N-甲基-D-天冬氨酸受體：治療椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的新方向

譚 驍，申 樂，黃宇光

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京 100730

瘙癢癥是一種主觀的不適感，主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢，可以引發(fā)搔抓意愿及搔抓反射。椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢是阿片類藥物臨床應(yīng)用中最常見的不良反應(yīng)之一，目前的治療藥物一方面會減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，另一方面對于瘙癢的緩解程度尚不十分確定，并可能會出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)[1]。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體等谷氨酸受體在痛覺信號傳遞過程中發(fā)揮重要作用。本文主要綜述椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)機(jī)制以及NMDA受體可能發(fā)揮的作用。

椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的最大困擾——瘙癢

全球約有2.8億人患有不同程度的瘙癢癥，其病因主要包括：皮膚疾病或過敏反應(yīng)(皰疹、蕁麻疹、瘢痕等)、全身性疾病(黃疸、糖尿病、尿毒癥等)、藥物因素(阿片類藥物、氯喹等)以及妊娠等特殊情況[2]。

椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物是常用的麻醉鎮(zhèn)痛方式之一。阿片類藥物(嗎啡、芬太尼等)進(jìn)入硬膜外間隙或蛛網(wǎng)膜下腔，可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。嗎啡是經(jīng)典的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，其長效的作用時間使其成為術(shù)后鎮(zhèn)痛的常用藥物。近期研究指出椎管內(nèi)嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于椎管內(nèi)芬太尼[3]。椎管內(nèi)阿片藥物鎮(zhèn)痛治療與全身性應(yīng)用(口服、肌注、靜脈注射等)相比，其最大的優(yōu)勢在于大大降低了藥物的用量。以嗎啡為例，靜脈注射10 mg≈硬膜外間隙1 mg≈蛛網(wǎng)膜下腔0.1 mg。低劑量阿片類藥物直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也明顯減少了惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制等阿片類藥物的全身性不良反應(yīng)。因此，椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛目前主要用于手術(shù)后急性疼痛治療、分娩鎮(zhèn)痛以及需要全身性應(yīng)用大劑量阿片類藥物治療的慢性疼痛，尤其是晚期癌痛的治療。

然而，椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛的同時，很多患者會出現(xiàn)頭面部、頸胸部的皮膚瘙癢，更有甚者會因?yàn)轲W而終止鎮(zhèn)痛治療?？诜岱孺?zhèn)痛治療所致瘙癢的發(fā)生率為2%～10%，而椎管內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛治療所致瘙癢的發(fā)生率則為20%～100%，尤其以剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛和分娩鎮(zhèn)痛患者為著[4]。產(chǎn)婦發(fā)生此類瘙癢反應(yīng)較多，可能與雌激素和阿片受體相互作用有關(guān)[5]。

椎管內(nèi)阿片類藥物導(dǎo)致瘙癢的相關(guān)神經(jīng)通路

瘙癢在外周感覺神經(jīng)系統(tǒng)層面主要分為組胺型和非組胺型。根據(jù)最新研究結(jié)果，瘙癢的通路大致為：來自外周的癢覺刺激通過這兩種通路傳遞至脊髓背角，后者再將癢覺信號上行傳遞給脊髓丘腦束投射神經(jīng)元[2，6]。因此，脊髓在瘙癢信號通路中發(fā)揮著承上啟下的作用。Mu阿片受體(Mu opioid receptor，MOR)、Kappa阿片受體(Kappa opioid receptor，KOR)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT3)受體、NMDA受體等大量存在于脊髓背角中，參與癢覺信號的傳遞。這也恰恰是經(jīng)椎管內(nèi)給予阿片類藥物后，瘙癢發(fā)生率較口服、靜脈等其他途徑更高的原因：給藥后，藥物在腦脊液中很快達(dá)到較高濃度，而高濃度的藥物與上述多種受體產(chǎn)生相互作用，使瘙癢反應(yīng)更容易發(fā)生。組胺型和非組胺型癢覺信號在丘腦經(jīng)過相應(yīng)核團(tuán)，最終投射至大腦皮層的不同部位。痛覺初級傳入神經(jīng)元在脊髓背角可以通過激活抑制型中間神經(jīng)元，抑制組胺型癢覺初級傳入神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，因此疼痛可以抑制瘙癢的發(fā)生[2]。椎管內(nèi)阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療一方面由于其抵消了痛覺對癢覺的抑制效應(yīng)，使得脊髓背角癢覺神經(jīng)遞質(zhì)釋放增加；另一方面，阿片類藥物可以通過直接活化中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，導(dǎo)致瘙癢。

椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的治療現(xiàn)狀

針對椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢，目前主要的全身性藥物治療可分為兩大類：阿片相關(guān)配體和非阿片配體藥物。其中又可細(xì)分為MOR拮抗劑、阿片受體部分激動劑、KOR激動劑、5-HT3受體拮抗劑、丙泊酚、非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)等[4]。但這些治療藥物一方面會減弱阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，另一方面對于瘙癢的緩解程度尚不十分確定，并可能出現(xiàn)其他的不良反應(yīng)[1]。

MOR拮抗劑長久以來，已知椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢需要MOR的參與[4]。在MOR拮抗劑中，納洛酮、納曲酮是具有代表性的藥物。有研究顯示，納洛酮對阿片類藥物引發(fā)的瘙癢具有治療作用；另一方面，該種藥物削弱鎮(zhèn)痛效果的不良反應(yīng)限制了在臨床的推廣[1]。但另有研究顯示，MOR拮抗劑并不能顯著降低嗎啡引起瘙癢的發(fā)生率，此研究得出MOR拮抗劑外周應(yīng)用對椎管內(nèi)嗎啡引發(fā)的瘙癢無效的結(jié)論[7- 8]。

KOR激動劑有研究表明，KOR可能成為潛在的瘙癢治療靶點(diǎn)[1]。Sakakihara等[9]在小鼠上的動物實(shí)驗(yàn)顯示，KOR激動劑具有抗瘙癢作用，而且聯(lián)合椎管內(nèi)嗎啡應(yīng)用可增強(qiáng)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果。在日本，KOR激動劑納呋拉啡已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療尿毒癥引起的瘙癢，但由于該藥存在過度鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，一定程度上限制了其大規(guī)模推廣[10]?？傊壳瓣P(guān)于KOR激動劑的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)仍較為缺乏，需要更多高質(zhì)量的相關(guān)研究支持。

阿片受體部分激動劑相較之下，阿片受體部分激動劑可能同時具備MOR拮抗劑和KOR激動劑的優(yōu)勢，在抑制瘙癢的同時并不影響鎮(zhèn)痛效果，具有更好的臨床應(yīng)用前景。納布啡、布托啡諾和噴他佐辛均為阿片受體部分激動劑。諸多動物實(shí)驗(yàn)表明，納布啡對MOR具有更強(qiáng)的選擇性；而布托啡諾在KOR和MOR位點(diǎn)均有親和力[1]。有研究表明，納布啡具有減輕椎管內(nèi)阿片類藥物引發(fā)瘙癢的作用[11]。Du等[12]的系統(tǒng)回顧表明，布托啡諾靜脈持續(xù)輸注和硬膜外應(yīng)用均可有效預(yù)防瘙癢，并且布托啡諾具有減輕術(shù)后疼痛、降低手術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率的作用，不引起呼吸抑制、嗜睡等不良反應(yīng)。Hirabayashi等[13]有關(guān)噴他佐辛的隨機(jī)對照研究顯示，該藥物可有效降低椎管內(nèi)阿片類藥物引起的瘙癢發(fā)生率，并且明顯緩解瘙癢程度。然而目前相關(guān)研究仍數(shù)量有限，更多高質(zhì)量的研究，尤其是關(guān)于藥物最佳用法和用量的研究仍十分必要。

