PEGASUS-TIMI 54研究對(duì)國(guó)人心肌梗死后雙聯(lián)抗血小板治療的啟示和意義

肖宇楊 吳 李紅曉 張 乾 王文露 汪雁博 谷新順 傅向華

作者單位：050000 河北石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科

1 急性冠狀動(dòng)脈綜合征流行病學(xué)資料及病理生理學(xué)基礎(chǔ)

近年來(lái)，隨著居民生活水平的提高及生活方式的變化，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）已成為威脅全球人類健康的頭號(hào)死亡殺手。盡管臨床中再灌注治療策略不斷改進(jìn)、二級(jí)藥物預(yù)防不斷優(yōu)化、心臟康復(fù)理念逐漸深入人心，ACS仍然是最為常見(jiàn)的心血管急重癥之一。特別是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者致死率、致殘率逐年升高，預(yù)后較差，如得不到及時(shí)、有效的診斷與治療，極易引發(fā)嚴(yán)重的不良心臟事件。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前美國(guó)每年有超過(guò)1600萬(wàn)例冠心病患者發(fā)病，新發(fā)AMI約16萬(wàn)例，約每34 s就會(huì)發(fā)生1例冠心病事件［1］，每42 s就有1例患者突發(fā)AMI［2］。預(yù)計(jì)1990年至2020年，發(fā)達(dá)國(guó)家男、女冠心病死亡率將分別增加48%和29%，而發(fā)展中國(guó)家該數(shù)字為137%和120%［2］。盡管隨著救治理念、新興藥物及介入干預(yù)的推廣，心血管疾病患者的預(yù)后得以改善，但在中國(guó)仍有1100余萬(wàn)例冠心病患者，死亡率達(dá)到221.58/10萬(wàn)；2002年至2015年AMI死亡率總體呈上升態(tài)勢(shì)，且自2012年開始農(nóng)村地區(qū)AMI患者死亡率明顯升高，大幅超過(guò)城市平均水平；截止至2015年，中國(guó)農(nóng)村地區(qū)AMI患者死亡率已達(dá)到70.09 /10萬(wàn)，城市地區(qū)為56.38/10 萬(wàn)［3］。

ACS主要的病理生理學(xué)基礎(chǔ)在于不穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化易損斑塊破裂、潰瘍或糜爛，纖維帽破裂，基質(zhì)暴露，激活血小板、釋放血管活性物質(zhì)，血小板和內(nèi)皮下的黏附因子黏附聚集，形成富含血小板的白血栓，血管管腔不完全閉塞，冠狀動(dòng)脈血流減少，即臨床中的不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）/非ST段抬高型心肌梗死（non ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）。當(dāng)凝血系統(tǒng)被激活，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白網(wǎng)羅紅細(xì)胞，形成紅血栓，造成冠狀動(dòng)脈管腔急性完全閉塞、冠狀動(dòng)脈血供終止，所支配區(qū)域的心肌出現(xiàn)透壁性壞死，即臨床表現(xiàn)為ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）。

然而，對(duì)于渡過(guò)ACS急性期的患者而言，臨床癥狀的穩(wěn)定并不代表缺血風(fēng)險(xiǎn)的降低及生存質(zhì)量的改善。全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)（global registry of acute coronary events，GRACE）研究顯示，ACS患者發(fā)病1年后死亡率約為15%，5年累積死亡率高達(dá)20%［4-5］。瑞典國(guó)家登記注冊(cè)研究顯示，心肌梗死后第1年患者的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為18.3%；對(duì)于在第1年中未發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)事件的患者而言，隨后36個(gè)月中，復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生率可高達(dá)20%［6］。ACS患者粥樣病變常為多支、多段存在，即使接受了積極的靶病變?cè)俟嘧⒅委?，冠狀?dòng)脈內(nèi)血栓病理生理基礎(chǔ)始終持續(xù)存在，若合并其他風(fēng)險(xiǎn)，如高齡、糖尿病或腎功能不全等高危因素，患者的預(yù)后可能更差。臨床醫(yī)師在積極院內(nèi)救治的同時(shí)，還需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、關(guān)注長(zhǎng)期藥物干預(yù)的重要性。作為唯一能夠降低遠(yuǎn)期再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成等血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的二級(jí)預(yù)防藥物，抗血小板聚集藥物在ACS患者長(zhǎng)期治療中發(fā)揮著重要作用，其應(yīng)用與患者的不良事件、臨床療效密切相關(guān)。

