創(chuàng)新醫(yī)療器械PET/MR上市后不良事件監(jiān)測與再評價要點探討

劉歆 楊義強 王曉瑜

1 上海市藥品監(jiān)督管理局認證審評中心 （上海 200020）2 上海市藥品監(jiān)督管理局不良反應監(jiān)測中心 （上海 200020）

內容提要： 正電子發(fā)射斷層掃描及磁共振成像系統(tǒng)（PET/MR）作為創(chuàng)新醫(yī)療器械已在國內順利獲得上市許可。高度集成的PET/MR一體機所產生的圖像，實現了人體結構、功能和分子影像數據在時間和空間的最優(yōu)配準。同時，也降低了電離輻射，提高了診斷準確性，在腫瘤、神經、心血管系統(tǒng)等領域得到了應用。文章基于產品風險對PET/MR進行特征識別，通過對PET、PET/CT、MR等相關模態(tài)上市后的不良事件分析，提出了PET/MR一體化設備上市后不良事件監(jiān)測與再評價要點，對于進一步完善產品全生命周期風險控制措施具有一定意義。

本文擬圍繞創(chuàng)新醫(yī)療器械PET/MR產品的技術特點、預期用途和風險分析，結合法規(guī)要求，對其上市后的不良事件監(jiān)測和再評價活動進行探討并提出建議，旨在為我國大型影像類醫(yī)療器械的上市后監(jiān)管提供參考，通過全生命周期風險控制降低該類產品的風險，提高安全性和有效性。

1.PET/MR預期用途及危害識別

1.1 預期用途

正電子發(fā)射斷層掃描及磁共振成像系統(tǒng)主要由正電子發(fā)射斷層掃描（PET）子系統(tǒng)（包括PET探測器）、超導磁體、梯度功率放大器、梯度線圈、射頻功率放大器、射頻線圈、譜儀、檢查床、計算機子系統(tǒng)、配電系統(tǒng)及生理信號門控單元組成。通過采集人體解剖、生理、功能代謝等信息經過軟件處理后一體化成像，幫助臨床醫(yī)生對疾病進行檢測、定位和診斷。

目前全世界已投入商業(yè)化運行的PET/MR設備已經在以下方面進行了臨床應用：①神經系統(tǒng)疾病方面，主要顯示腦組織結構，可通過糖代謝情況觀察腦組織功能和代謝情況，對于顱腦各種疾病例如顱內占位、癡呆、帕金森、癲癇、腦炎、腦血管疾病、先天發(fā)育畸形有參考意義。②心血管系統(tǒng)疾病方面，主要用于掃描顯示心臟形態(tài)、冠狀動脈形態(tài)、心肌運動功能、血流灌注情況等[3]。③腫瘤檢測方面：可用于腫瘤鑒別診斷、分期、療效評估、復發(fā)檢測?？汕逦鷾蚀_地定位腫瘤病灶與周圍解剖結構的關系，為將來手術實施區(qū)域和放療靶向區(qū)域的劃定有參考意義。④干細胞治療方面，主要用于組織細胞識別和功能檢測，觀察干細胞存活情況，識別干細胞代謝途徑和作用機制，為干細胞治療研究向臨床治療轉化提供技術途徑。

1.2 危害識別

根據YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》[6]附錄C的要求，本文對PET/MR預期用途和與安全性有關的特征進行判定，對涉及產品制造、預期用途及使用者、可能的危害進行識別，了解PET/MR的安全性特征將為產品實現過程及上市后風險管理提供技術依據。經特征判定和風險識別，PET/MR主要有以下四大類危害：①能量危害：設備在使用過程中與患者直接接觸，可能由于漏電導致電擊；可能由于機械部件安裝不可靠、或老化造成性能降低或意外導致外傷；設備運行過程中需要與放射性示蹤劑聯合使用，并有射頻能量施加給患者，可能由于電離輻射導致頭暈、惡心等不適癥狀；梯度線圈工作時引起的噪聲可能導致聽力損害；與患者直接或間接接觸的設備表面可能由于局部過熱導致患者意外灼傷；報警系統(tǒng)故障可能導致其他災難性傷害。②環(huán)境危害：設備報廢后的廢棄物、水模泄露或噪聲可能導致環(huán)境污染；射頻線圈引起的過多射頻輻射和強磁場可能對周圍環(huán)境形成電磁干擾。③信息危害：掃描錯誤、圖像信息模糊、偽影、數據庫故障等導致無法完成掃描、成像和分析，或產生錯誤的結果。④生物危害：床面板等與患者直接接觸的部件不適當、不充分的清潔與消毒可能導致操作人員、患者間病毒、細菌交叉感染。

