5-羥色胺再攝取抑制劑在缺血性腦卒中中的應(yīng)用及機(jī)制研究進(jìn)展

李策，張備，白玉龍

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市200040

腦卒中是導(dǎo)致永久殘疾的主要原因之一，其中腦梗死占80%?，F(xiàn)有的神經(jīng)保護(hù)藥物并不能有效減輕腦缺血損傷[1]。組織纖溶酶原激活物被認(rèn)為是目前最有效的減輕腦缺血損傷的藥物，但其有限的治療時間窗使得只有少數(shù)患者能夠得到及時治療。

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)再攝取抑制劑(serotonin selective reuptake inhibitors,SSRⅠs)是治療抑郁和焦慮的一線藥物。氟西汀被認(rèn)為是改善腦卒中后抑郁的有效藥。近年的臨床研究發(fā)現(xiàn)[2]，這些藥物在促進(jìn)腦卒中后神經(jīng)再生、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)功能恢復(fù)中具有顯著的效果。SSRⅠs在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中可以產(chǎn)生保護(hù)作用。增加內(nèi)源性5-HT的釋放與行為運動的增加有關(guān)[3]。氟西汀在急性期可通過阻斷離子通道，增強(qiáng)能量代謝，釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用；在腦卒中康復(fù)過程中，通過神經(jīng)營養(yǎng)因子改善腦可塑性，促進(jìn)功能恢復(fù)[4]。

1 臨床應(yīng)用

1.1 改善卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)

至少1/3腦卒中患者會發(fā)生PSD[5]。PSD延緩運動功能恢復(fù)，增加死亡率[6]。氟西汀促進(jìn)腦卒中后的恢復(fù)可能得益于抑郁的減輕[7]，因為抑郁與不良預(yù)后相關(guān)，也會加重殘疾和住院時間[8]。

1.2 改善運動功能

近年來，關(guān)于SSRⅠs改善腦卒中后運動功能的研究逐漸增多。FLAME試驗入組113例腦梗死后5～10 d患者，量表篩查排除存在抑郁的患者，F(xiàn)ugl-Meyer評定量表(Fugl-Meyer Assessment,FMA)評分發(fā)現(xiàn)，服用氟西汀3個月后，腦梗死患者運動功能較服用安慰劑的患者明顯提高[9]。該項研究未進(jìn)行后續(xù)隨訪，不清楚是否會有持續(xù)性運動功能改善。Mead等[10]的Meta分析顯示，應(yīng)用多種5-HT激活類藥物(氟西汀、西普酞蘭、依他普侖、舍曲林、帕羅西汀)，伴或不伴抑郁的腦卒中患者運動功能和損傷程度都有所改善，伴有抑郁的患者更加明顯；SSRⅠs類藥物的應(yīng)用也與減少患者對看護(hù)者依賴性有關(guān)。但試驗存在很大異質(zhì)性和方法的局限性。非抑郁患者長期應(yīng)用氟西汀對運動功能改善與安慰劑并無顯著性差異[11]。健康人每天服用氟西汀20 mg，對運動執(zhí)行并無影響，但會對皮層興奮性產(chǎn)生使用依賴性增強(qiáng)效果[12]。矛盾的結(jié)果可能與臨床試驗設(shè)計、樣本量、統(tǒng)計分析方法有關(guān)，還需進(jìn)一步規(guī)范的大樣本臨床試驗證實。

20%接受抗抑郁藥物(主要是SSRⅠs)治療的腦出血患者，住院期間功能恢復(fù)較快，但出院后功能恢復(fù)會更慢，研究者認(rèn)為這是由于20.4%患者出院后沒有繼續(xù)服用SSRⅠs所致[13]，但也有可能SSRⅠs對腦出血后運動功能的恢復(fù)不利。

