腦死亡與無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征的研究進(jìn)展

閆怡帆，朱佳杰，沈哲瑩，林椏君，狄海波

(杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)院， 浙江 杭州 311121)

隨著急救和重癥醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，顱腦損傷患者的存活率大大提高，部分患者從重度昏迷轉(zhuǎn)歸為恢復(fù)意識(shí)、逐漸好轉(zhuǎn)，部分患者成為意識(shí)障礙(disorders of consciousness，DOC)[1]，還有部分患者完全喪失意識(shí)，成為腦死亡(brain death)。意識(shí)障礙患者中很大一部分患者會(huì)長(zhǎng)期處于無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)狀態(tài)。無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征是指患者對(duì)其自身和周?chē)沫h(huán)境缺乏覺(jué)知，但還存在部分覺(jué)醒狀態(tài)。除了無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者，意識(shí)障礙患者中存在部分覺(jué)知的患者稱(chēng)為最小意識(shí)狀態(tài)(minimally consciousness state, MCS)患者。通過(guò)修訂版昏迷恢復(fù)量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)和神經(jīng)影像技術(shù)可對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)狀態(tài)進(jìn)行鑒別，區(qū)分為無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者和最小意識(shí)狀態(tài)患者。由于神經(jīng)細(xì)胞特殊的不可再生性，腦死亡是不可逆的。無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征和腦死亡是一對(duì)容易被混淆的概念，本文綜述兩者的研究進(jìn)展。

1 判別標(biāo)準(zhǔn)

1.1 腦死亡 1968年，“不可逆昏迷”的概念首次由哈佛醫(yī)學(xué)院提出，并在隨后的近半個(gè)世紀(jì)中不斷變化[2]。不同國(guó)家和地區(qū)對(duì)于腦死亡的定義存在一定差異，例如一位腦干活動(dòng)已缺失，但腦電圖仍顯示大腦皮層電活動(dòng)的患者，在英國(guó)可以被認(rèn)定為已經(jīng)死亡[3]，但在美國(guó)這類(lèi)患者被認(rèn)為仍然存活[4]。直到1995年，美國(guó)神經(jīng)學(xué)會(huì)(American Academy of Neurology, AAN)發(fā)布的腦死亡診斷指南規(guī)范了腦死亡的具體指標(biāo)，該指南認(rèn)為昏迷或無(wú)反應(yīng)、腦干反射缺失和呼吸暫停為腦死亡的3個(gè)特征[5]。但各國(guó)在判定腦死亡的實(shí)際過(guò)程中仍存在諸多差異，主要體現(xiàn)在腦死亡定義(全腦死亡或腦干死亡)、腦死亡判定人員資質(zhì)和腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)等方面。

呼吸暫停測(cè)試是對(duì)符合其他臨床標(biāo)準(zhǔn)的腦死亡患者所采用的最終臨床測(cè)試。我國(guó)呼吸暫停測(cè)試需確定患者處于深度昏迷狀態(tài)、腦干反射缺失、無(wú)自主呼吸，若患者PaCO2>60 mmHg或處于基線以上20 mmHg則顯示患者無(wú)呼吸困難既非腦死亡，測(cè)試要求由在中國(guó)有五年以上臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生進(jìn)行操作，并需根據(jù)患者的年齡進(jìn)行重復(fù)測(cè)試[6-7]。呼吸暫停測(cè)試的標(biāo)準(zhǔn)在各國(guó)之間存在差異，例如在韓國(guó)和緬甸[6]以及14%的歐盟國(guó)家[8]中，呼吸暫停測(cè)試的PaCO2濃度標(biāo)準(zhǔn)并未被明確規(guī)定。除呼吸暫停測(cè)試外，我國(guó)《腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)規(guī)范(成人質(zhì)控版)》推薦使用三種驗(yàn)證性試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)腦死亡，包括正中神經(jīng)短潛伏期體感誘發(fā)電位、腦電圖(electroencephalogram, EEG)和經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial Doppler，TCD)[9]。上述三種測(cè)試中的任意兩種測(cè)試結(jié)果一致才能確診腦死亡，且兩種測(cè)試的間隔時(shí)間為12 h。在法國(guó)，腦死亡的診斷則受法律規(guī)范，要求同時(shí)使用驗(yàn)證性試驗(yàn)(腦電圖或血管造影)[10]診斷腦死亡。在泰國(guó)，腦死亡的診斷不需要強(qiáng)制性的驗(yàn)證性試驗(yàn)[6]。

目前，國(guó)際上仍缺少統(tǒng)一的、具體的腦死亡判定指標(biāo)，這可能會(huì)導(dǎo)致同一病例在不同地區(qū)出現(xiàn)不同的診斷結(jié)果。各國(guó)各地區(qū)腦死亡判定標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一化是目前研究努力的方向。

1.2 無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征 無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征是由Laureys等于2010年提出的新概念，取代原有的帶有負(fù)面暗示意味的“植物人”稱(chēng)謂[11]。患者擁有覺(jué)醒但缺乏覺(jué)知，也存在紊亂的睡眠周期、發(fā)熱、部分消化功能及自主呼吸。

