癌癥的認(rèn)知與治療

■文/鄧元慧 王國強(qiáng)

人類與癌癥的斗爭持續(xù)數(shù)千年，每一次斗爭的勝利和認(rèn)識的深化都伴隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展。

迄今為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展依然有許多疾病尚未攻克，癌癥就是其中一個強(qiáng)勁的“對手”。根據(jù)2018年最新的全球腫瘤統(tǒng)計結(jié)果顯示，2018年全球預(yù)計將有1819萬癌癥新增病例以及960萬癌癥死亡病例，而我國每天約有1萬人確診癌癥，相當(dāng)于平均每分鐘就有7個人確診癌癥，癌癥患病率處于國際中等偏上水平。這些數(shù)據(jù)足以說明癌癥這個對手的“兇猛”，但人類從未因恐懼而停止過對癌癥病因、病機(jī)和治療方法的探索。

“眾病之王”的發(fā)現(xiàn)與探索之路

●癌癥不是一種現(xiàn)代病

考古學(xué)證明癌癥很早就伴隨著人類。到目前為止發(fā)現(xiàn)的可證明人類罹患癌癥最久遠(yuǎn)的證據(jù)是一塊170萬年前的古人類腳骨骨肉瘤化石。2011年，科學(xué)家在對葡萄牙里斯本國家考古博物館內(nèi)一具生活在距今大約2250年、編號為M1的埃及男性木乃伊進(jìn)行計算機(jī)X射線斷層掃描（CT）和研究后，發(fā)現(xiàn)了人類患癌后軟組織病灶的證據(jù)，這是迄今發(fā)現(xiàn)的最早的癌癥患者之一。隨著研究的不斷深入，近年來，科學(xué)家還在其他木乃伊身上發(fā)現(xiàn)了宮頸癌、睪丸癌、結(jié)腸直腸癌以及白血病等多種癌癥的蹤跡。

人類很早就有對病癥的文字記載。公元前2625年，埃及人在15張草莎紙上記載“乳房上鼓起的腫塊，又硬又涼，且密實如河曼果，潛伏在皮膚下蔓延”，但關(guān)于如何治療，只簡單地寫道“沒有治療方法”，這是人類關(guān)于乳腺癌最早的記錄。“癌癥”一詞最早由“醫(yī)學(xué)之父”——古希臘名醫(yī)希波克拉底（Hippocrates）提出。大約公元前400年，希波克拉底用希臘語的螃蟹“carcinos”和“carcinoma”形象化地描述了癌癥的特征，即（癌）細(xì)胞異常失控，毫無規(guī)律地分裂生長，并向四周伸出侵襲其他組織的“蟹爪”。他還對多種癌癥進(jìn)行了描述，但由于當(dāng)時希臘文化反對解剖尸體，希波克拉底對癌癥的描述僅限于表皮可見的鼻腔癌、皮膚癌和乳腺癌。公元47年，羅馬百科全書編纂者塞爾蘇斯（Aulus Cornelius Celsus）第一次將希臘語“carcinos”翻譯成了拉丁語“cancer”。

我國關(guān)于腫瘤的文字記載源于西周，由于尚無法區(qū)分腫瘤的性質(zhì)，僅用“腫”來形容。漢文帝時，淳于意在其《診籍》中詳細(xì)記錄了當(dāng)時的一個胃癌病例，這是我國有據(jù)可查的最早的癌癥病例。此后直到宋朝，中國人才對癌癥有了更進(jìn)一步的認(rèn)知，東軒居士在《衛(wèi)濟(jì)寶書》中從中醫(yī)外科的視角對乳腺癌等癥的發(fā)病有了較為明確的描述，除了強(qiáng)調(diào)其與年齡的關(guān)系之外，還對精神因素頗為重視。之后，楊士瀛在《仁齋直指方論》中對癌癥特征的描述已逐漸趨近于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上“癌”的特征和臨床表現(xiàn)。