2 心肌梗死后患者應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）時(shí)程

血小板激活是ACS 整體發(fā)病過(guò)程中的重要環(huán)節(jié)。早期、有效、合理應(yīng)用抗栓藥物能夠顯著改善心肌梗死患者預(yù)后、降低血栓事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此，抗血小板聚集藥物治療在心肌梗死患者綜合管理中發(fā)揮基石性作用。目前，DAPT即阿司匹林聯(lián)用一種P2Y12拮抗藥是ACS和（或）經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。已有一系列臨床研究及薈萃分析針對(duì)心肌梗死患者DAPT時(shí)程進(jìn)行探討，但研究結(jié)果未達(dá)成共識(shí)（表1）。

雖然國(guó)內(nèi)外指南將12個(gè)月作為ACS患者DAPT應(yīng)用的推薦時(shí)長(zhǎng)，仍有專家對(duì)其有效性和安全性提出質(zhì)疑。其中，部分學(xué)者認(rèn)為，相比裸金屬支架（bare metal stent，BMS）和Ⅰ代藥物洗脫支架（drug eluting stent，DES），新一代DES在涂層藥物、支架平臺(tái)及結(jié)構(gòu)方面顯著改善，有助于降低支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且替格瑞洛等新型抗血小板藥物抗栓力度較強(qiáng)，因此縮短患者DAPT的時(shí)程是合理的。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證了此推斷［11-13］。近期一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，對(duì)于置入新一代DES的患者而言，將DAPT時(shí)程減至6個(gè)月以下，可以顯著降低患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加患者死亡、再發(fā)心肌梗死及支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

此外，如前文所論述，ACS患者即使進(jìn)入穩(wěn)定期，其缺血風(fēng)險(xiǎn)仍持續(xù)存在，延長(zhǎng)DAPT的時(shí)程是否有效？相關(guān)大型研究也在不斷開展，其中，PEGASUS-TIMI 54［15］和DAPT［16］等大規(guī)模研究結(jié)果作為證據(jù)支持延長(zhǎng)DAPT療程。DAPT研究納入9961例PCI術(shù)后完成了標(biāo)準(zhǔn)DAPT 12個(gè)月，隨機(jī)分為繼續(xù)DAPT 18個(gè)月和單用阿司匹林抗血小板對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)DAPT 18個(gè)月與對(duì)照組比較明顯降低患者支架內(nèi)血栓形成（HR 0.29，95% CI 0.17～0.48，P＜0.001）、主要不良心腦血管事件（HR 0.71，95% CI 0.59～0.85，P＜0.001）和心肌梗死（HR 0.47，95% CI 0.37～0.61，P＜0.001）風(fēng)險(xiǎn)，但是出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR 1.61，95% CI 1.21～2.16，P=0.001）。同時(shí)，DAPT研究中意外發(fā)現(xiàn)，延長(zhǎng)DAPT增加患者發(fā)生非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（0.62%比0.28%，P=0.02）。這可能與該組患者入選前腫瘤發(fā)病率較高有關(guān)，但在post-hoc分析中，如果排除了這部分患者，兩組死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［17］。在以上大型臨床研究的基礎(chǔ)上，PEGASUS-TIMI 54研究繼續(xù)對(duì)延長(zhǎng)DAPT時(shí)程的可行性進(jìn)行了探討，并針對(duì)心肌梗死后穩(wěn)定性冠心病患者抗血小板藥物的應(yīng)用進(jìn)行了分析。

表1 心肌梗死患者DAPT時(shí)程相關(guān)臨床指南推薦

3 PEGASUS-TIMI 54研究回顧與深入解讀

PEGASUS-TIMI 54研究結(jié)果首次公布于2015年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）年會(huì)，該結(jié)果同步發(fā)表于《N Engl J Med》，一經(jīng)發(fā)布便引起了廣泛關(guān)注。此研究證實(shí)，延長(zhǎng)使用90 mg或60 mg劑量的替格瑞洛治療，可顯著降低既往心肌梗死病史超過(guò)1年的穩(wěn)定性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中等不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作為一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)，PEGASUS-TIMI 54研究在31個(gè)國(guó)家、1161家中心共納入21 162例患者，所有患者在納入前1～3年患有自發(fā)性心肌梗死，并且具有以下一種高危因素：年齡≥65歲、糖尿?。ㄐ杷幬镏委煟?、既往2次心肌梗死、冠狀動(dòng)脈多支病變或慢性終末期腎功能不全（肌酐清除率＜60 ml/min）。將所有入組患者按1 ∶ 1 ∶ 1隨機(jī)分為3組，在每日服用75～150 mg的阿司匹林基礎(chǔ)上，分別給予替格瑞洛90 mg、每日2次為90 mg組，60 mg、每日2次為60 mg組或安慰劑（安慰劑組）治療。研究主要終點(diǎn)包括心血管病死亡、心肌梗死或卒中的復(fù)合終點(diǎn)，次要終點(diǎn)包括心血管病死亡和全因死亡。原文中主要安全終點(diǎn)事件為心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)及主要出血，具體標(biāo)準(zhǔn)定義詳見(jiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。所有入組對(duì)象在隨訪的第1年內(nèi)每4個(gè)月隨訪1次，隨后每半年隨訪1次。試驗(yàn)計(jì)劃到第1360例患者達(dá)到主要終點(diǎn)或最后入組患者隨訪至少12個(gè)月時(shí)截止，平均隨訪33個(gè)月。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組替格瑞洛患者心血管病死亡、心肌梗死或卒中的主要終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低，90 mg組為7.85%，60 mg組為7.77%，而安慰劑組為9.04%（90 mg組比安慰劑組：HR 0.85，95% CI 0.75～0.96，P=0.008；60 mg 組比安慰劑組：HR 0.84，95% CI 0.74～0.95，P=0.004）。在主要出血發(fā)生率方面，90 mg組、60 mg組及安慰劑組分別為2.6%、2.3%和1.06%，替格瑞洛組明顯升高（90 mg組比安慰劑組：HR 2.69，95% CI 1.96～3.7，P＜0.001；60 mg組比安慰劑組：HR 2.32，95% CI 1.68～3.21，P＜0.001）；非致死性顱內(nèi)出血或致死性出血3組患者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

