圍術期羊水栓塞的救治與麻醉管理進展

容曉瑩 綜述 曾 鴻 審校

(北京大學第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

羊水栓塞(amniotic fluid embolism，AFE)是由于羊水進入母體循環(huán)引起呼吸循環(huán)衰竭、凝血功能障礙等病理改變的產(chǎn)科特有的嚴重綜合征，是產(chǎn)科最致命的并發(fā)癥之一[1]，即使在發(fā)達國家，AFE依然是孕產(chǎn)婦死亡的首要原因[2]。在我國，AFE是導致孕產(chǎn)婦死亡的三大死因之一[3]。由于該病的預防和治療都存在著很大的困難，一旦發(fā)病，病情兇險，病死率高，發(fā)生AFE的圍產(chǎn)兒即使存活，接近50%也會殘留神經(jīng)系統(tǒng)方面的后遺癥[4]。近年來，通過早期警戒、高度懷疑、迅速診斷、積極多科室合作救治，AFE所致不良結局已有明顯改善。本文對圍術期AFE的救治與麻醉管理進展進行綜述。

1 AFE的發(fā)病機制

迄今為止AFE發(fā)病機制尚不完全明了。最早認為AFE的發(fā)生主要是羊水及其有形成分進入母血中，引起肺血管栓塞和痙攣所致。近年研究顯示約1/4的AFE患者尸檢時血液循環(huán)中未能檢測到羊水有形成分[5]，在未發(fā)生AFE的正常分娩產(chǎn)婦血液中也能檢測到胎兒組織和羊水成分如胎兒鱗狀上狀上皮，改變傳統(tǒng)認識。

目前對AFE發(fā)病機制較普遍認可的推測是羊水(包括胎兒組織)進入母體循環(huán)，敏感母體發(fā)生補體激活、炎癥級聯(lián)反應，從而引起一系列嚴重的病理生理變化和與過敏性休克相似的臨床表現(xiàn)。還有“免疫風暴(immunologic storm)”學說[6]，認為孕婦的免疫系統(tǒng)處于抑制狀態(tài)，當羊水進入母體循環(huán)后解除了機體免疫抑制狀態(tài)，引起免疫風暴級聯(lián)反應，從而產(chǎn)生AFE的一系列臨床表現(xiàn)。

2 AFE的臨床表現(xiàn)及診斷

典型AFE多發(fā)生在產(chǎn)時或產(chǎn)后30 min內，突然出現(xiàn)“低氧血癥、低血壓、凝血功能障礙”三聯(lián)征，部分AFE起病時機和臨床表現(xiàn)并不典型。Clark等[5]的研究顯示，AFE臨床表現(xiàn)發(fā)生概率從高到低依次為低血壓、呼吸抑制、發(fā)紺(100%)，急性胎兒窘迫(50%～100%)，心臟驟停(30%～87%)和呼吸困難(48%～72%)，約50%發(fā)生彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)(22%～83%)。少數(shù)患者以凝血功能障礙為唯一表現(xiàn)[7～9]。AFE前驅癥狀主要表現(xiàn)呼吸急促、憋氣、胸痛、發(fā)冷、頭暈、心慌、指端針刺感、惡心和嘔吐，從發(fā)病到衰竭進展迅猛[4](多在4小時內)，故對既往無心臟病史，突發(fā)上訴臨床癥狀的孕產(chǎn)婦均應警惕AFE的可能。由于AFE患者死亡多發(fā)生于起病5小時以內，越早搶救，成功率越高[10]。識別其前驅癥狀，盡早明確診斷，有利于提高搶救成功率。目前國內外采用較多的標準主要有以下2個。

英國產(chǎn)科監(jiān)督部門(UK Obstetric Surveillance System，UKOSS)提出，其他病因無法解釋且滿足以下條件之一即可診斷AFE[11]：①孕產(chǎn)婦急性衰竭伴以下至少1項，包括前驅癥狀(乏力、麻木、煩躁、針刺感)，呼吸短促，急性胎兒窘迫，心律失常或心臟停搏，凝血障礙，抽搐，低血壓，產(chǎn)婦出血(不包括沒有早期凝血功能障礙或沒有心肺功能障礙的情況)；②尸檢肺內找到胎兒鱗狀上皮或毛發(fā)。