●人類對癌癥病因的認(rèn)知

體液學(xué)說被用來解釋癌癥病因。受古希臘四元素學(xué)說的影響，希波克拉底認(rèn)為，人體存在血液、黏液、黃膽汁和黑膽汁4種體液，它們在人體內(nèi)失去平衡，是各種疾病的根源。受這種體液學(xué)說影響，古羅馬醫(yī)學(xué)家蓋倫（Claudius Galenus）提出癌癥是由于黑膽汁過剩引起的，而這種猜想在文藝復(fù)興前被普遍接受，支配著整個西方古典醫(yī)學(xué)。

文藝復(fù)興的洗禮，讓解剖學(xué)有了發(fā)展的機(jī)遇。近代人體解剖學(xué)創(chuàng)始人維薩里（Andreas Vesalius）未能通過解剖發(fā)現(xiàn)黑膽汁存在的證據(jù)，也沒有人在本該充滿“黑膽汁”的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)這種物質(zhì)，使得希波克拉底和蓋倫基于體液學(xué)說提出的癌癥病因猜想逐漸被人們摒棄、遺忘?；诖罅康慕馄视^察，淋巴液說取代了體液學(xué)說。淋巴液說認(rèn)為，患者體內(nèi)的淋巴液發(fā)酵變質(zhì)，最后形成大小、密度以及酸堿度不同的癌，而視其對臨近組織浸潤程度的不同，有的癌可以通過手術(shù)摘除，有的則無法摘除。

進(jìn)入19世紀(jì)，顯微鏡技術(shù)的改進(jìn)使人類對疾病發(fā)生的認(rèn)識不斷深化，為細(xì)胞理論的建立奠定了基礎(chǔ)，開啟了科學(xué)研究腫瘤的時代。

癌癥曾被誤認(rèn)為是一種傳染病。17世紀(jì)中期，荷蘭的兩位醫(yī)生分別發(fā)現(xiàn)，乳腺癌經(jīng)常發(fā)生在同一個家庭的不同成員身上。他們認(rèn)為，癌癥具有傳染性，建議將腫瘤醫(yī)院建在郊區(qū)，遠(yuǎn)離人口密集的城鎮(zhèn)，將癌癥患者隔離起來，以防止傳播。這使得1779年法國第一家腫瘤醫(yī)院被迫從城區(qū)搬離。癌癥是傳染病的觀點曾風(fēng)靡一時，至今仍有人認(rèn)同這一觀點。

癌也是一種細(xì)胞。進(jìn)入19世紀(jì)，顯微鏡技術(shù)的改進(jìn)使人類對疾病發(fā)生的認(rèn)識不斷深化，為細(xì)胞理論的建立奠定了基礎(chǔ)，開啟了科學(xué)研究腫瘤的時代。1838年，德國病理學(xué)家穆勒（Johannes Müller）提出了癌組織由細(xì)胞而非淋巴液組成，認(rèn)識到癌是一種細(xì)胞病變，顛覆了腫瘤的淋巴液學(xué)說。但是，他認(rèn)為癌細(xì)胞并非起源于正常細(xì)胞，而是正常組織間生出的一種“芽胚”結(jié)構(gòu)。他的學(xué)生，細(xì)胞病理學(xué)創(chuàng)始人魏爾嘯（Rudolf Virchow）則系統(tǒng)地論述了細(xì)胞病理學(xué)理論，提出“所有細(xì)胞都來源于先前存在的細(xì)胞”，所有的疾病包括癌癥都是細(xì)胞疾病，并提出了癌癥慢性刺激學(xué)說，但他錯誤地認(rèn)為腫瘤像體液流動一般播散。

癌癥曾被認(rèn)為可由病毒誘發(fā)。1911年，美國科學(xué)家、諾貝爾獎獲得者勞斯（Francis Peyton Rous）從雞可移植性腫瘤（勞斯肉瘤）中分離出一種能夠?qū)е抡ｋu產(chǎn)生類肉瘤的病毒，開創(chuàng)了腫瘤病毒理論。直到20世紀(jì)70年代，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者仍普遍相信，致癌病毒是通過將其基因信息沉積在被感染細(xì)胞的染色體中導(dǎo)致癌癥發(fā)生，并紛紛加入了尋找致癌病毒的研究競賽。直到1978年，臨床統(tǒng)計證明，在歐洲和北美洲，研究者設(shè)想的、可能引發(fā)癌癥的超過95%的病毒與癌癥的發(fā)生根本就沒有關(guān)系，而與癌癥發(fā)生有關(guān)的、剩下的不到5%的病毒，只不過是一些特殊癌癥的“誘發(fā)因子”或者“輔因子”，并不是直接致癌的因素，其中包括EB病毒、乙型肝炎病毒、人乳頭狀瘤病毒、T細(xì)胞白血病病毒等。至此，尋找癌癥病毒的研究熱潮才冷卻下來。