2.PET/MR產品的不良事件監(jiān)測現狀分析

經在國家藥監(jiān)局官網檢索查詢，目前已獲批上市的PET/MR主要有分體式和一體式兩種。我國自主產權研發(fā)已取得上市許可的生產企業(yè)有北京大基康明醫(yī)療設備有限公司、上海聯影醫(yī)療科技有限公司，已取得進口注冊證的有GE、飛利浦。其中北京大基康明的產品為分體式系統(tǒng)，可與已上市的MR聯合使用，其他四個產品均為一體式，既可以一體化結合，同時也保留了PET和MR設備的獨立功能，可以根據臨床需要單用PET和/或MR成像設備分別進行診斷成像。

2.1 PET/MR一體式設備

經在我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測機構官方網站數據檢索，共收集到2016年～2018年PET/MR不良事件報告2例，二級召回1例，不良事件表現涉及腹部線圈和冷頭部件故障，以及化學位移成像數據方向錯誤等。

經在美國FDA-MAUDE數據庫檢索查詢，共收集到2012年～2018年PET/MR不良事件召回信息6條，均為二級召回（美國21CFR Part810二級召回定義為缺陷醫(yī)療器械有可能給人體健康帶來暫時的不良后果，或者帶來嚴重不良后果的可能性較小），不良事件表現涉及：①實時掃描SAR值偏低，可能超限；②TF PET/MR重建服務器的數據庫可能在PET進程開始前，MR進程完成后鎖閉；③軟件錯誤；④UPS附件失效可能導致電池問題，過熱或釋放煙霧。

2.2 PET和MRI分體式設備

目前已收集的PET/MR不良事件均為散發(fā)、輕微不良事件，尚未檢索到嚴重不良事件報告信息。為更好地對PET/MR產品上市后不良事件監(jiān)測和再評價進行分析，筆者分別在國家藥監(jiān)局官網和美國FDA官網檢索查詢了關于PET和MRI分體設備不良事件召回的報告，以供參考。

PET作為從人體分子水平反映人體臟器和組織功能及代謝狀況的三維成像診斷技術，其靈敏度高、特異性好、全身顯影、安全性好等特性使其具有較高的臨床價值，但由于缺少解剖參照，結構對比度低的缺陷，通常采用圖像融合技術與CT、MRI組合使用。單純PET裝置結構包括掃描機架、主機柜、操控臺、檢查床，關鍵部件是探頭。經在美國MAUDE數據庫檢索查詢，2016年～2019年PET/CT的不良事件召回信息共60條，主要不良事件有：①探測器性能退化；②掃描故障；③軟件問題導致原始數據未保存；④軟件缺陷導致健康組織被輻照，病變組織未被輻照；⑤機械故障例如支架松動、急停等導致掃描中斷；⑥UPS電池柜問題可能導致電池酸泄露；⑦呼吸門控系統(tǒng)故障導致掃描圖像錯誤；⑧偽影等圖像問題導致診斷偏差等。目前尚未查詢到PET單體機不良事件報告信息。

經在我國醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測機構官方網站數據檢索，2016年～2018年我國共報告MR不良事件召回信息19例，其中二級召回16例，三級召回3例，主要不良事件涉及：①由于排氣系統(tǒng)故障，磁體失超釋放的氣體可能進入掃描室內，造成含氧量不足，對使用者和患者造成影響；②局部溫度可能會對直接接觸設備或未使用填充墊的患者造成影響；③軟件功能問題；④磁體失超故障；⑤標簽問題。