2 改善腦卒中后運動功能的機(jī)制

2.1 激活患側(cè)皮層

功能磁共振成像發(fā)現(xiàn)[7]，腦卒中患者應(yīng)用少量氟西汀可以表現(xiàn)出使用依賴性患側(cè)皮層激活，改善手指敲擊試驗的表現(xiàn)，增加抓握強(qiáng)度?；紓?cè)敏感化/健側(cè)抑制調(diào)節(jié)也是SSRⅠs促進(jìn)腦卒中后運動功能恢復(fù)的機(jī)制之一，此外還有皮層重組和M1定位投射的改變[14]。動物實驗表明，氟西汀能促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生作用蛋白的表達(dá)，減輕腦缺血后損傷，抑制腦卒中后健側(cè)腦區(qū)高興奮性和減輕炎癥[15-16]。對運動功能損傷的腦卒中患者，氟西汀可以增強(qiáng)患側(cè)前運動皮層興奮性，降低健側(cè)半球興奮性。如果在腦前肢區(qū)缺血后1 d開始訓(xùn)練，小鼠的抓握能力可以完全恢復(fù)；如果延遲7 d訓(xùn)練，則恢復(fù)不完全；但如果在缺血后24 h內(nèi)服用氟西汀，即使延遲7 d進(jìn)行訓(xùn)練，抓握能力也可以完全恢復(fù)[17]。氟西汀可以最大程度維持對訓(xùn)練的反應(yīng)性，機(jī)制可能涉及減少健側(cè)運動前皮層抑制性中間神經(jīng)元的表達(dá)，改善雙側(cè)大腦半球?qū)\動控制的不平衡，而不是通過影響梗死體積或細(xì)胞死亡發(fā)揮作用。氟西汀可以減輕3-硝基丙酸誘導(dǎo)的急性缺血性腦卒中，低劑量(每天2.5 mg/kg)比高劑量(每天10 mg/kg)更有效[18]。單次給予帕羅西汀可以提高運動功能，誘導(dǎo)前感覺運動皮層的高興奮性[19]。長時間給予帕羅西汀(20 mg/d，共30 d)可導(dǎo)致前感覺運動皮層興奮性降低，但仍可以提高運動能力[20]。

2.2 5-HT及其受體

服用單劑量SSRⅠs可以增加基底節(jié)、丘腦、下丘腦、黑質(zhì)、海馬背側(cè)、視皮層、聽皮層和頂葉皮層細(xì)胞外5-HT水平。腦卒中患者服用氟西汀20 mg，可增加偏癱側(cè)上肢主動肌和拮抗肌的活動，可能是5-HT對大腦和脊髓的廣泛影響[21]。氟西汀發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用通過5-HT1/2受體依賴性途徑[22]。但抑制5-HT1和5-HT2受體并不影響氟西汀抑制白細(xì)胞介素(interleukin,ⅠL)-1β誘導(dǎo)的前運動皮層神經(jīng)元凋亡的效果，氟西汀的神經(jīng)保護(hù)作用可能并不完全通過5-HT1/2受體[23]。

2.3 自主神經(jīng)系統(tǒng)

SSRⅠs可調(diào)節(jié)腦血流，調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)功能[24]。急性期外周給予SSRⅠs(氟西汀、帕羅西汀、舍曲林)，可以抑制交感神經(jīng)興奮性，引起心臟自主神經(jīng)功能改變，造成這種現(xiàn)象的原因很可能是通過中樞機(jī)制[25]。但目前并不清楚SSRⅠs誘導(dǎo)中樞交感神經(jīng)抑制和心血管自主神經(jīng)功能的改變是否與人類腦卒中后功能的恢復(fù)和預(yù)防心血管事件再發(fā)有關(guān)[24]。

2.4 信號通路和神經(jīng)營養(yǎng)因子

小鼠短暫性腦缺血術(shù)后1 h和12 h后，腹腔注射氟西汀40 mg/kg可以減輕神經(jīng)缺損和神經(jīng)凋亡，抑制ⅠL-1β、Bax和p53的表達(dá)，提高抗凋亡蛋白Bcl-2的水平[23]。氟西汀可誘導(dǎo)海馬齒狀回血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)，應(yīng)用VEGF抑制劑可以消除SSRⅠs的效果[26]。服用抗抑郁藥物的患者，血清中存在高水平VEGF[27]。SSRⅠs還可促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞增生和神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)[28]。這種SSRⅠs誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子和抗抑郁因子的表達(dá)與對小鼠行為的有益影響相關(guān)。SSRⅠs介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞增生有助于腦缺血后結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)，新生神經(jīng)元可以從生成的腦區(qū)遷移到受損腦區(qū)[29-30]。長期應(yīng)用氟西汀可以上調(diào)腦內(nèi)環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMPresponsive element-binding protein,CREB)水平和磷酸化水平[31]。CREB是一種轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)細(xì)胞存活、能量代謝和再生相關(guān)的基因表達(dá)[32]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)是受CREB調(diào)節(jié)的蛋白之一。氟西汀可以增加BDNF的水平[33]，還可以通過調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor-1α,HⅠF-1α)和血紅素氧合酶-1(heme oxygense-1,HO-1)表達(dá)[15,24]，保護(hù)低氧導(dǎo)致的腦組織損傷。氟西汀促進(jìn)運動功能恢復(fù)還可能通過增加突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)的含量，增強(qiáng)信息傳輸，進(jìn)而引起谷氨酸興奮性輸入增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，引起細(xì)胞內(nèi)連鎖反應(yīng)事件[34]。