癌癥是由基因突變導(dǎo)致的。隨著遺傳物質(zhì)和DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)等研究不斷取得突破，癌癥發(fā)病因素的研究逐漸深入到生物大分子結(jié)構(gòu)和功能水平上。1976年，美國科學(xué)家、諾貝爾獎獲得者畢曉普（John Michael Bishop）和瓦默斯（Harold Eliot Varmus）發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞含有原癌基因，其受到干擾后產(chǎn)生癌基因，提出了癌癥來自原癌基因的科學(xué)結(jié)構(gòu)改變，這是人類在癌癥發(fā)病原因研究過程中里程碑式的發(fā)現(xiàn)。隨著人類基因組計劃的啟動，1994年以后科學(xué)家又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種抑癌基因、細(xì)胞的自殺基因和DNA修復(fù)基因等，逐漸發(fā)展出了有關(guān)癌癥發(fā)生和發(fā)展的新的基因理論。科學(xué)家對癌細(xì)胞基因突變方式和原因的復(fù)雜性有了更深入的了解，知道了基因突變不但能夠使原癌基因變成癌基因，也能夠造成抑癌基因丟失從而致癌；突變不一定發(fā)生在癌細(xì)胞基因組的編碼區(qū)，它們更多地發(fā)生在龐大的非編碼區(qū)，而科學(xué)家對這部分突變的研究才剛剛開始。

人類與癌癥的不懈抗?fàn)幨?/h2>

●人類對癌癥的早期治療

各個文明時期，都有用植物、礦物等藥物來治療癌癥的記載，如在希波克拉底和蓋倫的體液學(xué)說廣為流傳的時期，醫(yī)生常根據(jù)患者的4種體液平衡狀態(tài)不同，采用飲食、放血、使用瀉藥等方法治療。美國醫(yī)學(xué)史專家奧爾森（James Olson）曾評論道：“為了治愈癌癥，古人嘗試了無數(shù)的藥劑、植物提取物和藥物組合，但無一奏效?！币虼?，在很長的歷史中，癌癥都被認(rèn)為是不可治愈的疾病，并被看作是神靈的詛咒。這種觀點在文化上的影響十分深遠(yuǎn)，甚至到了今天，仍有許多人認(rèn)為所有癌癥都是不治之癥，或者認(rèn)為得癌癥是報應(yīng)，難以啟齒。

●手術(shù)開啟了癌癥治療的大門

人類很早就開始嘗試手術(shù)療法。公元前440年左右，希臘歷史學(xué)家希羅多德（Herodotus）在《歷史》一書中記載了波斯皇后阿托莎治療乳腺癌的“手術(shù)”經(jīng)過：阿托莎的乳房上有一塊流血的腫塊，可能是由一種特別惡性的炎性乳腺癌造成的，一名叫德摩西迪斯的希臘奴隸膽子比較大，成功說服阿托莎，為她做了乳房腫塊切除術(shù)。

解剖學(xué)為我們描繪了人體的藍(lán)圖，使外科醫(yī)生能夠按圖索驥，運用手術(shù)刀修理人體的“故障”。1786年，著名的英國外科醫(yī)生亨特（John Hunter）收治了一例腫瘤患者。亨特注意到患者腿上的腫瘤“如骨頭般堅硬”，且“發(fā)展迅速”，于是為患者進(jìn)行了截肢手術(shù)。但是，手術(shù)7星期后，患者去世。通過解剖，亨特在死者的肺部發(fā)現(xiàn)了與腿部腫瘤類似的轉(zhuǎn)移腫瘤。亨特說：“如果腫瘤不僅是可動的，而且可以自然地分開，那么就可以安全地摘除。但是，手術(shù)需要非常謹(jǐn)慎，要確定這些繼生腫瘤是否都在手術(shù)刀可及的范圍，因為我們很容易被騙?！彪m然表述尚屬粗糙，但亨特已經(jīng)開始為腫瘤進(jìn)行“分期”了。亨特認(rèn)為，只有可移動的腫瘤（即早期的原位癌）才值得做切除手術(shù)，對于晚期形態(tài)的腫瘤，只能“遙表同情”。

