我院2017年兒科住院患兒用藥情況及不良反應(yīng)分析

李 忻，崔海珍，關(guān)麗英（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長(zhǎng)春 130033）

適宜兒童的制劑缺乏，兒童用藥說(shuō)明書信息缺乏，兒科用藥指南、標(biāo)準(zhǔn)缺乏，臨床用藥供應(yīng)不足等是目前我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)兒童用藥面臨的四大問(wèn)題。兒童藥物匱乏，成人藥物濫用等，導(dǎo)致兒童安全用藥已經(jīng)成為一個(gè)社會(huì)問(wèn)題?！?016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書》顯示：因?yàn)橛盟幉划?dāng)，中國(guó)每年有約3萬(wàn)兒童陷入無(wú)聲世界，造成肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)等損傷者更是難以計(jì)數(shù)，兒童有特殊的生理狀態(tài)，兒童有特殊的藥代動(dòng)力學(xué)以及毒理性，因此兒童用藥安全已經(jīng)成為全球面臨的嚴(yán)峻問(wèn)題。兒童不合理用藥是導(dǎo)致兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一[1-3]。近年來(lái)全球兒童門診處方中超說(shuō)明書用藥的發(fā)生率為19% ～ 26%，在我國(guó)兒科不合理用藥的現(xiàn)象也普遍存在，超說(shuō)明書用藥存在一定風(fēng)險(xiǎn)和法律問(wèn)題。因此，規(guī)避超說(shuō)明書用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)很有必要[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)超說(shuō)明書用藥發(fā)生率，處方為43.90%，用藥醫(yī)囑為40.20%[5-7]。適應(yīng)證、給藥劑量、年齡、給藥方式等超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象在臨床上較普遍。本研究對(duì)我院2017年兒科住院銷售排名前10位的藥品用藥情況進(jìn)行調(diào)查和分析，為促進(jìn)兒童合理用藥、保障用藥安全提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)采集

檢索我院信息系統(tǒng)（HIS），提取2017年1月1日-12月31日期間兒科住院銷售的全部藥品，除去抗菌藥物、藥物溶媒（0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液等），選取使用數(shù)量排名前10位藥品的住院病例，共計(jì)13 294例。對(duì)其適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。同時(shí)對(duì)2017年1月1日- 2017年12月31日期間上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的28例中使用相關(guān)藥品的ADR/ADE的適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑、溶媒及溶媒量、配伍禁忌等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；純河盟幮畔?yīng)用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)分析。

1.2 判斷標(biāo)準(zhǔn)

查閱各藥品最新版說(shuō)明書，對(duì)用藥人群（未提及兒童用藥信息，年齡）、適應(yīng)證、給藥劑量（±20%）、用法（給藥次數(shù)，給藥途徑）、未沖管（續(xù)接有配伍禁忌）、滴速（說(shuō)明書明確標(biāo)明）等方面存在的不合理用藥情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不合理用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：1）適應(yīng)證：醫(yī)囑診斷不符合藥品說(shuō)明書標(biāo)注的適應(yīng)證，判為超適應(yīng)證用藥。2）給藥劑量：超出說(shuō)明書規(guī)定劑量±20%，視為超給藥劑量用藥。若提及可予兒童使用，卻未注明具體用法用量，如“兒童使用前請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師”、“兒童用藥酌減”、“兒童應(yīng)在成人監(jiān)護(hù)下使用”等情況不判斷為超說(shuō)明書用藥。3）用法：如給藥頻次超過(guò)或少于說(shuō)明書限定次數(shù)或給藥途徑與藥品說(shuō)明書不符，視為超說(shuō)明書用藥。4）用藥人群：說(shuō)明書標(biāo)明“兒童未進(jìn)行該項(xiàng)試驗(yàn)且無(wú)可靠參考文獻(xiàn)”或“無(wú)兒童用法”的記錄；藥品說(shuō)明書中未提及可予兒童使用或低于說(shuō)明書限定的年齡者，均視為超年齡用藥。5）沖管：使用的其他用藥與分析藥品存在配伍禁忌證，在兩藥續(xù)接時(shí)未沖管，視為不合理用藥。6）滴速：說(shuō)明書中明確標(biāo)明滴速或緩慢滴注而在醫(yī)囑中未標(biāo)明，視為不合理用藥。

2 結(jié)果

2.1 排名前10位藥品用藥情況及ADR/ADE發(fā)生情況

我院兒科住院患兒中鹽酸氨溴索注射液和喜炎平注射液的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)較多。排名前10位藥品用藥情況及ADR/ADE發(fā)生情況詳見表1。

2.2 藥品使用年齡段情況

13 294例住院患兒中，用藥年齡主要分布在0 ～ 6歲，占82.87%；＞ 12歲的患兒僅占4.15%。排名前10位藥品患兒年齡段情況見表2。

表1 排名前10位藥品用藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況Tab 1 The top 10 drug use cases and adverse reactions

