妊娠期碘缺乏及補碘干預(yù)對后代神經(jīng)智力發(fā)育的影響

張樂，白宇，翟曉丹

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妊娠期母體的碘營養(yǎng)狀態(tài)直接關(guān)系到后代的神經(jīng)智力發(fā)育，妊娠期碘缺乏已成為一項重大的公共衛(wèi)生問題，尤其是輕、中度碘缺乏是否對后代產(chǎn)生影響，目前備受關(guān)注。本文分析了妊娠期碘代謝的特點，展示了國內(nèi)外的碘營養(yǎng)現(xiàn)狀，并結(jié)合最新研究文獻，歸納了妊娠期碘營養(yǎng)尤其是輕度碘缺乏對后代腦發(fā)育的影響，并對補碘治療的必要性及干預(yù)時機的相關(guān)文獻進行了分析和總結(jié)，同時也針對妊娠期碘攝入的安全范圍提出了未來的研究方向。

碘是合成甲狀腺激素所必須的微量元素，而甲狀腺激素對于維持正常的新陳代謝、生長發(fā)育，尤其是對胎兒和嬰幼兒大腦的生長發(fā)育至關(guān)重要，其在特定的時間窗影響腦組織神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分化、神經(jīng)元遷移、突觸及髓鞘形成等。胎兒、新生兒對碘缺乏非常敏感，尤其是妊娠20周以前，胎兒的腦組織發(fā)育完全或主要依賴于母體所提供的甲狀腺激素，而妊娠期碘缺乏不僅會導(dǎo)致母體和胎兒甲狀腺功能出現(xiàn)異常，而且會造成后代生長和神經(jīng)智力發(fā)育落后，增加胎兒死亡率；兒童期間的碘缺乏也會損傷認(rèn)知和運動功能［1-4］。

在碘缺乏的一定范圍內(nèi)，胎兒和新生兒大腦的損傷程度與碘缺乏的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；我國以及世界很多國家均通過普遍食鹽加碘的措施有效地預(yù)防了因嚴(yán)重碘缺乏所導(dǎo)致的胎兒和后代的腦損傷［5］。盡管如此，對于一些碘缺乏的易感人群，如妊娠期婦女，仍然存在著不同程度的碘攝入量不足，因而妊娠期碘營養(yǎng)狀況受到普遍關(guān)注。本文主要就妊娠期碘代謝的特點及評估方法、妊娠期婦女碘營養(yǎng)狀況、碘缺乏對神經(jīng)智力發(fā)育的影響以及關(guān)于碘補充的相關(guān)推薦進行闡述。

1 妊娠期碘代謝的特點

妊娠使母體的甲狀腺處于應(yīng)激狀態(tài)，整個妊娠過程母體對碘和甲狀腺激素的需求量增加約50%［6］，主要原因為：（1）胎兒和母體甲狀腺對碘的需求增加。在妊娠10周胎兒甲狀腺便具有了攝取碘的功能，從妊娠10～12周開始母體的儲備碘就會轉(zhuǎn)移給胎兒供其甲狀腺激素的合成，自妊娠12周開始胎兒甲狀腺開始建立合成甲狀腺激素的功能，而胎兒合成甲狀腺激素所需要的碘必須從母體轉(zhuǎn)運而來，這就需要母體的碘攝入量進一步增加［6］。（2）母親腎臟對碘的清除率增加。自妊娠早期開始，由于腎小球濾過率增加，使腎臟碘清除率增加1.3～1.5倍，導(dǎo)致母體血清無機碘水平降低［6］。（3）結(jié)合型甲狀腺激素水平增加。自妊娠6周開始，升高的雌激素導(dǎo)致肝臟合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）水平增加以及TBG的清除減慢，使血清中與TBG結(jié)合的甲狀腺激素水平增加，血清總甲狀腺素（TT4）水平是非妊娠狀態(tài)時的1.5～2.0倍，而為了保證充足的具有生物學(xué)活性的游離甲狀腺激素水平，體內(nèi)要達到新的激素平衡狀態(tài)，這就需要合成更多的甲狀腺激素，特別是四碘甲狀腺原氨酸（T4）［6］。（4）胎盤脫碘酶活性增強。妊娠期胎盤Ⅱ、Ⅲ型脫碘酶活性均增強，其中Ⅱ型脫碘酶主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其主要保持組織細(xì)胞內(nèi)三碘甲狀腺原氨酸（T3）水平穩(wěn)定；Ⅲ型脫碘酶的作用是使T3、T4及時被滅活，可能是使胎兒大腦不至于因過量的T3、T4而受到損傷的一種保護性機制。由于T4在胎盤中脫碘轉(zhuǎn)換成了不具有生物活性的反三碘甲狀腺原氨酸（rT3），甲狀腺激素需求也可能會因此增加，尤其是在妊娠后半期［6］。

