鳶尾素與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的關(guān)系

陳嘉卿 馬俊如 李琴

一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的概述

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期發(fā)生的一種以瘙癢、血清轉(zhuǎn)氨酶升高和血清膽汁酸升高為特征的妊娠期特有疾病。分娩后相關(guān)癥狀及生化異常迅速消失，但也可能在隨后的妊娠中復(fù)發(fā)。ICP的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)變化在0.2%～25%之間，中國長江流域ICP發(fā)病率為1.0%～4.0%，成都為5.2%，為亞洲高發(fā)地區(qū)[1]。ICP的病因是多因素的，其易感性受環(huán)境、內(nèi)分泌和遺傳因素的影響。有越來越多的數(shù)據(jù)表明正常妊娠其實也存在輕度膽汁淤積的情況[2]。所以，在妊娠期相關(guān)肝代謝通路的正常改變下，其不能維持膽汁酸穩(wěn)態(tài)的婦女可能會發(fā)生ICP。另外，有研究表明膽汁酸、膽固醇和葡萄糖的同源性存在聯(lián)系[3-4]。并有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ICP患者存在一定的糖耐量受損以及血脂異常[5-6]。

二、鳶尾素的概述

在體內(nèi)的骨骼肌等細(xì)胞表達(dá)的過氧化物酶體增殖活化受體γ共激活因子α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ co-activator 1α，PGC-1α)的影響下,誘導(dǎo)一種糖基化的Ⅰ型膜蛋白——纖維連接蛋白Ⅲ型結(jié)構(gòu)域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，F(xiàn)NDC5)的表達(dá)[7]。鳶尾素是由蛋白水解酶剪切 FNDC5 氨基端信號肽及羧基端疏水結(jié)構(gòu)域而形成的含有112個氨基酸的多肽，其相對分子質(zhì)量約為12kDa[8]。人鳶尾素的氨基酸序列與小鼠幾乎完全相同[9-10]。鳶尾素被證實是一種在種屬間高度保守并受運(yùn)動影響的肽類激素[11]。鳶尾素主要由骨骼肌細(xì)胞、白色脂肪細(xì)胞和小腦中的蒲根野細(xì)胞等分泌[10,12]。Huh等[13]研究發(fā)現(xiàn)胎盤組織中，鳶尾素mRNA的表達(dá)水平較人肌肉組織低，其中鳶尾素蛋白約占胎盤總蛋白的0.0053%。鳶尾素能夠促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化為棕色脂肪組織，刺激解偶聯(lián)蛋白-1(uncoupling protein-1，UCP-1)在白色脂肪細(xì)胞中的表達(dá)，通過產(chǎn)熱及代謝的影響，增加能量的消耗，改善糖、脂代謝[8,14]。在目前國內(nèi)外鳶尾素相關(guān)的眾多研究中，大多將其能量消耗和代謝特性作為研究重點，其目的在于探尋代謝紊亂疾病如肥胖、Ⅱ型糖尿病等的治療新思路。隨著深入研究，鳶尾素的下游信號分子包括活性氧(reactive oxygen specices，ROS)、鈣離子(Ca2+)、PI3K、p38MAPK、AMPK、ERK、STAT3、Akt等[15]被逐一發(fā)現(xiàn)。近些年，鳶尾素的抗炎、抗凋亡和抗氧化應(yīng)激作用同樣受到了學(xué)者們的廣泛關(guān)注，因為這些病理過程常常與疾病例如心肌梗死、腎臟疾病、癌癥、肺損傷、炎癥性腸病、動脈粥樣硬化、肝臟疾病、肥胖和Ⅱ型糖尿病等的發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)。鑒于鳶尾素的潛在作用，這些相關(guān)疾病都可能作為鳶尾素作用及治療的靶點[16]。