2.5 舒張腦內(nèi)小動脈

氟西汀可引起腦缺血大鼠腦表面小動脈直接、快速有力的舒張，并恢復(fù)血栓性小動脈血流；該作用與5-HT無關(guān)，對阿托品和一氧化氮(nitric oxide,NO)合酶抑制劑N-硝基-L-精氨酸甲基酯敏感，提示可能通過毒蕈堿樣受體和NO受體發(fā)揮作用。氟西汀使培養(yǎng)的腦內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，并介導(dǎo)NO釋放，增強(qiáng)內(nèi)皮一氧化氮合酶(endothelial nitric-oxide synthase,eNOS)和熱休克蛋白(heat shock proteins,HSP)90水平，促進(jìn)HSP90-eNOS相互作用[35]。

2.6 抑制炎癥因子

大鼠腦缺血后8～10 d注射氟西汀20 mg/kg共10 d，可以減輕炎癥，降低神經(jīng)元丟失，促進(jìn)大鼠存活和神經(jīng)功能恢復(fù)，增強(qiáng)神經(jīng)再生；在不減少成熟神經(jīng)元數(shù)量的前提下，阻止海馬齒狀回早期神經(jīng)干細(xì)胞病理性募集[36]。氟西汀可以抑制腦缺血大鼠炎癥凋亡因子水平，防止腦細(xì)胞存活必需的有機(jī)胺類丟失[37]。大腦中動脈栓塞大鼠靜脈給予氟西汀可以減低腦梗死體積，減輕神經(jīng)功能缺損，機(jī)制可能是抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活和中性粒細(xì)胞滲透[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸，是神經(jīng)存活研究中最重要的因子。氟西汀可以降低脂多糖誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸，氧糖剝奪的皮層神經(jīng)元與氟西汀預(yù)處理的脂多糖激活小膠質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)皮層神經(jīng)元有更高的存活率[38]。SSRⅠs可通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減輕炎癥，保護(hù)缺血神經(jīng)元[10]。

2.7 促進(jìn)神經(jīng)元再生

小鼠局灶性腦缺血后予氟西汀10 mg/kg治療4周后，促進(jìn)新生細(xì)胞在缺血海馬中的存活，空間記憶損傷減輕；阻斷氟西汀對缺血引起的空間認(rèn)知障礙的有益作用會干擾海馬神經(jīng)細(xì)胞的再生[39]。成年腦缺血大鼠長時間(14～28 d)予氟西汀治療與短時間(1～5 d)相比，有助于增加海馬神經(jīng)元數(shù)量，SSRⅠs增加神經(jīng)再生的作用與SSRⅠs發(fā)揮抗抑郁效果并行[40-41]。大鼠腦卒中1周后予氟西汀治療，發(fā)現(xiàn)腦室下區(qū)和齒狀回神經(jīng)干細(xì)胞數(shù)量增多，增加齒狀回新生細(xì)胞樹突的復(fù)雜性；但不影響新生細(xì)胞的存活和分化，對腦卒中后感覺運動功能恢復(fù)并沒有明顯影響[42]。另一項研究顯示[43]，腦卒中后持續(xù)氟西汀治療對細(xì)胞增生沒有影響，但可以增強(qiáng)海馬區(qū)新生神經(jīng)元的存活。持續(xù)氟西汀治療并不能逆轉(zhuǎn)年齡因素對齒狀回細(xì)胞增生的干擾，盡管氟西汀可以增強(qiáng)腦卒中大鼠齒狀回神經(jīng)再生，但與行為學(xué)恢復(fù)效果并不一致[44]。矛盾結(jié)果可能與氟西汀的劑量、給藥方法或動物品種有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究驗證。

正常大鼠給予氟西汀、辛伐他汀和抗壞血酸，可以顯著增加神經(jīng)再生(19倍)，單獨應(yīng)用氟西汀的效果則是對照組的10倍。大鼠腦卒中20～28 h后予氟西汀、辛伐他汀和抗壞血酸藥物治療，31 d后，大鼠神經(jīng)功能明顯提高[45]。這三種藥物的聯(lián)合使用已被授予專利。與物理治療相比，氟西汀與辛伐他汀聯(lián)合應(yīng)用對促進(jìn)腦缺血大鼠功能恢復(fù)有輕微優(yōu)勢。