美國采用的國際AFE登記診斷標準提出，在擴張宮頸或清宮術、分娩過程中、剖宮產(chǎn)或產(chǎn)后30分鐘內出現(xiàn)以下情況[11]：①突發(fā)低血壓或心臟驟停；②急性缺氧，如呼吸困難、發(fā)紺、呼吸抑制；③凝血障礙，如實驗室證據(jù)有血管內凝血因子消耗或溶纖或嚴重的出血，且無法找到其他可能的原因來解釋。該標準特別提到需與AFE鑒別的疾病包括肺血栓，空氣栓塞，藥物引發(fā)的過敏性反應，麻醉并發(fā)癥(全身麻醉或高位硬膜外阻滯)，心肌梗死，心律失常，心肌病，主動脈夾層，胃內容物誤吸，局部麻醉藥物反應，輸血反應，敗血癥，產(chǎn)科并發(fā)癥(產(chǎn)后出血、子宮破裂、胎盤早剝、子癇)。

圍術期AFE主要針對剖宮產(chǎn)術中及術后出現(xiàn)的羊水栓塞，診斷標準同上。AFE發(fā)生在產(chǎn)房約占80%，剖宮產(chǎn)術中約占19%[12]。年齡30～39歲行剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦AFE的發(fā)生率(17/10萬)高于15～29歲(8/10萬)[13]。圍術期AFE也是麻醉醫(yī)師今后將面臨的巨大挑戰(zhàn)。鑒于AFE病程進展迅速，一旦觀察到產(chǎn)婦呼吸、循環(huán)改變(如突發(fā)性呼吸困難、低血壓、低氧血癥和抽搐等癥狀)，應立即與產(chǎn)科醫(yī)師溝通，觀察產(chǎn)婦的體征和病情變化，這是判斷AFE不同病理生理階段的重要依據(jù)，對指導后續(xù)治療、提高救治成功率至關重要。

3 圍術期AFE的治療

圍術期一旦發(fā)現(xiàn)AFE的前驅癥狀或高度懷疑時，應該積極采取邊診斷、邊治療的措施，如果發(fā)生心跳呼吸驟停，立即啟動美國心臟協(xié)會(American Heart Association，AHA)心肺復蘇指南推薦的心肺復蘇(cardiopulmonary resuscitation,CPR)流程。與產(chǎn)科醫(yī)師更多地關注?？铺幚聿煌?，麻醉醫(yī)師更擅長于維持呼吸、循環(huán)功能，糾正內環(huán)境紊亂，提供液體復蘇和逆轉重要器官功能損害等，所以專業(yè)技能嫻熟的麻醉醫(yī)師可以在AFE的救治過程中起重要作用。

3.1 呼吸支持

孕產(chǎn)婦由于氧儲備能力下降，代謝需求增加，與其他患者相比更易出現(xiàn)低氧血癥，張躍明等[14]回顧性研究AFE的臨床表現(xiàn)，64%患者出現(xiàn)胸悶、呼吸困難。由于氣體交換異常是導致全身多器官損傷尤其是腦死亡的重要原因，故早期通氣支持十分重要。

剖宮產(chǎn)術多為椎管內麻醉，應第一時間迅速面罩吸入高濃度氧(100%純氧)，呼叫助手，迅速準備氣管插管工具，同時保證母兒重要器官氧供。由于孕婦氣道易出現(xiàn)黏膜水腫、充血和分泌物增多等現(xiàn)象，導致氣管內插管難度增加，故應由有經(jīng)驗的麻醉醫(yī)師迅速實施氣管插管，盡早氣管插管是搶救成功的關鍵之一[15]。有心跳驟停的AFE產(chǎn)婦在氣管插管完成后，供氧時應考慮到AFE患者全身組織器官處于缺血缺氧狀態(tài)，為防止發(fā)生缺血-再灌注損傷，注意盡量避免血氧飽和度過高。Callawy等[16]提出維持血氧飽和度在94%～98%是較為理想的狀態(tài)，既能確保母體與胎兒氧氣供應，又能提高復蘇后神經(jīng)功能恢復。