5-HT3受體拮抗劑有關(guān)5-HT3受體阻滯劑是否具有治療或緩解瘙癢的效果，目前學(xué)界仍存爭議。近年多位學(xué)者在該領(lǐng)域發(fā)表了Meta分析。Prin等[14]的Meta分析指出，預(yù)防性使用昂丹司瓊對降低瘙癢發(fā)生率無效果，但可能有助于緩解瘙癢的嚴(yán)重程度。Wang等[15]的Meta分析提出，預(yù)防性使用昂丹司瓊可顯著降低非產(chǎn)科患者的瘙癢發(fā)生率，但不能降低產(chǎn)科患者的發(fā)生率。而Rashid等[16]在近期發(fā)表的論文中指出，關(guān)于5-HT3受體阻滯劑對椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的研究不應(yīng)僅僅關(guān)注瘙癢發(fā)生率，還應(yīng)關(guān)注瘙癢的嚴(yán)重程度；選取的患者類型也不應(yīng)過多關(guān)注產(chǎn)科患者，其他患者(如使用椎管內(nèi)阿片類藥物的姑息治療患者)也應(yīng)納入研究范圍。因此，這可能是未來進(jìn)一步評估5-HT3受體阻滯劑用于預(yù)防或緩解椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的研究方向。

丙泊酚研究顯示，丙泊酚的止癢作用可能與抑制脊髓背角的神經(jīng)傳導(dǎo)有關(guān)[5]。有研究表明，亞催眠劑量的丙泊酚具有抑制瘙癢的效果，并具有很好的安全性和臨床應(yīng)用前景[17]?；A(chǔ)研究方面，Liu等[18]發(fā)現(xiàn)丙泊酚可有效預(yù)防鞘內(nèi)嗎啡引起大鼠的搔抓反應(yīng)，大腦前扣帶回皮質(zhì)中1型大麻素受體的表達(dá)水平上調(diào)可能在瘙癢的抑制中發(fā)揮作用。Gent等[19]首次報道了低劑量丙泊酚在貓的動物實(shí)驗(yàn)中成功治療嗎啡引起的瘙癢癥狀。

組胺受體拮抗劑組胺是人類最主要的致癢源之一[20]。研究顯示，癢覺的信號通路分別通過位于表皮層和真皮層的組胺受體和黧豆受體產(chǎn)生[2]。在過敏反應(yīng)中，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞過度激活，導(dǎo)致大量的組胺從細(xì)胞顆粒中釋放，進(jìn)而產(chǎn)生瘙癢反應(yīng)[21]。有研究顯示，既往存在任何過敏史的孕婦，接受剖宮產(chǎn)硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛后，相比無過敏史的孕婦更容易出現(xiàn)瘙癢反應(yīng)[22]。然而多項研究顯示，抗組胺藥物并不能有效治療阿片類藥物誘發(fā)的瘙癢，可能是快速耐藥性的形成導(dǎo)致組胺受體拮抗劑臨床效果不佳[4]。

NSAIDsNSAIDs通過抑制環(huán)氧合酶、減少前列腺素的水平減輕炎性疼痛。Colbert等[23]報道直腸應(yīng)用雙氯芬酸可減輕椎管內(nèi)阿片類藥物誘導(dǎo)的瘙癢。然而，其他多項研究均未顯示NSAIDs具有減弱椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的作用[24- 25]。其中Ko[4]在恒河猴瘙癢模型中的實(shí)驗(yàn)顯示，鞘內(nèi)嗎啡注射后使用酮咯酸，實(shí)驗(yàn)動物的搔抓反應(yīng)與對照組無差異。近年有關(guān)NSAIDs抑制瘙癢的研究數(shù)量較少。因此，可能NSAIDs并不是治療椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的有效藥物，前列腺素似乎也并不在該信號通路中發(fā)揮重要作用。