目前，臨床上對(duì)無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征的診斷最常用的是由Giacino等在1991年首次提出后經(jīng)修訂過(guò)的CRS-R量表[12]，該量表從6個(gè)維度：視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、口部運(yùn)動(dòng)、交流和覺(jué)醒綜合評(píng)估患者的意識(shí)狀態(tài)，每一維度中含有多項(xiàng)測(cè)試內(nèi)容，患者的意識(shí)狀態(tài)在最終得分中體現(xiàn)[13]。因具有良好的準(zhǔn)確性和可實(shí)施性，目前CRS-R量表被廣泛應(yīng)用于無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的臨床診斷及研究中。但CRS-R量表也受到患者意識(shí)狀態(tài)復(fù)雜性和不穩(wěn)定性、操作人員準(zhǔn)確性及環(huán)境等多種因素影響[14]。目前，臨床上用于患者意識(shí)狀態(tài)診斷的輔助手段還包括PET[15]、fMRI[16]等，這類(lèi)方法能對(duì)意識(shí)障礙患者的意識(shí)狀態(tài)做出更客觀的評(píng)判。但因費(fèi)用昂貴，人工消耗較大等原因，這類(lèi)輔助方法并未得到普及運(yùn)用。因此，目前針對(duì)意識(shí)障礙患者的精確診斷仍是一個(gè)科學(xué)界探討的熱門(mén)話題[17]。

2 鑒別診斷

2.1 行為學(xué)差異 臨床上常用的行為學(xué)診斷實(shí)驗(yàn)包括呼吸暫停測(cè)試和疼痛刺激[5]。因?yàn)槟X干功能的不可逆性損毀，腦死亡患者的呼吸功能完全喪失；無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者保留了部分腦干和丘腦的功能，可存在自主呼吸；兩者的呼吸暫停測(cè)試結(jié)果可表現(xiàn)出明顯差異[18]。無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者接受疼痛刺激時(shí)，會(huì)表現(xiàn)睜眼、回撤、呻吟等行為；而腦死亡患者對(duì)于最強(qiáng)烈的疼痛刺激，也不會(huì)產(chǎn)生反應(yīng)[5]。值得注意的是，一些無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者在疼痛刺激中不能產(chǎn)生反射，是因?yàn)樘弁吹膫鲗?dǎo)通路被破壞而無(wú)法進(jìn)行有效的表達(dá)，并不是因?yàn)榛颊邿o(wú)法感知刺激。針對(duì)此類(lèi)患者，僅憑臨床的行為數(shù)據(jù)并不能得出科學(xué)客觀的結(jié)論，需要借助影像或是腦電的技術(shù)才能得出正確的診斷[19]。

在其他臨床行為上，只有約三分之一的腦死亡患者會(huì)表現(xiàn)出不自主的殘留脊髓反射[18,20]，而無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者則表現(xiàn)出更豐富的行為特征，如非正常的睡眠周期等[11]。此外，無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者仍具有恢復(fù)的可能性，其狀態(tài)會(huì)隨著時(shí)間變化而發(fā)生細(xì)微變化，創(chuàng)傷性腦損傷1年以?xún)?nèi)，非創(chuàng)傷性腦損傷3個(gè)月以?xún)?nèi)的無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者癥狀改善較好[11]。而腦死亡患者的狀態(tài)并不會(huì)隨著時(shí)間推移出現(xiàn)變化，因此臨床上對(duì)無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的診斷時(shí)間較腦死亡長(zhǎng)[11]。

2.2 神經(jīng)影像學(xué)差異 臨床行為的鑒別可對(duì)腦死亡患者和無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者做出初步的判定，但由于無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者意識(shí)狀態(tài)的不穩(wěn)定性、無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者接收到了外界信息但無(wú)法進(jìn)行表達(dá)等情況，利用醫(yī)學(xué)影像技術(shù)能夠獲得更準(zhǔn)確的診斷結(jié)果，對(duì)兩者做出更細(xì)致的區(qū)分[10,21]。

利用正電子發(fā)射斷層掃描(FDG-PET)可以在腦死亡患者中觀察到 “空顱效應(yīng)”，即除顱骨外，全腦信號(hào)缺失，提示整個(gè)大腦神經(jīng)功能的缺失[21-22]；而在無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者中未出現(xiàn)過(guò)全腦功能和血流的消失。無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的皮質(zhì)代謝和血流可以減少為正常值的40%～50%[21]，且存在部分正常的代謝和血流狀態(tài)[23-24]。靜息狀態(tài)下通過(guò)PET掃描可發(fā)現(xiàn)保留了部分腦干及其相關(guān)結(jié)構(gòu)功能的無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征人群[25]，這也解釋了為何其可存在覺(jué)醒和自主神經(jīng)功能。