表2 排名前10位藥品患兒年齡段分布情況Tab 2 Age range of children usage in the top 10 drugs

2.3 排名前10位藥品不合理用藥情況

排名前10位藥品不合理用藥情況見表3。其中未提及兒童用藥信息及適應(yīng)證不適宜構(gòu)成比較高，分別為38.89%和36.86%。

2.4 排名前10位藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況

在28例發(fā)生ADR/ADE中，未提及兒童用藥信息8例（28.57%）、適應(yīng)證不適宜12例（42.86%）、給藥劑量不適宜4例（14.29%）、給藥頻次不適宜2例（7.14%）、續(xù)接有配伍禁忌未沖管11例（39.29%）、滴速不適宜13例（46.43%）。2017年兒科住院銷售排名前10位藥品中發(fā)生ADR/ADE的情況及不合理用藥情況，見表4。

3 討論

針對(duì)目前我國(guó)存在兒童用藥劑量不足、規(guī)格不全、風(fēng)險(xiǎn)性不明確、不合理用藥情況的現(xiàn)狀，以及隨著全面兩孩政策穩(wěn)步實(shí)施，兒童人口數(shù)將呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，兒童用藥的需求也不斷增大，如何促進(jìn)臨床合理用藥，保障兒童用藥安全已破在眉睫。近兩年來(lái)，我院對(duì)于不合理使用及不良反應(yīng)發(fā)生率高的藥物也進(jìn)行監(jiān)督管理[9-14]，基于上述情況，對(duì)我院兒科住院銷售排名前10位藥品不合理用藥情況及發(fā)生的ADR/ADE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析并給予用藥指導(dǎo)，進(jìn)一步促進(jìn)兒童合理用藥，為兒童健康保駕護(hù)航。

表3 排名前10位藥品不合理用藥情況Tab 3 Unreasonable drug use in the top 10 drugs

表4 排名前10位藥品發(fā)生ADR/ADE的情況及構(gòu)成比Tab 4 The situation and composition ratio of ADR/ADE in the top 10 drugs

3.1 未提及兒童用藥信息

未提及兒童用藥信息的藥品有注射用復(fù)合輔酶、參芎葡萄糖注射液、注射用磷酸肌酸鈉、吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液及注射用單磷酸阿糖腺苷。分析其主要原因如下：1）我國(guó)有明確立法規(guī)定，新藥等臨床觀察試驗(yàn)不可在兒童等特殊人群中進(jìn)行，造成說(shuō)明書中對(duì)這類人群的療效及安全信息空白；2）藥品說(shuō)明書更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范，藥品上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究病例數(shù)少，研究時(shí)間、試驗(yàn)對(duì)象、年齡等嚴(yán)格控制，且研究的藥理作用具有局限性，導(dǎo)致上市藥品安全性信息和適應(yīng)證不完整。雖然這些藥品經(jīng)臨床多年用藥已證實(shí)對(duì)兒童某些疾病有治療效果，但生產(chǎn)廠商未及時(shí)更新藥品說(shuō)明書。

3.2 超適應(yīng)證給藥

超適應(yīng)證用藥的藥品有注射用復(fù)合輔酶（56.77%）、注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）（21.03%）、參芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸鈉（31.01%）、注射用炎琥寧（8.59%）、喜炎平注射液（50.10%）及注射用單磷酸阿糖腺苷（84.79%）。如參芎葡萄糖注射液說(shuō)明書“適應(yīng)證”項(xiàng)下標(biāo)明用于閉塞性腦血管疾病及其他缺血性血管疾病。而兒科患兒疾病診斷為急、慢性上呼吸道感染（細(xì)菌、病毒）等，無(wú)說(shuō)明書適應(yīng)證，為超適應(yīng)證用藥。注射用單磷酸阿糖腺苷說(shuō)明書“適應(yīng)證”項(xiàng)下標(biāo)明用于治療皰疹病毒感染所致的口炎、皮炎、腦炎及巨細(xì)胞病毒感染。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，超適應(yīng)證用藥現(xiàn)象約占總報(bào)告的79.98%，如支氣管炎、肺炎、呼吸道感染、扁桃體炎、手足口病等[16]，與我院監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)相近。注射用單磷酸阿糖腺苷為抗脫氧核糖核酸（DNA）病毒藥，其藥理作用是與病毒的脫氧核糖核酸聚合酶結(jié)合，使其活性降低而抑制DNA合成。只對(duì)DNA病毒有效，對(duì)于冠狀病毒、流感病毒、呼吸道和胞病毒、腺病毒等RNA病毒，不宜使用注射用阿糖腺苷治療。其他適應(yīng)證不適宜的藥品同樣存在上述問(wèn)題。