三、鳶尾素在產(chǎn)科疾病中的臨床意義

Garces等[17]研究發(fā)現(xiàn)在早、中、晚孕期的孕婦胎盤中，蛻膜、細(xì)胞滋養(yǎng)層和合體滋養(yǎng)層細(xì)胞中有FNDC5的免疫染色。研究中還發(fā)現(xiàn)在正常妊娠期間血清鳶尾素水平較未孕女性升高，認(rèn)為這可能是由胰島素抵抗引起的一種補(bǔ)償性反應(yīng)，降低了褐變和發(fā)熱量，降低了脂肪的積累，從而對緩解正常孕婦胰島素抵抗增加有一定促進(jìn)作用。一項關(guān)于在糖尿病患者血清中鳶尾素水平的Meta分析中[18]， GDM患者循環(huán)鳶尾素含量明顯低于非糖尿病孕婦。Yuksel等[19]進(jìn)行的病例對照研究發(fā)現(xiàn)GDM患者和健康孕婦臍帶血鳶尾素之間濃度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，GDM孕婦血清鳶尾素水平較正常對照組低，并認(rèn)為這可能是由GDM患者肌肉中PGC-1α的表達(dá)或者功能受損所致。Garces等[17]發(fā)現(xiàn)，與正常妊娠晚期的孕婦相比，子癇前期(preeclampsia)患者的血清鳶尾素水平下降，推測可能是由于先兆子癇患者胎盤組織和其他鳶尾素分泌組織的分泌減少所致。一項關(guān)于ICP患者血清鳶尾素水平的研究發(fā)現(xiàn)，ICP患者血清鳶尾素水平顯著高于對照組健康的孕婦。推測鳶尾素的升高是改善ICP代謝紊亂的一種自適應(yīng)或代償反應(yīng)[20]。但該研究也存在樣本量不足等問題。

四、鳶尾素與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥關(guān)系

鳶尾素由Bostrom等[8]首先發(fā)現(xiàn)后，學(xué)者們不斷證實鳶尾素能夠調(diào)節(jié)血糖和血脂水平，從而改善胰島素敏感性。而且還證實鳶尾素在減輕機(jī)體氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)方面也有相應(yīng)的保護(hù)作用。

1.糖代謝方面

2014年Yuksel等[19]發(fā)現(xiàn)GDM患者血清鳶尾素水平明顯低于非糖尿病組。推測血清鳶尾素水平可作為前瞻性的新型標(biāo)志物預(yù)示GDM。2016年的一項Meta分析報告顯示，在Ⅱ型糖尿病和GDM患者中發(fā)現(xiàn)循環(huán)鳶尾素水平明顯降低，而在Ⅰ型糖尿病患者的鳶尾素水平較高[18]。孕期的血清鳶尾素水平與空腹血糖獨立相關(guān)[21]。在糖尿病小鼠骨骼肌中，鳶尾素通過調(diào)節(jié)AMPK途徑，改善糖耐量減低和增加葡萄糖攝取，并通過PI3K/Akt/FOXO1信號通路降低其肝中葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)的表達(dá)[22-23]。在嚙齒類動物和人類的研究中發(fā)現(xiàn)膽汁酸與Ⅱ型糖尿病的發(fā)病有關(guān)[24-25]，并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)患有ICP的婦女患GDM的風(fēng)險增加[26]。有研究表明，ICP與糖耐量受損和體重增加有關(guān)，而這兩者都是GDM的特征[27]。并且發(fā)現(xiàn)ICP與血脂異常和糖耐量減低有關(guān)，提示二者可能是膽汁酸穩(wěn)態(tài)異常的結(jié)果[26-28]。ICP與糖和脂代謝相關(guān)的變化可能是由于法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)和G蛋白偶聯(lián)受體5(G protein-coupled receptor 5，TGR5)的活性降低所致，二者也參與了糖和脂的代謝[28-29]。其中膽汁酸激活FXR可減弱葡萄糖異生，降低胰島素調(diào)節(jié)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT-4的表達(dá)，這些穩(wěn)態(tài)途徑的抑制可能解釋了在ICP中觀察到的血糖升高。

2.脂代謝方面

鳶尾素和/或FNDC5的表達(dá)通過調(diào)節(jié)基因的表達(dá)(例如編碼脂肪、甘油三酯脂肪酶，激素敏感脂肪酶，以及脂肪酸結(jié)合蛋白4等蛋白質(zhì))促進(jìn)脂解和細(xì)胞內(nèi)脂代謝、抑制脂質(zhì)合成[30-32]。經(jīng)過體外鳶尾素和FNDC 5處理降低了前脂肪細(xì)胞的分化，導(dǎo)致脂肪減少[30]。與對照組相比，經(jīng)過鳶尾素處理的脂肪細(xì)胞體積小，積累的脂類少[31]。在肥胖小鼠中FNDC5過表達(dá)及鳶尾素灌注可以緩解高脂血癥和高胰島素血癥[31]，皮下注射鳶尾素可以通過抑制AMPK-SREBP2途徑來抑制肝膽固醇合成，從而降低血漿膽固醇水平[33]。但在人類的研究中，很多是有爭議的。在大多數(shù)研究中，鳶尾素水平與不利的脂譜之間存在正相關(guān)，例如循環(huán)鳶尾素與久坐者和代謝綜合征患者空腹甘油三酯[34-35]、中國人的總膽固醇、低密度脂蛋白和空腹脂肪酸[36]，以及韓國青少年的總膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯[37]呈正相關(guān)，以及在心血管高危患者中與高密度脂蛋白呈負(fù)相關(guān)[34,38]。然而，在中歐的普通人群中，循環(huán)鳶尾素與有利的脂譜有關(guān)[39]。而在其他研究中，健康的年輕人、體重增加的正常人(>30%)和輕度高膽固醇血癥的男性中，沒有觀察到鳶尾素與血脂參數(shù)的相關(guān)性[40-42]。導(dǎo)致這些差異的原因目前還不清楚。研究人群的差異或測量鳶尾素的ELISA試劑盒的不同可能是其中的原因。膽汁酸(bile acids)是促進(jìn)腸道吸收脂質(zhì)以及參與脂質(zhì)代謝的必需物質(zhì)[43]。膽汁酸會增加UCP-1所介導(dǎo)的生熱作用以及通過由TGR5所介導(dǎo)的增加棕色脂肪組織的能量消耗[43-44]。在白色脂肪組織中，F(xiàn)XR通過激動劑(fexaramine)的刺激從而促進(jìn)白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)變[45]。