作為新型抗血小板藥物，替格瑞洛不受肝酶細(xì)胞色素P450（CYP450）2C19基因型的影響，能夠直接、快速、可逆性的與P2Y12受體相結(jié)合，發(fā)揮強(qiáng)效的抗栓作用。近年來(lái)，隨著PLATO［18］、ATLANTIC［19］相關(guān)大型研究結(jié)果的公布，替格瑞洛在臨床中的證據(jù)支持逐漸完善、適應(yīng)證逐漸拓寬，指南推薦級(jí)別不斷提高，在AMI早期救治方面發(fā)揮了重要作用。PEGASUS-TIMI 54證實(shí)，在阿司匹林基礎(chǔ)上，長(zhǎng)期應(yīng)用新型抗血小板聚集藥物替格瑞洛可以顯著降低陳舊性心肌梗死患者不良心血管事件的發(fā)生率。

隨后2016年ACC會(huì)上，PEGASUS-TIMI 54亞組結(jié)果公布：（1）若患者合并外周動(dòng)脈疾病（peripheral arterial disease，PAD），其心臟缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)升高，延長(zhǎng)DAPT時(shí)程可降低該類患者主要不良心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和主要不良上肢事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［20］；（2）對(duì)于合并糖尿病的患者，與安慰劑組相比，替格瑞洛劑量合并組患者的主要不良心血管事件（10.08%比11.6%，HR 0.84，P=0.0348）、腦血管死亡（3.92%比4.97%，HR 0.78，P=0.0495）、卒中（1.79%比2.46%，HR 0.69，P=0.0447）、冠心病死亡（2.18% 比3.35%，HR 0.66，P=0.011）的發(fā)生率顯著降低［17］。（3）腎功能亞組分析結(jié)果顯示，延長(zhǎng)DAPT應(yīng)用，各腎功能亞組缺血事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均有所降低（P＞0.05），慢性腎病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)未增加。亞組研究結(jié)果再次成為替格瑞洛有效性的又一力證。

值得重視的是，PEGASUS-TIMI 54研究基于長(zhǎng)期口服藥物的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，創(chuàng)新性地提出了替格瑞洛60 mg劑量的應(yīng)用。雖然90 mg替格瑞洛已成為目前冠心病治療的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量，但對(duì)于體重較輕、體表面積較小的亞洲人群而言，并非所有患者均適宜接受該劑量的藥物治療。90 mg全量替格瑞洛呈現(xiàn)出更強(qiáng)的抗栓效應(yīng)同時(shí)，必然增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。在臨床實(shí)踐中，高齡、女性、低體重、腎功能不全等出血風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，應(yīng)用全量藥物易于發(fā)生出血事件，嚴(yán)重時(shí)可威脅患者生命。PEGASUS-TIMI 54研究證實(shí)兩種劑量的替格瑞洛整體有效性相似，在保證有效抗栓效果的同時(shí)，60 mg組患者出血、呼吸困難、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，患者依從性好、停藥比例低、安全性高，能夠在保證獲益的同時(shí)降低出血事件發(fā)生率，增加患者獲益，適合長(zhǎng)期維持治療。

基于此研究，2015年9月，60 mg劑量替格瑞洛通過(guò)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于既往心肌梗死患者1年后的長(zhǎng)期治療。2016年，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會(huì)批準(zhǔn)替格瑞洛60 mg上市。2017年6月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準(zhǔn)替格瑞洛適用于心肌梗死至少1年且伴有至少1種動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件的高危因素患者及60 mg劑量上市。2017歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC） STEMI指南中提出，對(duì)于合并高缺血風(fēng)險(xiǎn)且能耐受DAPT的患者而言，可考慮將阿司匹林聯(lián)合60 mg 替格瑞洛治療時(shí)程延長(zhǎng)至1～3年，以增加AMI后患者的生存獲益（Ⅱb，B）［10］。