SSRⅠs可以激活神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和浦肯野細(xì)胞表面的5-HT2B受體[46]。星形膠質(zhì)細(xì)胞在腦神經(jīng)元的代謝過程中起主要作用，氟西汀通過作用于5-HT2B受體增強(qiáng)這種代謝過程[47]；缺少5-HT2B受體，氟西汀增強(qiáng)神經(jīng)再生的效果消失[48]。

但也有研究提出不同觀點。大鼠局灶性腦缺血后，與未治療的大鼠相比，氟西汀治療4周功能恢復(fù)的程度不變[49]。氟西汀在腦缺血7 d前和28 d內(nèi)對大鼠感覺運動恢復(fù)無影響[50]。尚需進(jìn)一步試驗進(jìn)行驗證。

3 預(yù)防腦卒中再發(fā)

腦梗死后1年內(nèi)的再發(fā)生率約12%，5年內(nèi)再發(fā)生率增加到30%左右[51]，導(dǎo)致更加嚴(yán)重的殘疾和更高的死亡率。降低腦缺血的再發(fā)生率顯得十分重要。急性腦梗死患者氟西汀治療90 d，患者收縮壓、血總膽固醇、低密度脂蛋白和糖化血紅蛋白含量明顯降低；隨訪3年，腦梗死再發(fā)率降低[52]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)[53]，應(yīng)用SSRⅠs的腦卒中患者具有更低的再發(fā)風(fēng)險。

4 潛在風(fēng)險

SSRⅠs最常見的不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、焦慮、失眠、躁狂、頭痛、頭暈、疲勞、震顫、錐體外系癥狀、口干、出汗、體質(zhì)量減輕或增加、性功能障礙和皮膚反應(yīng)[54]。氟西汀可降低癲癇發(fā)生閾值，增加腦卒中后癲癇發(fā)生的頻率[55]。SSRⅠs與癲癇發(fā)作、胃腸道反應(yīng)和出血、低鈉血癥有關(guān)，主要發(fā)生在治療的前4周[10,53]。其他潛在的副作用包括心電圖改變(QTc間期延長)、血清素綜合征。建議腦卒中后在有限的時間內(nèi)服用SSRⅠ類藥物[56]。氟西汀治療可以產(chǎn)生輕微的一過性體質(zhì)量下降。服用氟西汀40 mg/d，持續(xù)16 d，常規(guī)飲食與高脂飲食的攝入量分別減少18.5%和14.3%[57]。腦卒中患者服用氟西汀10～40 mg/d持續(xù)12周，平均體質(zhì)量下降6.8 kg[11]。我們目前的研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠腦缺血后予氟西汀治療，體質(zhì)量明顯低于對照組(未發(fā)表)。SSRⅠs對存在心臟疾病或急性冠脈綜合征患者的影響有爭議，因為它們既有可能通過抑制血小板聚集而改善心臟疾病預(yù)后，又有可能通過增加出血或心律失常的風(fēng)險而惡化預(yù)后[58]。

5 小結(jié)

同一種抗抑郁藥會對不同腦區(qū)產(chǎn)生不同的調(diào)節(jié)效果，與給藥劑量、給藥方法和給藥時間有關(guān)。對SSRⅠs改善運動功能的機(jī)制研究較多，但目前尚無統(tǒng)一的定論。SSRⅠs治療能否改善腦卒中后運動功能目前尚存在不同觀點。基于現(xiàn)有研究，我們認(rèn)為，至少短期內(nèi)，SSRⅠs對促進(jìn)腦卒中后運動功能的恢復(fù)有益。目前一個針對該問題的多中心、平行、大樣本、隨機(jī)對照臨床試驗正在全球范圍內(nèi)進(jìn)行，英國的FOCUS試驗將于2018年底完成患者入組和隨訪，澳大利亞和越南的AFFⅠNⅠTY試驗以及瑞典的EFFECTS試驗預(yù)計將于2020年完成患者入組和隨訪，相關(guān)研究結(jié)果將分別進(jìn)行獨立分析和薈萃分析后發(fā)表。這三項研究有望為氟西汀在腦卒中后運動功能康復(fù)中的作用提供最準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)[59]。