麻醉技術(shù)和滅菌技術(shù)極大地促進(jìn)了腫瘤手術(shù)治療的發(fā)展。1894年，作為最早掌握麻醉技術(shù)的外科醫(yī)生之一，美國約翰·霍普金斯醫(yī)院的第一任外科主任霍爾斯特德（William Halsted），創(chuàng)立了乳腺癌根治術(shù)。他相信，只要能徹底切除癌癥組織和周邊組織，就能挽救患者。于是，霍爾斯特德通過對乳腺進(jìn)行局部廣泛切除并對區(qū)域性淋巴結(jié)進(jìn)行“清掃”，提高了乳腺癌的治愈率。這種方法在今天仍然被廣泛用于乳腺癌的治療中，同時也奠定了腫瘤外科的治療原則，即腫瘤連同周圍組織及區(qū)域淋巴結(jié)的廣泛切除，進(jìn)而也促使腫瘤的手術(shù)治療方式逐步從單純腫瘤切除發(fā)展到腫瘤整塊切除根治術(shù)。腫瘤整塊切除根治術(shù)挽救了不少原先認(rèn)為患上“絕癥”的惡性腫瘤患者。20世紀(jì)50年代以后，對惡性腫瘤的治療已逐步從腫瘤整塊切除根治術(shù)發(fā)展為功能保全腫瘤根治術(shù)，這為現(xiàn)代腫瘤外科醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

然而，20世紀(jì)40至50年代，腫瘤整塊切除根治術(shù)的范圍被一些醫(yī)師無限制擴(kuò)大，發(fā)展了超根治手術(shù)。但是，實踐證明單純擴(kuò)大手術(shù)范圍增加了并發(fā)癥和死亡率，并不能增加療效。美國哥倫比亞大學(xué)的外科醫(yī)生奧金克洛斯（Hugh Auchincloss）曾激烈地抨擊當(dāng)時外科醫(yī)生的普遍做法：“我們那些揮舞著手術(shù)刀、承諾一勞永逸地解決癌癥問題的同行們，從來沒有認(rèn)真想過，一個殘缺不完整的、幾乎喪失全部功能的軀干在未來的時間里對一個幸存的患者到底意味著什么。在瘋狂地開展切除競賽和坐等腫瘤在不知什么時間、不知什么地方重新冒出來之外，我們難道就沒有更好的事情可以做嗎？”50年代以后，對惡性腫瘤的治療已逐步從腫瘤整塊切除根治術(shù)發(fā)展為功能保全腫瘤根治術(shù)，主要通過術(shù)前、術(shù)后的放療控制以縮小腫瘤的切除范圍，再加以手術(shù)修復(fù)，盡最大可能保全器官生理功能，這也為現(xiàn)代腫瘤外科醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

●放療和化療推動了癌癥治療的第一次革命

X射線的發(fā)現(xiàn)開啟了放射治療的大門。1895年，德國物理學(xué)家倫琴（Wilhelm R?ntgen）首先發(fā)現(xiàn)了X射線的存在。1898年，居里夫婦發(fā)現(xiàn)了放射性元素鐳，為放射性治療奠定了基礎(chǔ)。1928年，200千伏深部X射線機(jī)的問世并成功治愈了頭頸部腫瘤，標(biāo)志著放射性治療正式開啟。1951年，第一臺遠(yuǎn)距離鈷60治療機(jī)在加拿大問世，這是第一個有效的非手術(shù)癌癥治療方法。此后，外科醫(yī)師不再獨立進(jìn)行治療，轉(zhuǎn)而與醫(yī)院里的放射專家一起合作進(jìn)行治療，也使得癌癥患者能獲得更加完備的治療。