經在美國FDA-MAUDE數據庫檢索查詢，2016年～2017年美國共報告MR不良事件209件，均為二級召回。經分析，造成傷害的表現和原因有：①皮膚燙傷、水泡、發(fā)紅，可能由于患者接觸機殼、體重過重導致SAP值過高或形成接觸回路、掃描室溫濕度過高、襯墊失效、衣服帶有金屬飾物導致局部溫度過高等。②擦傷、撞傷、夾傷，可能由于輪椅車、推車等金屬物品進入掃描區(qū)域、使用錯誤、患者未遵守使用規(guī)定等。③耳鳴，可能由于患者未佩戴耳塞。④顱內出血，可能與患者顱內支架有關。造成故障的表現和原因有：①自動停機，與驅動模塊錯誤、誤觸碰開關或緊急按鈕有關；②軟件死機，與軟件缺陷有關；③冒煙、燒焦、起火，可能與電子元器件質量和故障有關，多重原因。

通過對以上不良事件表現的分析，機械故障、部件性能老化、使用問題、軟件故障成為不良事件報告的主要根源，同時也再一次印證MR單體機的不良事件在PET/MR不良事件中占較大比例，值得引起重視。

3.PET/MR上市后不良事件監(jiān)測及再評價要點

3.1 常見不良事件原因分析

通過對PET/MR上市后不良事件的匯總結合PET和MR單體設備的不良事件報告情況分析，發(fā)現導致不良事件及召回的直接原因和潛在原因有以下幾點：

3.1.1 軟件故障

軟件系統(tǒng)是PET/MR設備運行實現數據采集、圖像重建、多模態(tài)圖像進行配準的關鍵系統(tǒng)組件，根據美國FDA對軟件相關召回的分類研究，軟件召回原因主要集中在軟件接口、使用環(huán)境、更新、算法或計算及異常處理等方面問題。從PET/MR的FDA召回數據中獲知，軟件故障大多表現在軟件缺陷修復導致新的缺陷產生；軟件對于硬件的控制未按預期工作；多模態(tài)的系統(tǒng)控制軟件與數據庫等相關軟件之間出現不同步等方面。具體原因主要集中在以下方面：①可能由于某些風險相關的軟件測試用例設計得不充分，在交付前系統(tǒng)用戶層級的隨機測試也實施得不充分，從而導致了軟件系統(tǒng)測試不夠充分，在交付后使用過程中由于某些非預想情況出現引發(fā)系統(tǒng)錯誤，特別對于集成軟件部分以及系統(tǒng)控制部分；②在制造商在修復已經發(fā)現的軟件缺陷的過程中，對于缺陷可能未嚴格進行分級管理，未對軟件變更內容進行審查以及變更影響分析，因此，在缺陷修復過程中又導入了新的缺陷。通常，對于以下情況的軟件變更，要求制造商進行嚴格地過程控制：對于關于臨床功能或性能規(guī)格有重大影響的軟件變更；防止重大傷害的風險控制的軟件變更；對于新增風險的軟件變更或者可能會導致重大傷害的軟件變更。

3.1.2 部件故障

PET/MR作為大型設備擁有眾多的部件，復雜的生產工藝，部件故障產生的原因主要有以下幾方面：①對于關鍵零部件、組件的質量控制不夠；②由于生產人員能力、設備能力、檢測能力、工序流轉控制存在問題，在部件集成后過程檢驗的質量控制不充分。導致組裝、調試等關鍵工序的實施存在潛在風險，對將來整機設備的穩(wěn)定性造成影響；③關鍵零部件和組件的可追溯性存在問題，無法實現內部追溯。以上這些問題都會導致部件發(fā)生故障，或發(fā)生故障后難以判斷故障來源，從而使得整個PET/MR系統(tǒng)不能正常工作。

3.1.3 安裝故障

PET/MR設備的安裝對場地要求比較高，且安裝流程也比較復雜。安裝前首先要進行安裝場地的驗收，驗收須確認屏蔽房（射線屏蔽、射頻屏蔽、磁屏蔽）、線架、空調、水冷、配電、照明等設施是否符合要求。場地驗收通過后，將磁體、機柜等部件入場并進行物理安裝，安裝過程中需要確認磁體就位以及調水平，連接水管及電源線，并進行緊急降場單元（ERDU）測試、接地電阻測試、緊急斷電開關（EPO）測試等。啟動系統(tǒng)后，需要進行添加液氦、勵磁以及均場作業(yè)、安裝外殼、系統(tǒng)配置與調試等作業(yè)。上述安裝如果不嚴格按照安裝技術說明書進行，就會導致設備運行障礙，例如安裝位置不可靠、線路連接錯誤、磁場不均勻等問題出現，甚至會引發(fā)安全事故。