2 妊娠期碘營養(yǎng)狀態(tài)評估

從飲食中攝入的碘大多數(shù)經(jīng)過尿液排泄，因而尿碘是反映飲食中碘攝入量的敏感指標(biāo)，但是在不同個體之間，甚至是在同一個體的不同時期，尿碘的波動范圍較大，血漿無機碘和尿碘的檢測也僅能反映最近幾天內(nèi)的碘攝入情況，因此尿碘在評估個人的碘攝入量或狀態(tài)方面的效用有限。但是用尿碘來衡量人群碘的營養(yǎng)狀況是簡便而可行的方法，所以目前主要通過尿碘濃度（UIC）來評估碘的營養(yǎng)狀態(tài)。2007年WHO推薦用以評價人口碘營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)是有代表性的學(xué)齡期兒童的尿碘中位數(shù)（MUI），并指出學(xué)齡期兒童的平均MUI為100～199 μg/L時表明碘的營養(yǎng)狀態(tài)充足，MUI＜100 μg/L時為碘缺乏，并根據(jù)MUI將碘缺乏的嚴(yán)重程度分為輕度碘缺乏（MUI 50～99 μg/L）、中度碘缺乏（MUI 20～49 μg/L）、重度碘缺乏（MUI＜20 μg/L）；為避免碘缺乏，WHO推薦碘攝入量為150 μg/d；針對妊娠期婦女這一特殊人群，WHO將MUI在150～249 μg/L定為碘營養(yǎng)的最適量范圍，＜150 μg/L定為碘缺乏，250～499 μg/L定為碘超足量，≥500 μg/L定為碘過量；推薦妊娠期婦女碘的攝入量為250 μg/d［7-8］。然而國內(nèi)外各大指南關(guān)于妊娠期婦女每日推薦的碘攝入量略有不同，歐洲食品安全管理局推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女的碘攝入量為200 μg/d［9］，而美國則建議碘攝入量為220 μg/d［10］。

出生后3～4 d新生兒的促甲狀腺激素（TSH）水平是評估妊娠期碘營養(yǎng)狀況的另一敏感指標(biāo)。研究表明TSH＞5 mU/L的比例＜3%時表明人口的碘營養(yǎng)狀態(tài)是充足的［11-12］。甲狀腺的大小也可用來評價碘營養(yǎng)狀態(tài)，甲狀腺腫可以通過甲狀腺觸診和甲狀腺超聲波檢查來評估，但更適用于學(xué)齡期兒童或新生兒［13］。甲狀腺內(nèi)的碘含量測定是衡量碘攝入量的另一種方法，分娩時嬰兒甲狀腺內(nèi)碘含量可以評估其胎兒期的碘攝入量，但可行性較差。血清甲狀腺球蛋白（Tg）水平也可用來評估碘營養(yǎng)狀態(tài)，有文獻表明甲狀腺球蛋白中位數(shù)＜13 μg/L提示妊娠期婦女碘營養(yǎng)狀態(tài)是充足的［14］，而碘缺乏會導(dǎo)致Tg水平升高［15-16］。

3 妊娠期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)