NMDA受體及其與椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)研究

神經(jīng)系統(tǒng)谷氨酸受體主要包括離子型谷氨酸受體和促代謝型谷氨酸受體，其中離子型谷氨酸受體又分為3大類：α-氨基- 3-羥基- 5-甲基- 4-異惡唑丙酸受體、NMDA受體和紅藻氨酸受體。在慢性疼痛中樞敏化等突觸可塑性改變的過程中，突觸后膜α-氨基- 3-羥基- 5-甲基- 4-異惡唑丙酸受體活化可以導(dǎo)致阻遏NMDA受體的鎂離子釋放，進(jìn)而NMDA受體活化開放并導(dǎo)致大量鈣離子內(nèi)流，繼而激活鈣離子/鈣調(diào)蛋白依賴激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-dependent kinase Ⅱ，CaMKⅡ)和蛋白激酶A等一系列信號傳導(dǎo)通路。目前，與NMDA受體相關(guān)的研究進(jìn)展主要包括以下3個方向。

神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)進(jìn)展：谷氨酸是重要的癢覺神經(jīng)遞質(zhì)癢覺初級傳入神經(jīng)元在脊髓背角主要釋放胃泌素釋放肽(gastrin-releasing peptide，GRP)、P物質(zhì)(substance P，SP)和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)，分別作用于脊髓投射神經(jīng)元或抑制型中間神經(jīng)元，直接或間接導(dǎo)致癢覺信號的傳遞。Akiyama等[26]比較了GRP、SP和谷氨酸3種神經(jīng)遞質(zhì)在組胺型和非組胺型癢覺信號傳遞中的作用，發(fā)現(xiàn)谷氨酸是組胺型癢覺信號傳遞中最主要的神經(jīng)遞質(zhì)。但是，Liu等[27]研究顯示，囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(vesicular glutamate transporter type 2，VGLUT2)基因敲除小鼠可以表現(xiàn)出痛覺缺失，同時伴發(fā)嚴(yán)重的瘙癢，主要是因?yàn)榧顾璞辰且种菩椭虚g神經(jīng)元功能缺失，無法實(shí)現(xiàn)痛覺對癢覺的抑制效應(yīng)。Zhang等[28]指出，VGLUT2在疼痛和瘙癢的神經(jīng)傳遞中發(fā)揮了重要的作用，并展望了未來可能的研究方向。Haddadi等[29]的研究顯示NMDA受體拮抗劑可顯著降低非組胺型瘙癢，而其激動劑顯著增加瘙癢的發(fā)生。因此，對于NMDA受體與瘙癢之間的相關(guān)性值得進(jìn)一步深入研究。

阿片受體學(xué)進(jìn)展：組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1介導(dǎo)的MOR/NMDA受體相互作用椎管內(nèi)應(yīng)用阿片類藥物直接活化MOR，進(jìn)而啟動下游G蛋白偶聯(lián)受體信號通路產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果，同時導(dǎo)致阿片耐受、軀體依賴和瘙癢的一系列反應(yīng)。組氨酸三聚體核苷結(jié)合蛋白1(histidine triad nucleotide-binding protein 1，HINT1)和蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)共同介導(dǎo)MOR的C末端與NMDA受體的NR1亞基之間產(chǎn)生相互作用[30]。

Garzón等[31]研究顯示，NMDA受體神經(jīng)型一氧化氮合酶(neural nitric oxide synthase，nNOS)以及CaMKⅡ信號通路(NMDA受體/nNOS/CaMKⅡ)與嗎啡耐受密切相關(guān)；MOR信號通路與NMDA受體/nNOS/CaMKⅡ信號通路之間相互作用，二者可被嗎啡同步活化，進(jìn)而產(chǎn)生嗎啡耐受。進(jìn)一步研究顯示，HINT1基因敲除或其酶活性被抑制后，由嗎啡引起的NMDA受體(NR1、NR2A、NR2B亞基)磷酸化和CaMKⅡ磷酸化均被顯著抑制，HINT1介導(dǎo)的MOR/NMDA受體相互作用與阿片類藥物鎮(zhèn)痛和阿片耐受直接相關(guān)，但與阿片類藥物所致瘙癢之間的關(guān)系尚不明確[32]。