3.3 超劑量給藥及頻次不足

超劑量給藥有注射用復(fù)合輔酶（12.26%）、參芎葡萄糖注射液（41.12%）、注射用磷酸肌酸鈉（87.91%）、注射用炎琥寧（44.08%）、喜炎平注射液（10.40%）及注射用單磷酸阿糖腺苷（16.17%）。許多藥品說(shuō)明書中未標(biāo)明兒童使用劑量，一般按成人最高劑量折算或按年齡計(jì)算，并非按照兒童體質(zhì)量計(jì)算劑量，故在給藥時(shí)出現(xiàn)超劑量。

給藥頻次存在低于說(shuō)明書規(guī)定的次數(shù)給藥，具體有吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液（53.33%）及鹽酸氨溴索注射液（14.45%），兒童用藥的依從性較差，特別是嬰幼兒靜脈滴注給藥時(shí)會(huì)出現(xiàn)很多問(wèn)題，從而導(dǎo)致給藥頻次減少。

3.4 超年齡給藥

13 294例兒科住院醫(yī)囑中年齡構(gòu)成在0 ～ 6歲（82.87%）之間。其中有661/690（95.80%）例12歲以下患兒使用復(fù)方異丙托溴銨溶液，該藥說(shuō)明書中明確寫明尚無(wú)12 歲以下兒童使用本品的臨床經(jīng)驗(yàn)，但國(guó)內(nèi)也曾有文獻(xiàn)報(bào)道該藥用于12 歲以下患兒哮喘、支氣管炎等呼吸道疾病的治療[15-16]。

3.5 滴速與未沖管

滴速不適宜的藥品有參芎葡萄糖注射液（100.00%）、注射用磷酸肌酸鈉（100.00%）、鹽酸氨溴索注射液（56.78%）、注射用單磷酸阿糖腺苷（58.17%）。靜脈滴注速度對(duì)于患者治療的耐受程度及不良反應(yīng)的發(fā)生有密切關(guān)系，滴注速度要根據(jù)患者年齡、病情、藥物的理化性質(zhì)、輸液總量和輸液目的等多方面因素確定。成年人輸液速度為40 ～ 60滴?min-1。兒童、老年患者速度為20 ～ 40滴?min-1。上述藥品說(shuō)明書中標(biāo)明緩慢滴注，我院要求有滴速要求的藥品，要在醫(yī)囑中標(biāo)注以方便護(hù)士執(zhí)行醫(yī)囑。

臨床上當(dāng)注射劑序貫靜脈滴注，前后兩組輸液藥物成分存在配伍禁忌時(shí)，前一組液體殘留在管壁的藥物會(huì)和后一組藥物在輸液管中發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生沉淀、氣泡、變色等而改變藥物的理化性質(zhì)，影響藥物療效，危害患者健康，引發(fā)醫(yī)患糾紛。我院規(guī)定了某些藥物（中藥注射液、有顏色的藥品及存在配伍禁忌的藥品等）序貫靜脈滴注時(shí)要沖管。在續(xù)接時(shí)未沖管的有鹽酸氨溴索注射液（45.60%）、注射用單磷酸阿糖腺苷（66.40%）及注射用復(fù)方三維B（Ⅱ）（98.04%）。

3.6 不合理用藥與不良反應(yīng)的對(duì)比分析

住院醫(yī)囑與發(fā)生ADR/ADE的不合理用藥情況分別為未提及兒童用藥信息38.89%和28.57%；適應(yīng)證不適宜36.86%和42.86%；給藥劑量不適宜14.96%和14.29%；給藥頻次不適宜5.19%和7.14%；續(xù)接未沖管25.76%和39.29%；滴速不適宜31.37%和46.43%。由此可見，不合理用藥是兒科發(fā)生ADE的因素之一，并且ADR/ADE病例中因不合理用藥引起ADE的比例與藥品整體用藥不合理用藥比例基本相近或略高。臨床上規(guī)范不合理用藥是降低ADR/ADE發(fā)生的主要因素之一。超說(shuō)明書用藥使醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員承擔(dān)了風(fēng)險(xiǎn)。2010年，廣東省藥學(xué)會(huì)印發(fā)了《藥品未注冊(cè)用法專家共識(shí)》，但不具有法律效力[17]。目前，我國(guó)對(duì)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)超說(shuō)明書用藥還是持有慎重使用的態(tài)度。

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布了《健康兒童行動(dòng)計(jì)劃（2018 - 2020年）》，對(duì)兒童衛(wèi)生健康事業(yè)發(fā)展提出了明確的目標(biāo)、要求以及具體措施。倡導(dǎo)合理用藥，改善衛(wèi)生服務(wù)，保障兒童健康成長(zhǎng)、建設(shè)健康中國(guó)，隨著國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》出臺(tái)，相信會(huì)有更多企業(yè)及臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)參與到兒科用藥的研究，降低兒科超說(shuō)明書用藥發(fā)生率，重視用藥安全，保障兒童健康。