無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者和腦死亡患者在影像學(xué)中的區(qū)別主要體現(xiàn)在兩者腦區(qū)功能的保留上，尤其在腦干和丘腦部分[25]。因?yàn)榈貐^(qū)、經(jīng)濟(jì)水平和設(shè)備等原因，影像學(xué)判定并未被列為腦死亡診斷的主要方法，目前腦死亡的診斷方法仍以行為學(xué)為主，影像學(xué)通常作為一種輔助手段[6]。

2.3 腦電差異 腦電圖是一種重要的腦部電生理指標(biāo)。腦死亡患者的EEG結(jié)果均顯示無(wú)皮層活動(dòng)；在很多無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者中，腦電圖呈現(xiàn)出彌散廣泛的δ或θ波動(dòng)，有時(shí)可觀察到持續(xù)性的α波動(dòng)，這種活動(dòng)并不是由外界環(huán)境引發(fā)[26]，而是由大腦自發(fā)產(chǎn)生。應(yīng)用于腦死亡和無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征鑒別診斷的EEG主要是誘發(fā)電位(evoked potentials，EP)，包括痛覺(jué)刺激的體感誘發(fā)電位(somatosensory evoked potentials，SEP)和聽(tīng)覺(jué)刺激的腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(brain auditory evoked potentials，BAEP)，其中SEP成分P14或N18的保留可以提示腦干功能的部分殘留，SEP活動(dòng)的丟失也可作為腦死亡腦電診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[27-28]。采用EEG測(cè)試可以提高腦死亡診斷的可靠性[29]。因EEG具有較高的敏感度、特異度、高效性等優(yōu)勢(shì)，諸多國(guó)家已將腦電列為判定腦死亡的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試之一[30]。在法國(guó)，法律要求在4 h的觀察期內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行兩次腦電圖記錄，如兩次記錄均顯示腦電不活躍才能診斷為腦死亡[31]。

3 倫理爭(zhēng)議

無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的呼吸不依賴(lài)呼吸機(jī)，其生命支持需要日常的營(yíng)養(yǎng)支持以及水分補(bǔ)充，而腦死亡的患者則需要呼吸機(jī)維持有效呼吸。雖然根據(jù)文獻(xiàn)顯示[11]，非外傷患者在3個(gè)月后和創(chuàng)傷性患者12個(gè)月后康復(fù)的可能性接近于零，但是仍有個(gè)別病例顯示出好轉(zhuǎn)的跡象。是否需要撤除腦死亡以及無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的生命支持裝置尚存爭(zhēng)議。繼續(xù)腦死亡患者的功能維持被認(rèn)為是一種醫(yī)療資源的浪費(fèi)。目前，在包括美國(guó)在內(nèi)的西方國(guó)家中，撤除腦死亡患者的生命裝置是醫(yī)學(xué)的常規(guī)組成部分。但若沒(méi)有家屬要求或患者患病前的囑托，醫(yī)生不能擅自將腦死亡以及無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的生命裝置撤除，這類(lèi)患者一樣需要疼痛管理、人文關(guān)懷和合理的臨床管理觀察其轉(zhuǎn)歸。在中國(guó)，是否應(yīng)撤除腦死亡患者的生命支持仍未納入立法[32]，臨床上也缺少根據(jù)患者情況進(jìn)行的醫(yī)療實(shí)踐，由于宗教信仰以及傳統(tǒng)觀念的原因，大多數(shù)患者家屬都不愿意為患者撤除生命裝置。有研究表明[33]，通過(guò)醫(yī)學(xué)技術(shù)維持患者呼吸心跳可為家屬保留一線希望，而這種希望有助于維持患者周?chē)纳鐣?huì)關(guān)系。同時(shí)在中國(guó)，家屬常認(rèn)為腦死亡患者的思維仍存在，不愿將其思維與身體分離[34]，這樣的觀念讓患者家屬更加難以接受腦死亡患者生命裝置的撤除，也為器官捐贈(zèng)帶來(lái)了難題。

綜上所述，腦死亡患者以及無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的差別可以在行為學(xué)，影像學(xué)等多個(gè)方面體現(xiàn)，正確運(yùn)用診斷測(cè)試及輔助手段可對(duì)兩者進(jìn)行有效地區(qū)分。但由于患者病情的特殊性，臨床上對(duì)于該類(lèi)患者仍缺乏高效快速準(zhǔn)確的診斷方法，各國(guó)之間的診斷標(biāo)準(zhǔn)也存在細(xì)微差異，這可能是由各個(gè)國(guó)家之間的發(fā)展水平、人民的文化程度等多種因素造成的。如何快速準(zhǔn)確地將兩者區(qū)分以及統(tǒng)一各國(guó)之間的標(biāo)準(zhǔn)仍是亟待解決的一項(xiàng)難題。此外，推進(jìn)制定腦死亡及無(wú)反應(yīng)覺(jué)醒綜合征患者的立法或規(guī)則可以幫助現(xiàn)代社會(huì)更加充分合理地利用醫(yī)療資源，也為器官移植提供捷徑。但基于倫理爭(zhēng)議和文化背景的考慮，此類(lèi)規(guī)則的制定及推行往往需要社會(huì)各界的共同努力。