在放療技術(shù)發(fā)展的過程中，化學(xué)家開始嘗試用化學(xué)合成物質(zhì)治療癌癥。在第一次世界大戰(zhàn)和第二次世界大戰(zhàn)期間，芥子氣曾被應(yīng)用于戰(zhàn)場。當(dāng)時的醫(yī)生注意到芥子氣能使人體白細(xì)胞數(shù)量直線下降，于是科學(xué)家開始論證這樣一種可能性：既然芥子氣可以降低白細(xì)胞數(shù)量，那么它是否能抑制白血病或淋巴癌患者體內(nèi)瘋長的白細(xì)胞。不過結(jié)果令人遺憾，芥子氣本身對癌癥沒有什么療效。經(jīng)過不斷的試驗，1943年美國耶魯大學(xué)的藥理學(xué)家吉爾曼（Alfred Gilman）和古德曼（Louis Goodman）采用氮芥成功進(jìn)行了淋巴瘤治療的臨床試驗，揭開了現(xiàn)代腫瘤化學(xué)治療的序幕。隨后，科學(xué)家通過不斷地試錯、驗證，形成了聯(lián)合化療法，即對多種化療藥物進(jìn)行混合搭配，以獲得最大的效果。20世紀(jì)60年代，化療取得了重大進(jìn)展，其被證明可治愈霍奇金淋巴瘤以及兒童急性髓細(xì)胞白血病，并能有效控制許多其他癌癥。盡管放療和化療都是全身治療，對于患者來說具有非常大的副作用，但直到20世紀(jì)末，手術(shù)、放療和化療依然被認(rèn)為是癌癥治療最重要的“三板斧”。

●靶向藥物發(fā)起了癌癥治療的第二次革命

DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的破解，拓寬了人類對生命的認(rèn)知，許多疾病都在基因?qū)用嬲业搅送蛔兓颍┌Y也不例外。科學(xué)家開始猜測，既然癌細(xì)胞是因為基因突變而產(chǎn)生的，那么是否可以針對突變位點進(jìn)行針對性的治療？在此之前，無論是手術(shù)還是放療、化療，都無法做到精準(zhǔn)地殺死癌細(xì)胞，大量的正常細(xì)胞也在治療的過程中被殺死，于是靶向藥物應(yīng)運而生。

靶向藥物又被稱作生物導(dǎo)彈，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特意地選擇致癌位點相結(jié)合發(fā)生作用，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。1987年，科學(xué)家首次確定了表皮生長因子受體對非小細(xì)胞肺癌的生長和擴(kuò)散的重要作用。1997年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個分子靶向治療藥物——利妥昔單抗，用于對其他治療無效的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)證，此后靶向藥物就成了癌癥治療藥物研究的熱點，不斷有新的靶向藥物誕生并應(yīng)用于臨床。2013年，美國國家癌癥研究所的科學(xué)家發(fā)布了有史以來規(guī)模最大的癌癥相關(guān)基因變異數(shù)據(jù)庫，為研究者研究靶向藥物提供了最全面的數(shù)據(jù)庫。

但是，伴隨著分子靶向藥的誕生，靶向藥物的弊端也逐步凸顯。靶向藥物由于過于精準(zhǔn)地瞄準(zhǔn)靶點基因，一旦靶點基因發(fā)生突變，靶向藥物就會失去作用。很多癌癥患者在經(jīng)過分子靶向治療之后幾年內(nèi)，都會出現(xiàn)耐藥情況，這將使患者的癌癥進(jìn)一步惡化。此外，靶向藥物的研發(fā)時間長、成本高、價格昂貴，并非所有癌癥患者都能承受。當(dāng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)靶向藥物的弊端，而且暫時無法戰(zhàn)勝所有的癌癥時，人體內(nèi)的天然抗癌戰(zhàn)士——免疫系統(tǒng)引起了他們的關(guān)注，并逐步成為研究的焦點。