3.1.4 運行維護缺陷

大型影像設備的運行維護是確保設備正常運行，降低故障率的重要手段。主要包括日常例行維護保養(yǎng)和故障檢修部分。日常維護保養(yǎng)包括定期巡檢、計量檢定、核心部件功能監(jiān)測等，應設置一定的周期頻次和分級檢定、保養(yǎng)、監(jiān)測要求。

PET/MR由于比較結構復雜，對于設備運行環(huán)境要求較高，對機房溫濕度、周圍磁場比較敏感，如果運行環(huán)境不符合要求，將會導致設備運行不穩(wěn)定，系統(tǒng)發(fā)生檢測結果漂移，更有甚者會影響正常掃描及成像。

3.1.5 質量控制意識薄弱

目前醫(yī)療機構缺乏對大型設備質量控制和管理意識，缺乏預防性維護制度，重大修理后未經衰減校準和性能確認就投入使用是目前存在的主要問題。

目前全球尚未發(fā)布PET/MR質控標準，因此可以借鑒以往PET/CT中PET部分質控要求以及MRI質控要求，并重點關注PET/MR聯合使用時的圖像配準和衰減校準問題。

北美放射學會（American College of Radiology，ACR）標準規(guī)定了MRI設備醫(yī)學計量規(guī)范，提供了MRI質量控制的規(guī)范要求和標準，并列出了圖像均勻度、空間分辨率、信噪比、線性、密度分辨率和層厚等檢測的體模、檢測方法及判定標準。我國衛(wèi)生部發(fā)布的WS/T 263-2006《醫(yī)用磁共振成像（MRI）設備影像質量檢測與評價規(guī)范》[12]規(guī)定了醫(yī)用MRI設備影像質量檢測項目與要求、檢測方法和評價方法，適用于永磁體、電磁體和超導磁體醫(yī)用MRI設備的驗收檢測和狀態(tài)檢測等。我國行業(yè)標準YY/T 0482-2010《醫(yī)用成像磁共振設備主要圖像質量參數的測定》則規(guī)定了醫(yī)用磁共振設備圖像質量參數的測量程序，同樣適用于安裝驗收試驗時進行質量評價，在穩(wěn)定性試驗時進行質量保證。

國際電工委員會（International Electrical Commission，IEC）規(guī)定了PET的質控檢測方法與標準。GB/T 18988.1-2013《放射性核素成像設備性能和試驗規(guī)則第1部分：正電子發(fā)射斷層成像裝置》規(guī)定對PET部分進行空間分辨率、斷層成像靈敏度、計數率特性、散射分數和衰減校正等參數的檢測要求。

上市許可持有人作為產品上市后主體責任人，應當建立產品全周期風險管理和質量控制機制，加強產品上市后質量控制能力，確保產品持續(xù)符合相關標準，保持安全、有效。醫(yī)療機構作為設備使用方，應該加強對設備的使用管理，了解設備使用安全風險和易發(fā)故障，建立預維護保養(yǎng)制度，對設備故障及時處理，對設備檢修和校驗加強驗收環(huán)節(jié)質量控制。

3.2 上市后不良事件監(jiān)測和再評價要點

通過對以上不良事件原因的分析可見，對于PET/MR產品上市后不良事件監(jiān)測和再評價工作的開展應圍繞產品的技術性能特征、全生命周期風險管理，密切監(jiān)測醫(yī)療機構使用情況和反饋，完善產品售后定期維保機制，主動收集相關不良事件報告和產品投訴信息，并開展調查、分析、評價。

3.2.1 建立不良事件監(jiān)測專業(yè)機構

上市許可持有人應建立不良事件監(jiān)測機構，配備專業(yè)人員，對PET/MR產品上市后不良事件進行監(jiān)測和管理。該機構可類似于專業(yè)技術委員會，應由研發(fā)技術人員、生產技術人員、質量控制人員、售后服務人員構成，明確以下環(huán)節(jié)的職責，至少應包括：①可疑不良事件信息采集；②可疑不良事件分析；③查找原因，進行風險評價；④不良事件信息上報，如需召回按法規(guī)規(guī)定處理；⑤反饋閉環(huán)，實施改進并采取預防措施。