2011年全球碘營養(yǎng)狀態(tài)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界超過18億人的碘攝入量不足，歐洲和非洲分別有43.9%和39.3%人口存在碘缺乏，而東南亞碘缺乏的人口數(shù)最多，為5.4億［17］。來自多個國家和地區(qū)的研究結(jié)果顯示，育齡期及妊娠期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)也不是很樂觀［18-24］。對悉尼育齡期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)進行的調(diào)查顯示，MUI為117 μg/L，有41%的婦女存在碘缺乏［18］。美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查（NHANES）研究顯示，有35.3%的妊娠期婦女UIC＜100 μg/L［19］。來自土耳其的一項研究顯示，妊娠早期婦女的MUI為81.6 μg/L，有84.7%的妊娠期婦女尿碘水平低于WHO推薦的150 μg/L［20］。西班牙妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L的比例也高達43.1%［21］。香港妊娠早期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)同樣不佳，MUI為100 μg/L［22］。對越南北部農(nóng)村地區(qū)妊娠晚期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)調(diào)查顯示，有近83%的妊娠期婦女UIC＜150 μg/L［23］。上海地區(qū)在2011年和2015年對處于不同妊娠階段婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)進行對比，結(jié)果顯示妊娠期MUI分別為139.77 μg/L和126.52 μg/L，2015年較2011年下降9.5%［24］。即便是在碘充足地區(qū)，妊娠期婦女也可能存在碘攝入不足的問題。挪威妊娠期婦女一直被認(rèn)為碘營養(yǎng)是充足的，但是有調(diào)查顯示其MUI僅為92 μg/L［25］。在碘充足的巴西圣保羅地區(qū)，仍有52%的妊娠期婦女處于碘缺乏狀態(tài)［26］。國內(nèi)碘營養(yǎng)狀況調(diào)查顯示，沈陽地區(qū)是碘充足地區(qū)，然而仍有42.63%的妊娠早期婦女MUI＜150 μg/L，即存在不同程度的碘缺乏，其中2/3的妊娠期婦女為邊緣性碘缺乏［27］；一項對浙江省8 561名妊娠期婦女碘營養(yǎng)狀態(tài)的調(diào)查顯示，其MUI為130.47 μg/L［28］。上述數(shù)據(jù)提示妊娠前婦女可能處于潛在的碘缺乏狀態(tài)，妊娠時這種碘缺乏狀態(tài)就表現(xiàn)出來了。目前還有很多國家和地區(qū)，即便每日補充150 μg的碘，妊娠期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)仍未達標(biāo)［29-30］。對波蘭地區(qū)進行補碘干預(yù)10余年后，來自華沙地區(qū)的一項調(diào)查顯示，妊娠早期婦女的MUI為96 μg/L，僅有14%的妊娠期婦女UIC≥150 μg/L，妊娠中期和妊娠晚期MUI分別為122 μg/L和129 μg/L［29］。在荷蘭進行的一項研究顯示，妊娠期婦女從妊娠20周至產(chǎn)后4周每日補充含碘150 μg的復(fù)合維生素，其妊娠20、36周及產(chǎn)后4周的UIC分別為102、144、112 μg/L［30］。綜上，育齡期及妊娠期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)不容忽視。

4 妊娠期碘缺乏對后代神經(jīng)智力的影響

碘缺乏所造成腦損傷的嚴(yán)重程度比對母體和胎兒的甲狀腺損傷更為嚴(yán)重。妊娠期婦女嚴(yán)重碘缺乏能導(dǎo)致克汀?。?1-32］。我國以及世界很多國家均通過普遍食鹽加碘的措施有效地預(yù)防了因嚴(yán)重碘缺乏所導(dǎo)致的胎兒和后代的腦損傷，目前更為關(guān)注的是妊娠期輕、中度碘缺乏對后代腦發(fā)育的影響。來自挪威的母親和兒童隊列研究結(jié)果表明，即使妊娠期輕、中度碘缺乏也可能對兒童神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生負(fù)面影響，如果妊娠期婦女的碘攝入量低于其平均需求，其后代在3歲時發(fā)生語言延遲、行為問題以及精細(xì)運動功能下降的風(fēng)險明顯增加［33］。另一項研究也表明，妊娠期母體UIC＜100 μg/L與嬰兒語言功能下降有關(guān)［34］。一項來自澳大利亞長達9年的前瞻隊列研究結(jié)果提示，妊娠期母體UIC＜150 μg/L的后代，在9歲時的拼寫能力下降10%，語法能力下降7.6%，英文識字能力下降5.7%［35］。來自荷蘭的一項前瞻性研究報告稱，妊娠期母體尿碘低于參考值第10百分位時，其后代在4歲時的執(zhí)行功能受損［36］。英國著名的ALSPC研究顯示，輕度碘缺乏可以導(dǎo)致后代在8～9歲時的IQ評分、閱讀的準(zhǔn)確性及理解能力顯著降低［37］。另一項長達15年的隊列研究結(jié)果提示，輕度碘缺乏也能夠影響后代語言及聽覺處理速度等方面的能力［38］。多位學(xué)者也得到了類似的結(jié)論［39-42］。上述研究結(jié)果均提示妊娠期即使是輕度或邊緣性的碘缺乏也可能會影響后代神經(jīng)智力發(fā)育和學(xué)習(xí)認(rèn)知能力，因此妊娠期婦女的碘營養(yǎng)狀態(tài)問題應(yīng)該引起足夠重視。

5 補碘干預(yù)