●免疫治療——癌癥治療史上的第三次革命

腫瘤免疫治療起源于19世紀(jì)末期，但在近30年才得以快速發(fā)展。1893年，美國紐約外科醫(yī)生科利（William Coley）意外發(fā)現(xiàn)有一個患者左面頰部長了一個雞蛋大小的肉瘤，雖然手術(shù)切除了兩次，但仍然在左耳后出現(xiàn)約11厘米像葡萄串的復(fù)發(fā)腫瘤，并且術(shù)后的傷口遲遲不能愈合。更糟糕的是，患者傷口出現(xiàn)化膿性鏈球菌感染，反復(fù)伴隨高熱。就在醫(yī)生束手無策、患者絕望之時，肉瘤竟然奇跡般縮小直至消退。這一特殊的病例引起了科利的興趣，他意識到也許這個感染能夠通過喚醒免疫防御治療腫瘤。于是，他提取患者鏈球菌膿腫進(jìn)行培養(yǎng)，再把培養(yǎng)好的活細(xì)菌注射給腫瘤患者。接受這種方法治療的患者中，兩名好轉(zhuǎn)，兩名死于感染。隨后，科利開始利用滅活細(xì)菌進(jìn)行試驗，最終他確定了最佳的方案：使用滅活的釀膿鏈球菌和黏質(zhì)沙雷菌混合物，這就是著名的科利毒素。雖然科利毒素因受制于不良反應(yīng)、療效等原因沒能發(fā)展到今天，但不可否認(rèn)，科利的研究打開了腫瘤免疫治療的新篇章。

經(jīng)過了長達(dá)半個世紀(jì)的沉寂，20世紀(jì)50年代末期，澳大利亞免疫學(xué)家伯內(nèi)特（Macfarlane Burnet）等人提出了“免疫監(jiān)視理論”，該理論認(rèn)為免疫系統(tǒng)具有完備的監(jiān)視功能，能區(qū)分“自己”和“非己”，腫瘤中存在腫瘤抗原，能夠被淋巴細(xì)胞視為“非己”而清除，這為腫瘤免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。40多年后，2002年美國腫瘤生物學(xué)家施賴伯（Robert Schreiber）提出了“腫瘤免疫編輯理論”，指出免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細(xì)胞的能力，還具有促進(jìn)腫瘤生長的作用，免疫系統(tǒng)與腫瘤的相互關(guān)系分為“清除、均衡、逃逸”三個階段。這不僅完善了腫瘤免疫治療的理論體系，更重要的是為腫瘤免疫治療提供了新策略。

近年來，腫瘤免疫治療被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是癌癥治療史上的第三次革命，其應(yīng)用與效果是其他治療方法無法比擬的。

1984年，美國國家癌癥研究所的羅森堡（Steve Rosenberg）首次應(yīng)用大劑量淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞/白介素-2治愈了一名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，開創(chuàng)了細(xì)胞因子和細(xì)胞過繼免疫治療的先河。1991年，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院首次報道了細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK）技術(shù)抗腫瘤的療效評估，這才真正使人們將目光聚集到了腫瘤免疫療法。此后，在CIK技術(shù)的基礎(chǔ)上，衍生出了很多類似的技術(shù)，如DC-CIK、CIK-NK技術(shù)等。1997年，世界上第一個治療腫瘤的單克隆抗體藥物——利妥昔單抗，被FDA批準(zhǔn)用于治療非霍奇金淋巴瘤，隨后，越來越多的單克隆抗體藥物走向臨床。2010年后，F(xiàn)DA先后批準(zhǔn)了首個治療前列腺癌的樹突狀細(xì)胞Sipuleucel-T疫苗、首個免疫檢查點抑制劑（anti-CTLA-4單抗，Ipilimumab）、PD-1抗 體 Keytruda和 Opdivo、PD-L1單 抗 Tecentriq、CAR-T細(xì)胞治療Kymriah和Yescarta等上市。截至2016年底，F(xiàn)DA已先后批準(zhǔn)了約50種抗體藥物上市，這一系列令人矚目的成果反映了腫瘤免疫治療已真正成為全球研發(fā)的熱點。同時，腫瘤免疫治療在臨床上也取得了顯著效果。2012年，美國賓夕法尼亞大學(xué)教授朱恩（Carl June）使用第二代CD19 CAR-T細(xì)胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7歲女孩，引起了全球轟動。2015年，美國前總統(tǒng)卡特宣布其腫瘤被PD-1抗體Keytruda治愈。