PEGASUS-TIMI 54研究將ACS患者DAPT的應(yīng)用延長(zhǎng)至33個(gè)月。結(jié)果表明，其確實(shí)可以降低患者長(zhǎng)期終點(diǎn)事件的發(fā)生。試驗(yàn)設(shè)計(jì)的用藥時(shí)間與入組人群相關(guān)，一方面，研究入組患者具有至少一項(xiàng)缺血危險(xiǎn)因素，即使臨床癥狀表現(xiàn)為穩(wěn)定狀態(tài)，仍具有潛在的不穩(wěn)定風(fēng)險(xiǎn)，易再次發(fā)生心血管事件，此類高?；颊哐娱L(zhǎng)DAPT應(yīng)用可能獲益更大。另一方面，研究將高出血風(fēng)險(xiǎn)［合并出血疾病、近期消化道出血、既往卒中、需行口服抗凝藥物（oral anticoagulation，OAC）］治療的患者排除，保證用藥安全。

值得重視的是，抗血小板藥物治療長(zhǎng)久以來(lái)被認(rèn)為是一把“雙刃劍”，在降低缺血風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，出血事件勢(shì)必有所增加。抗栓治療的關(guān)鍵在于如何平衡患者的出血與缺血、風(fēng)險(xiǎn)與獲益及患者的依從性。結(jié)合TIMI、 全球急性冠狀動(dòng)脈事件注冊(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（GRACE）［21］等缺血評(píng)分及CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分［22］有助于初步判斷患者病情，權(quán)衡患者風(fēng)險(xiǎn)、獲益，制定符合患者實(shí)際情況的最優(yōu)策略。近年來(lái)，用于預(yù)測(cè)DAPT時(shí)程的DAPT和PRECISE-DAPT評(píng)分［23］也逐漸應(yīng)用于臨床實(shí)踐，更加有效地指導(dǎo)用藥。

心肌梗死后患者抗血小板治療的策略并非一成不變。藥物種類、劑量、聯(lián)合應(yīng)用、應(yīng)用時(shí)程都需在臨床指南、循證證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者實(shí)際情況及時(shí)予以調(diào)整，制定出最為安全有效的用藥方案。特別是近年來(lái)，相關(guān)血小板功能檢測(cè)手段不斷更新，配合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，有助于優(yōu)化抗栓策略，及時(shí)調(diào)整藥物，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者獲益。此外，許多患者應(yīng)用替格瑞洛后出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑、牙齦出血等小出血事件，應(yīng)警惕是否為致死性大出血事件的前兆，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重事件時(shí)，立即予以搶救，根據(jù)病情重新制定抗栓策略；同時(shí)切勿小題大做，客觀分析患者病情變化，適當(dāng)調(diào)整劑量，不必完全停藥，保證患者依從性，避免增加血栓事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于胸悶、心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)，除個(gè)別重癥者外，應(yīng)予以密切觀察，對(duì)癥處置及心理疏導(dǎo)后盡量避免患者停藥。

對(duì)于需要長(zhǎng)期維持DAPT的患者而言，自行停藥的現(xiàn)象在臨床中非常普遍。TIGRIS研究［24］對(duì)亞太/澳大利亞、歐洲、南北美地區(qū)內(nèi)25個(gè)國(guó)家、9225例心肌梗死后1～3年、合并至少1種危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示，每4例患者中就有1例未能接受近1年的DAPT。在隨訪時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)中，需重視患者的宣教、訪視和溝通，保證患者按照方案用藥，如發(fā)生不良事件時(shí)應(yīng)予以及時(shí)處置。

綜上，PEGASUS-TIMI 54研究完善了心肌梗死后穩(wěn)定性冠心病患者DAPT相關(guān)證據(jù)資料，證實(shí)了延長(zhǎng)DAPT時(shí)程的有效性和安全性，有助于進(jìn)一步指導(dǎo)該類患者長(zhǎng)期二級(jí)藥物預(yù)防和治療。對(duì)于既往心肌梗死患者來(lái)說(shuō)，如同時(shí)存在多種心血管危險(xiǎn)因素，且出血風(fēng)險(xiǎn)較低時(shí)，可考慮延長(zhǎng)DAPT的治療時(shí)限。在阿司匹林基礎(chǔ)上，60 mg的替格瑞洛在保證抗栓治療有效性的同時(shí)，相比90 mg全量替格瑞洛可降低患者出血及其他不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，有助于維持心肌梗死后患者的長(zhǎng)程應(yīng)用，改善患者預(yù)后，符合國(guó)人個(gè)體化應(yīng)用的需求。