進化的自噬系統(tǒng)

頂復(fù)門原蟲是一大類寄生性囊泡蟲。多種頂復(fù)門原蟲能夠造成人和動物的嚴重疾病，例如引起弓形蟲病原的剛地弓形蟲，以及引起瘧疾的瘧原蟲等。絕大多數(shù)頂復(fù)門原蟲頂端都有獨特的細胞器，包括頂質(zhì)體、微腺體、棒狀體以及頂端復(fù)合結(jié)構(gòu)等。頂質(zhì)體對于蟲體有著極其重要的作用。抑制頂質(zhì)體的功能會導(dǎo)致蟲體死亡。近年來的研究表明，頂質(zhì)體的生物發(fā)生依賴于一系列自噬相關(guān)蛋白(ATGs)的作用。

ATGs 主要參與自噬體的形成。頂復(fù)門原蟲的基因組中僅編碼少量的ATGs。但是，有證據(jù)表明至少在弓形蟲中仍然能夠發(fā)生自噬作用。ATG8 酯化在自噬發(fā)生過程中的作用尚未完全解釋清楚，似乎對于促進自噬體膜的延伸和閉合起著關(guān)鍵作用。ATG8 的酯化過程依賴于兩個類泛素化系統(tǒng)的幫助。在弓形蟲和瘧原蟲中，ATG8 的酯化對于頂質(zhì)體的生物發(fā)生也起著至關(guān)重要的作用。缺失TgATG3、TgATG4、TgATG8 以及TgATG18 均導(dǎo)致弓形蟲頂質(zhì)體的丟失，從而也導(dǎo)致蟲體死亡。

生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)頂復(fù)門原蟲的自噬系統(tǒng)缺少ATG10，而且其編碼的類泛素蛋白ATG12 末端缺乏關(guān)鍵的甘氨酸。近期《Nature Structural &Molecular Biology》 發(fā)表了“Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)弓形蟲和瘧原蟲中的ATG12 不依賴于末端氨基酸和ATG5 相互結(jié)合，而是通過非共價鍵的形式相互作用。該研究也發(fā)現(xiàn)一些酵母細胞(例如Komagataella phaffii)編碼的ATG12 和ATG5 也以類似的方式結(jié)合并發(fā)揮作用。在酵母和哺乳動物細胞中，ATG12 和ATG5 不以非共價的方式相互作用。因此，這種非共價的結(jié)合方式似乎不是所有真核生物的共同特征。迄今為止，所有生物中的ATG5-ATG12 共價結(jié)合復(fù)合物對于細胞內(nèi)ATG8 的酯化均是必須的。該研究發(fā)現(xiàn)原蟲以及酵母中的這種非共價結(jié)合的復(fù)合物仍然具有完全的促進ATG8 酯化的活性。而突變ATG5 或者ATG12 相互作用的關(guān)鍵位點后，這兩種蛋白完全喪失了酯化ATG8 的活性。

泛素和類泛素蛋白(UBLs)通常與特異性底物通過異肽鍵偶聯(lián)在一起，類似于一個蛋白分子。這一偶聯(lián)過程需要消耗三磷酸腺苷(ATP)，并且需要幾個ATGs 的協(xié)同作用。目前普遍認為這種共價結(jié)合機制有利于UBLs 不必和各種不同的底物間形成相互作用面來修飾多種底物。但是對于只有一種底物的UBLs 似乎就不需要這種消耗能量的共價作用方式。上述研究首次在不同的生物中發(fā)現(xiàn)了類泛素化蛋白ATG12 和ATG5 新的非共價相互作用機制。這種非共價結(jié)合機制似乎使得類泛素化系統(tǒng)更加容易可逆化，同時需要更少的蛋白，消耗更少的能量，反映了類泛素化系統(tǒng)的進化趨勢。但是，這種進化有可能是把雙刃劍。原蟲ATG5 和ATG12 的這種獨特的作用方式也使得其更有可能成為一種藥物靶標。

評述論文來源：Pang Yu, Yamamoto H, Sakamoto H,et al.Evolution from covalent conjugation to non-covalent interaction in the ubiquitin-like ATG12 system,2019[J].Nat Struct Mol Biol, 2019 Mar 25.DOI:10.1038/s41594-019-0204-3.