Liu等[33]在小鼠蛛網(wǎng)膜下腔注射嗎啡誘發(fā)瘙癢模型中發(fā)現(xiàn)脊髓背角MOR異構(gòu)體1D(Mu opioid receptor 1D isoform，MOR1D)是介導(dǎo)癢覺信號傳遞的特異阿片受體。MOR1D通過與GRP受體(gastrin-releasing peptide receptor，GRPR)形成異源二聚體，激活GRPR信號通路，產(chǎn)生瘙癢效應(yīng)。因此，表達(dá)MOR1D和GRPR的神經(jīng)元被認(rèn)為是脊髓背角癢覺特異神經(jīng)元，但MOR1D可能也通過HINT1和PKC的共同介導(dǎo)與NMDA受體之間存在相互作用，而且二者的相互作用也可能是椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的重要機(jī)制之一。

信號通路學(xué)進(jìn)展：細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶與瘙癢密切相關(guān)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK)信號通路參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、分化、對環(huán)境的應(yīng)激適應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種重要的細(xì)胞生理/病理過程。MOR活化可以分別通過G蛋白偶聯(lián)受體激酶和PKC激活MAPK/ERK信號通路[34]。此外，在學(xué)習(xí)、記憶、疼痛等相關(guān)的突觸可塑性研究中發(fā)現(xiàn)，NMDA受體介導(dǎo)的Ca2+內(nèi)流可以通過CaMKⅡ激活MAPK/ERK信號通路[35]。

Zhang等[36]利用組胺型瘙癢小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，脊髓背角神經(jīng)元中ERK磷酸化水平升高；鞘內(nèi)注射U0126(MEK抑制劑)可以抑制ERK磷酸化，并顯著緩解小鼠的瘙癢行為學(xué)表現(xiàn)。隨后，Jiang等[37]通過大量的免疫組織化學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，組胺型瘙癢相關(guān)的ERK磷酸化主要(58%)分布在脊髓背角的興奮性神經(jīng)元中，也有少量分布在脊髓丘腦束投射神經(jīng)元中。這些結(jié)果提示，MAPK/ERK信號通路活化與組胺型瘙癢密切相關(guān)，尤其是在脊髓背角神經(jīng)元之間相互影響和癢覺信號向上傳遞中發(fā)揮著重要的作用。

NMDA受體與瘙癢：可能的分子機(jī)制

有研究顯示，非選擇性NMDA受體拮抗劑(氯胺酮)和選擇性NR2B拮抗劑(艾芬地爾)分別與嗎啡聯(lián)合鞘內(nèi)注射后，小鼠椎管內(nèi)嗎啡瘙癢行為學(xué)均可得到顯著緩解；選擇性NR2B拮抗劑(艾芬地爾)可顯著增強(qiáng)椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果，而氯胺酮則對椎管內(nèi)嗎啡的鎮(zhèn)痛效果無影響；小鼠鞘內(nèi)注射嗎啡引發(fā)瘙癢行為的同時，脊髓背角ERK磷酸化水平顯著升高，氯胺酮和艾芬地爾緩解瘙癢行為學(xué)的同時，也抑制了ERK的磷酸化[38]。根據(jù)以上研究結(jié)果，筆者把NMDA受體與椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢之間的關(guān)系做出總結(jié)和假設(shè)：(1)椎管內(nèi)阿片類藥物激活脊髓背角MOR1D，MOR1D通過HINT1和PKC的共同介導(dǎo)與NMDA受體相互作用，促進(jìn)NMDA受體磷酸化，尤其以NR2B亞基磷酸化為著；(2)NMDA受體磷酸化促進(jìn)MOR1D與GRPR形成異源二聚體，激活GRPR、GRK及下游的MAPK/ERK信號通路；(3)谷氨酸是椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的主要神經(jīng)遞質(zhì)，谷氨酸激活NMDA受體后，大量Ca2+內(nèi)流以及CaMKⅡ活化與瘙癢密切相關(guān)。驗(yàn)證上述假設(shè)，既有助于明確椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的發(fā)生機(jī)制，也將為NMDA受體治療椎管內(nèi)阿片類藥物所致瘙癢的相關(guān)研究提供方向和依據(jù)。

綜上，NMDA受體與椎管內(nèi)阿片類藥物所致的瘙癢密切相關(guān)，NMDA受體可能會成為治療這一不良反應(yīng)的新方向。