碘缺乏對后代腦發(fā)育的影響很可能是通過母體甲狀腺功能的變化來實現(xiàn)的。甲狀腺激素的穩(wěn)態(tài)失衡是地方性碘缺乏的結(jié)果，同時也導(dǎo)致了后代智力發(fā)育的損傷。研究表明，輕、中度碘缺乏導(dǎo)致的母體低甲狀腺素血癥如到妊娠中期還不能得以糾正，就會對胎兒的腦發(fā)育造成不可逆的損傷［43］。美國甲狀腺協(xié)會及兒科學(xué)會建議所有妊娠期婦女和哺乳期婦女要補充碘［8］。對于重度碘缺乏，碘的補充可以降低甲狀腺功能減退的風(fēng)險，但在輕、中度碘缺乏中，研究結(jié)果并不一致，妊娠期婦女服用碘補充劑的益處和安全性尚不確定［44］。但是更多的證據(jù)支持應(yīng)對輕、中度碘缺乏妊娠期婦女進行補碘干預(yù)［45］。西班牙的一項流行病學(xué)調(diào)查研究通過貝氏嬰兒智力測驗比較了妊娠早期進行補碘的婦女與未進行補碘的婦女的后代3～18個月時的智力狀況，結(jié)果顯示，補碘婦女后代的精神運動發(fā)育指數(shù)較對照組高［19］。在輕度碘缺乏的新西蘭，進行補碘干預(yù)的學(xué)齡期兒童的認(rèn)知能力與對照組相比也得到了明顯提高［46］。同時有研究顯示應(yīng)該盡早對妊娠期婦女進行補碘，補碘的時間最好是在妊娠晚期之前，并且補碘干預(yù)的時間越早，神經(jīng)運動評分越高，甚至在妊娠前就應(yīng)該進行補碘干預(yù)治療［47-48］。一項對由于輕度碘缺乏引起妊娠早期低甲狀腺素血癥的婦女進行補碘干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠4～6周補碘婦女的后代比妊娠12～16周補碘婦女的后代智力評分高，妊娠4～6周未補碘的婦女其后代在18個月時發(fā)生明顯的精神行為發(fā)育遲滯，并因此提出了早期補碘的重要性［49］。來自意大利的研究提出妊娠2年前補碘較妊娠開始時補碘，母體甲狀腺功能發(fā)生異常的風(fēng)險明顯降低［50-51］。有研究結(jié)果提示母親在妊娠早期開始使用碘補充劑與子代出現(xiàn)行為問題和多動癥的風(fēng)險增加有關(guān)，其原因可能是在妊娠早期即神經(jīng)發(fā)育的關(guān)鍵窗口期，快速補碘導(dǎo)致了暫時的低甲狀腺素血癥，從而影響了神經(jīng)發(fā)育，并建議對于輕、中度碘缺乏地區(qū)，補碘應(yīng)在妊娠前，妊娠期開始補碘可能太晚［33，52］。另一篇研究也發(fā)現(xiàn)在輕、中度碘缺乏地區(qū)，妊娠早期補碘可能導(dǎo)致母體血清游離甲狀腺素水平下降，從而對后代的發(fā)育不利，同樣建議妊娠前保證充足的碘攝入［53］。MURCIA等［54］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期額外補充含碘150 μg/d的復(fù)合維生素似乎并不能改善嬰兒的神經(jīng)發(fā)育，而且和＜100 μg/d組相比，其后代在1歲時的心理運動發(fā)育指數(shù)下降5.2分。目前關(guān)于妊娠期碘攝入量的安全上限尚未明確。過量碘攝入會導(dǎo)致易感人群甲狀腺功能的改變，有研究表明妊娠早期UIC上限應(yīng)＜250 μg/L，UIC＞250 μg/L的妊娠期婦女亞臨床甲狀腺功能減退的患病率增高，UIC＞500 μg/L時母體出現(xiàn)妊娠期單純低甲狀腺素血癥的風(fēng)險也明顯增加［55］。目前仍迫切需要妊娠期婦女和哺乳期婦女碘過量對嬰幼兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育影響的臨床數(shù)據(jù)，以指導(dǎo)建立妊娠期碘攝入的安全上限。

6 小結(jié)及展望

綜上所述，碘缺乏是一項重大的公共衛(wèi)生問題，妊娠期適宜的碘營養(yǎng)對維持妊娠期婦女正常的甲狀腺功能和胎兒的大腦發(fā)育均至關(guān)重要。妊娠期碘代謝的特點決定了妊娠期母體對碘的需求會大幅增加，即使是輕度碘缺乏或邊緣性碘缺乏也有可能對后代的神經(jīng)智力發(fā)育產(chǎn)生影響。目前更多的研究認(rèn)為補碘治療應(yīng)以預(yù)防為主，建議妊娠早期甚至在妊娠前2年開始補碘以保證充足的碘儲備來維持妊娠期最佳的碘營養(yǎng)狀態(tài)。目前關(guān)于輕、中度碘缺乏的妊娠期婦女的補碘劑量、安全范圍及干預(yù)時機等問題仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。期待內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科和地方病防治等多部門的共同努力，來尋求科學(xué)合理的妊娠期婦女的碘攝入量安全范圍。

作者貢獻：張樂、白宇、翟曉丹進行文章的構(gòu)思和文獻/資料收集；張樂對文章整體負(fù)責(zé)，撰寫論文并進行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。