3.氧化應(yīng)激方面

研究發(fā)現(xiàn)鳶尾素是一種氧化應(yīng)激標(biāo)記物和代謝保護(hù)激素[14]。鳶尾素通過減少超氧物、過氧化亞硝酸鹽、超氧NADPH氧化酶血紅素結(jié)合亞基(gp91phox)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生，增加包括谷胱甘肽過氧化物酶(GPX-1)、過氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD) 等抗氧化酶的產(chǎn)生，從而減少糖尿病所致的氧化/硝化應(yīng)激[16]。另一項研究結(jié)果表明，鳶尾素通過抑制PKC-β/NADPH氧化酶和NF-κB/iNOS信號通路的激活，減少高糖/高脂所導(dǎo)致的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激[46]。相對應(yīng)的，在ICP患者的胎盤中有氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，其中基因表達(dá)研究表明線粒體基因的表達(dá)也受到影響[47]。

4.炎癥反應(yīng)方面

有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，鳶尾素對脂肪細(xì)胞有直接地抗炎作用，它在肥胖狀態(tài)下對巨噬細(xì)胞的炎性募集和活化起著至關(guān)重要的作用。其中，鳶尾素的治療會呈濃度依賴性地抑制NF-κB、TNF-α和IL-6的表達(dá)，而且鳶尾素在培養(yǎng)的脂肪細(xì)胞中使MCP-1的表達(dá)減少，從而抑制巨噬細(xì)胞的遷移[48]。此外，鳶尾素還能誘導(dǎo)脂肪組織中的巨噬細(xì)胞從M1型(促炎型)轉(zhuǎn)為M2型(抗炎型)[49]。FNDC5的表達(dá)與抗炎因子IL-10呈正相關(guān)，與TNF-α呈負(fù)相關(guān)[12]。而在鳶尾素處理的原代肝細(xì)胞中，促炎癥介質(zhì)包括TNF-α、IL-6、磷酸化的NF-κB、磷酸化的p-38、環(huán)氧合酶2(COX-2)明顯減少[50]。而在ICP患者胎盤組織中IL-2、IL-4、IL-8、IL-10、TNF-α、干擾素-γ基因表達(dá)顯著高于正常胎盤組織，并且與ICP患者血清膽汁酸水平呈正相關(guān)，結(jié)果表明了ICP患者血清膽汁酸水平與相應(yīng)胎盤炎癥反應(yīng)之間存在明顯的正相關(guān)關(guān)系[51]。

五、總結(jié)

綜上所述，鳶尾素目前已經(jīng)成為眾多領(lǐng)域中的熱點，與諸多疾病有著緊密的聯(lián)系，很有可能為這類疾病的病因、治療提供一個全新的思路。目前對ICP病生過程認(rèn)識的局限性和環(huán)境、遺傳等所導(dǎo)致的研究對象的異質(zhì)性，限制了ICP藥物治療的發(fā)展，缺乏療效確切、安全、適合妊娠期使用的治療藥物。近十年的臨床和實驗研究認(rèn)為熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)可能是目前最為有效的藥物?，F(xiàn)目前，除Kirbas A等[20]對ICP患者血清中鳶尾素的含量及相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性有過探索，尚未有直接證據(jù)證明鳶尾素與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥之間的關(guān)系。故還需進(jìn)一步證明鳶尾素在糖、脂、膽汁酸等代謝途徑、炎癥以及氧化應(yīng)激途徑中與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的關(guān)系。通過相關(guān)研究，讓鳶尾素成為治療ICP的新藥物變成可能，從而為ICP的病因、治療做出新的探索。