3.2.2 確定不良事件監(jiān)測的途徑和方法

應以文件化的形式明確PET/MR產品上市后不良事件主動監(jiān)測的途徑和方法，至少應包括：①編制不良事件監(jiān)測計劃；②我國不良事件信息相關網站注冊，按規(guī)定及時上報不良事件信息；③定期對醫(yī)療機構設備進行校準、維護、保養(yǎng)，及時了解設備使用情況，包括使用頻次、設備運行狀況、操作體驗、故障細節(jié)、潛在風險等信息；④定期開展顧客滿意度調查，主動收集顧客反饋、投訴；⑤關注同類產品全球市場不良事件報告及召回情況，積極比對本公司產品的技術特征和使用情況進行風險防控；⑥撰寫上市后定期風險評價報告。

3.2.3 明確不良事件監(jiān)測頻次

按照國家市場監(jiān)管總局聯合衛(wèi)健委發(fā)布的1號令《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評價管理辦法》[1]第四十七條的規(guī)定，“創(chuàng)新醫(yī)療器械持有人應對加強對創(chuàng)新醫(yī)療器械的主動監(jiān)測，制定產品監(jiān)測計劃，主動收集相關不良事件報告和產品投訴信息，開展調查、分析和評價，應在首個注冊周期內，每半年向國家監(jiān)測機構提交產品不良事件監(jiān)測分析評價匯總報告?！盤ET/MR作為創(chuàng)新醫(yī)療器械產品上市后，上市許可持有人應每半年提交不良事件監(jiān)測分析評價匯總報告，報告不良事件發(fā)生情況。

3.2.4 建立醫(yī)療器械上市后再評價制度

醫(yī)療器械上市后再評價是指持有人根據醫(yī)療器械產品上市后獲知和掌握的產品安全有效信息，臨床數據和使用經驗等對原醫(yī)療器械注冊資料中的綜述、研究資料、臨床評價資料、產品風險分析資料、技術要求、說明書、標簽等技術數據和內容進行重新評價。再評價報告應包括產品風險收益評估、社會經濟效益評估、技術進展評估、擬采取的建議措施等。

隨著科學技術的發(fā)展，在對醫(yī)療器械的安全有效有認識上改變的、或不良事件監(jiān)測評估結果表明醫(yī)療器械可能存在缺陷的，企業(yè)應主動開展再評價。

對于PET/MR產品上市后再評價，應重點關注臨床使用數量、掃描部位及病種、掃描及成像質量、軟件功能缺陷、機械部件運行故障情況、質控穩(wěn)定性等方面的情況，并及時對發(fā)現的問題進行原因分析，需要改進的部分可作為設計變更的輸入，經過內部技術評審，不斷完善產品設計和加工質量，降低不良事件發(fā)生率，確保產品安全有效。

4.小結

隨著科技的快速發(fā)展，多模式成像技術使分子成像與功能成像技術合二為一，實現了精準、靶向的診斷與治療，進一步開拓了臨床預期使用范圍，為臨床診斷和治療提供有力的支持。與此同時，上市許可持有人、制造商、臨床使用機構和監(jiān)管部門均應對該類創(chuàng)新產品在臨床使用情況及不良事件密切關注，收集第一手臨床使用數據，對產品的安全、有效進行持續(xù)評價，對產品風險進行動態(tài)防控，確保產品上市后的安全性和有效性。

上市許可持有人應加強風險管理意識和能力，落實上市后主體責任，以產品全生命周期為鏈條，進一步嚴格執(zhí)行相關法規(guī)要求，加強產品研發(fā)、技術保障、工藝驗證和質量控制，對設備安裝、運行維護、用戶培訓等重要環(huán)節(jié)進行嚴格把控，確保產品滿足技術要求。

臨床使用機構應嚴格按照設備運行和操作技術要求，由經過培訓的專業(yè)技術人員操作使用設備，密切監(jiān)視使用情況及故障，及時反饋和上報不良事件、質量問題，便于上市許可持有人獲得相關信息。

監(jiān)管部門應進一步加強產品上市后監(jiān)督檢查，對設計環(huán)節(jié)、制造環(huán)節(jié)、經營環(huán)節(jié)和使用環(huán)節(jié)存在的風險予以監(jiān)測，監(jiān)督各相關方落實主體責任，確保產品合法合規(guī)，安全有效。