸足三里、涌泉穴的方法，能有效改善TACE術(shù)后患者腹痛情況。裴幼程等[17]提出超前應(yīng)用帕瑞昔布能減少TACE術(shù)后患者異丙酚、芬太尼的用量，進(jìn)而減輕患者介入術(shù)后的疼痛。Zhou等[18]在關(guān)于TACE術(shù)前預(yù)防性鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對照試驗中發(fā)現(xiàn)術(shù)前口服羥考酮緩釋片的TACE患者術(shù)后48 h的疼痛強(qiáng)度與對照組患者相比顯著降低，其住院時間以及醫(yī)療費用均顯著低于對照組。上述學(xué)者的研究提示TACE手術(shù)前后采用綜合治療手段，可顯著降低患者的疼痛感，從而減少患者的精神壓力和經(jīng)濟(jì)壓力，確?；颊呖焖倏祻?fù)。

2.4 胃腸道反應(yīng) TACE術(shù)后的胃腸道反應(yīng)包括急性嘔吐和遲發(fā)型嘔吐。急性嘔吐主要是由于抗癌藥物對胃腸道的直接毒性作用引起的，術(shù)后數(shù)小時內(nèi)發(fā)作。遲發(fā)型嘔吐發(fā)生在TACE術(shù)后24 h以后，其特點為：陣發(fā)性，7 d內(nèi)癥狀基本可以消退，多由于介入中的抗癌藥物的副反應(yīng)、栓塞劑反射性引起迷走神經(jīng)興奮以及碘化油栓塞胃分支動脈引起的胃擴(kuò)張所致[19]。由于目前TACE術(shù)中提倡多藥聯(lián)合灌注，特別是蒽環(huán)類藥物（表柔比星等）等高致吐風(fēng)險藥物的使用，使患者惡心嘔吐的發(fā)生率大為增加，故而推薦采用NCCN止吐原則[20]。同時有研究證實對行TACE患者常規(guī)使用胃黏膜保護(hù)藥（如奧美拉唑靜脈滴注）以及對介入中需要使用高致吐風(fēng)險藥物的患者提前運用5-羥色胺受體拮抗劑托烷司瓊等靜脈滴注及奧氮平口服可以有效減少惡心嘔吐的癥狀[21]。另外，為了加速患者體內(nèi)造影劑和化療藥物的排泄，術(shù)后可常規(guī)根據(jù)醫(yī)囑增加輸液量，囑咐患者多飲水，保證尿量1 200～3 000 mL/d;同時應(yīng)密切觀察介入后患者嘔吐物的性質(zhì)和量，以便維持患者的電解質(zhì)和水平衡。加強(qiáng)口腔護(hù)理;癥狀好轉(zhuǎn)后進(jìn)食高蛋白、高營養(yǎng)、高維生素及易消化的食物，注意少量多餐[22]。

2.5 心腎功能損害 TACE術(shù)后的心腎功能損害主要是由于TACE中的蒽環(huán)類藥物引起的，因為這種藥物能激活心肌細(xì)胞上的鈣離子通道，導(dǎo)致心肌細(xì)胞電生理異常，出現(xiàn)心肌細(xì)胞功能障礙，并導(dǎo)致心律失常。有研究表明，對TACE術(shù)后的患者應(yīng)盡早使用血管緊張素抑制劑或者β受體阻滯劑，可減少TACE導(dǎo)致的心室射血分?jǐn)?shù)下降以及心功能不全的發(fā)生，另外，TACE中應(yīng)用右丙亞胺可在不影響蒽環(huán)類藥物抗腫瘤作用、患者總生存率的情況下，安全有效地減少心臟毒性并發(fā)癥的發(fā)生[23]。TACE術(shù)中使用的造影劑、腎毒性化療藥物（如順鉑）及大量腫瘤壞死組織均需經(jīng)腎臟排出，均可引起急性腎衰竭等不良反應(yīng)。因此，護(hù)理人員應(yīng)密切觀察TACE術(shù)后患者尿液的顏色和總量，及時行尿常規(guī)檢測，囑患者多飲水，快速補(bǔ)液，并予堿化尿液和小劑量利尿藥加速排尿，以期保護(hù)腎臟功能[24]。

2.6 穿刺部位局部并發(fā)癥 穿刺部位的出血及血腫是TACE術(shù)后常見并發(fā)癥。齊丹青等[25]報道經(jīng)股動脈穿刺診療術(shù)后，血腫發(fā)生率是4.10%。傳統(tǒng)的介入術(shù)后止血方法為手動壓迫止血法，操作人員需在介入術(shù)后對患者的穿刺點行手工壓迫15～20 min。而后對其股部與下腹部進(jìn)行紗布繃帶纏繞壓迫止血6～8 h，最后手術(shù)部位仍需制動24 h以防出血。第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院提出將動脈壓迫止血器應(yīng)用于TACE術(shù)后患者的止血護(hù)理中，可明顯減少護(hù)理人員對TACE術(shù)后患者穿刺處壓迫止血的時間，減少患者的出血[26]。蔣妮等[27]研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的壓迫止血法相比，利用環(huán)形彈性加壓帶局部壓迫穿刺點可以顯著的降低患者介入術(shù)后出血并發(fā)癥的發(fā)生率。朱盂超等[28]發(fā)現(xiàn)在TACE術(shù)后囑患者使用加壓制動褲，可明顯減少術(shù)后出血發(fā)生率，而且穿刺部位的皮膚潮濕、灼熱感、麻木感等不良反應(yīng)明顯少于傳統(tǒng)的壓迫法。

3 展望

TACE已成為中晚期無法手術(shù)肝癌患者的主要治療方式，且最新的研究發(fā)現(xiàn)對于部分行肝切除術(shù)的患者，術(shù)后行預(yù)防性TACE治療可明顯改善這部分患者的生存率[29-31]。雖然TACE術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率仍然較高，但隨著介入技術(shù)的提高以及對術(shù)后并發(fā)癥的認(rèn)識越來越多，處理的手段也越來越多元化，將會大大降低TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，增加TACE術(shù)的適應(yīng)證以及提高患者的生存質(zhì)量。

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（收稿日期：2019-06-24） （本文編輯：姬思雨）