近年來，腫瘤免疫治療被學(xué)術(shù)界認(rèn)為是癌癥治療史上的第三次革命，其應(yīng)用與效果是其他治療方法無法比擬的。它主要有三個方面的優(yōu)勢：一是治療時期范圍更廣，能治療已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移的晚期癌癥，特別是對于部分標(biāo)準(zhǔn)療法全部失敗的晚期癌癥患者使用免疫治療后，依然取得了很好的效果；二是預(yù)后好、“生存拖尾效應(yīng)”顯著，響應(yīng)免疫治療的患者有很大機(jī)會能夠高質(zhì)量長期存活，這是與化療、靶向藥物最大的區(qū)別；三是免疫治療是廣譜型的，可以治療多種不同的癌癥，使異病同治成為現(xiàn)實。2011年，《自然》雜志發(fā)表了一篇名為《免疫治療的時代已經(jīng)到來》的文章。2013年，《科學(xué)》雜志將免疫療法評為十大科學(xué)突破之首。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎更是授予了美國科學(xué)家艾利森（James Allison）和日本科學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們在“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法”上所做出的開拓性貢獻(xiàn)。

人類為應(yīng)對病痛與死亡，動員了感性與理性、個人與群體，每一次斗爭的勝利和認(rèn)識的深化都伴隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展。癌癥的認(rèn)知經(jīng)歷了從宗教混沌，到細(xì)胞病毒，再到癌癥基因；治療手段也經(jīng)歷了從手術(shù)、放療和化療，到分子靶向藥物，以及細(xì)胞免疫治療，人類與癌癥的斗爭持續(xù)數(shù)千年。沒有誰能準(zhǔn)確預(yù)測癌癥的終點，但我們堅信科技的進(jìn)步將最終使“談癌色變”成為歷史。

癌癥認(rèn)知與治療大事記

公元前2625年

埃及人在15張草莎紙上記載了關(guān)于乳腺癌最早的記錄。

公元47年

羅馬百科全書編纂者塞爾蘇斯第一次使用了“cancer”一詞。

1894年

美國約翰·霍普金斯醫(yī)院的第一任外科主任霍爾斯特德創(chuàng)立了乳腺癌根治術(shù)，奠定了腫瘤外科的治療原則。

1928年9月

200千伏深部X射線機(jī)問世，并成功治愈了頭頸部腫瘤。

1943年

1943年，美國耶魯大學(xué)的藥理學(xué)家吉爾曼和古德曼采用氮芥成功進(jìn)行了淋巴瘤治療的臨床試驗。

1958年

澳大利亞免疫學(xué)家伯內(nèi)特等人提出了“免疫監(jiān)視理論”。

1976年

美國科學(xué)家、諾貝爾獎獲得者畢曉普和瓦默斯發(fā)現(xiàn)了原癌基因。

1984年

美國國家癌癥研究所的羅森堡開創(chuàng)了細(xì)胞因子和細(xì)胞過繼免疫治療的先河。

1991年

美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)明了細(xì)胞因子激活的殺傷細(xì)胞（CIK）技術(shù)。

1997年

FDA批準(zhǔn)了世界上第一個治療腫瘤的單克隆抗體藥物——利妥昔單抗用于治療非霍奇金淋巴瘤。

2002年

美國腫瘤生物學(xué)家施賴伯提出了“腫瘤免疫編輯理論”。

2012年

美國賓夕法尼亞大學(xué)教授朱恩使用第二代CD19 CAR-T細(xì)胞治愈了一名患急性淋巴性白血病的7歲女孩。

2013年

《科學(xué)》雜志將免疫療法評為十大科學(xué)突破之首。

2015年

美國前總統(tǒng)卡特宣布其腫瘤被PD-1抗體Keytruda治愈。

2018年

美國科學(xué)家艾利森和日本科學(xué)家本庶佑獲得了2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。