3.2 循環(huán)支持

AFE患者發(fā)生心跳驟停時，應在第一時間做出判斷和實施CPR，需要注意的是，雖然妊娠晚期孕婦由于子宮壓迫、膈肌上升，對心肺造成不同程度的生理性壓迫，但在對未分娩的AFE孕婦進行胸外按壓時，頻率和深度均應與普通患者一樣標準到位，不能因為顧忌子宮、胎兒而降低按壓要求。2015年AHA推薦，對于妊娠晚期患者，其胸外按壓位置與未妊娠患者一致，位于雙乳頭連線中點。為避免妊娠明顯的子宮壓迫主動脈和下腔靜脈，可用手將子宮推向左側實施按壓；按壓可多人次交替進行，以保證按壓質量。

其次，需要盡快建立有效靜脈通道，快速補充有效循環(huán)血容量，包括紅細胞、冰凍血漿和血小板等血制品。應盡快行橈動脈及中心靜脈置管，除監(jiān)測有創(chuàng)動脈壓、中心靜脈壓指導輸液及有效快速補液外，還可通過中心靜脈抽取上腔靜脈血以便檢測羊水有形成分，作為診斷依據(jù)。AFE初始階段由于肺動脈高壓，表現(xiàn)為右心功能不全，甚至右心衰竭。在循環(huán)支持治療時需注意液體入量，適當予利尿劑，否則易引發(fā)左心衰竭、肺水腫。AFE患者常需使用血管活性藥物維持血壓，以保證重要臟器血供。多巴酚丁胺、米力農(nóng)兼具強心、擴張肺動脈的作用，是治療的首選藥物，如多巴酚丁胺200 mg配微量泵至50 ml后以10～20 mg/h靜點。針對肺動脈高壓，2016年美國母胎醫(yī)學會(Society for Maternal-Fetal Medicine, SMFM)針對AFE診斷和處理指南建議使用西地那非、前列環(huán)素以及一氧化氮等特異性舒張肺血管平滑肌的藥物[17]。Moore等[18]報道成功救治一例38歲心跳驟停AFE患者，針對低血壓使用去甲腎上腺素，增強外周血管張力，泵注速度為0.05～3.3 μg/(kg·min)，根據(jù)血壓調整，目標血壓為收縮壓90 mm Hg以上。

3.3 抗過敏與全身支持治療

AFE發(fā)病機制雖然尚不明確，但過敏樣反應是其中重要環(huán)節(jié)目前已得到普遍認可，故而抗過敏治療是AFE重要的急救措施之一[19]，一旦發(fā)現(xiàn)AFE，應盡早使用大劑量腎上腺皮質激素，如地塞米松20 mg靜脈注射或氫化可的松200～300 mg加入100 ml生理鹽水中靜滴。黃瓊等[20]將住院分娩孕婦分為兩組，試驗組10 728例在陰道分娩破膜前10 min或剖宮產(chǎn)手術前10 min靜脈注射地塞米松10 mg，高危分娩和高危手術者另靜脈滴注地塞米松10～20 mg，對照組10 812例不用地塞米松，結果顯示試驗組AFE、產(chǎn)后出血、新生兒窒息率均明顯低于對照組，認為分娩或手術前靜脈注射地塞米松可起到預防AFE的作用，同時還可降低產(chǎn)后出血和新生兒窒息率，可作為陰道分娩和手術前的預防性用藥推廣應用。但是反復使用時需要注意，激素可能會使激活的凝血因子不能及時清除而加重DIC。

此外，AFE患者多合并嚴重酸中毒，應關注血氣分析，可根據(jù)血氣結果靜點5%碳酸氫鈉糾正酸中毒，維持水電解質及酸堿平衡，監(jiān)測尿量及肝腎等重要臟器灌注與功能，選擇無腎功能損害的抗生素積極預防肺部和宮腔感染，進行全身支持治療。

3.4 糾正凝血功能障礙

產(chǎn)科出血的特點是出血部位主要在子宮，AFE由于凝血因子大量消耗，子宮創(chuàng)面大量失血和滲血，極易發(fā)展成有效血容量不足的失血性休克，子宮肌肉需要在足夠的氧合代謝前提下才能完成很好的收縮止血功能，因此，除開放足夠的靜脈通道提供循環(huán)支持和容量復蘇外，還應盡早補充血液制品，在糾正血紅蛋白濃度的前提下快速補充凝血物質，如纖維蛋白原、冷沉淀及新鮮冰凍血漿等，不必等待實驗室檢查結果。2016年SMFM針對AFE診斷和處理指南建議按照紅細胞、血漿、血小板比例1∶1∶1輸注血制品[17]，其中1∶1∶1指血制品1單位(U)劑量。Holcomb等[21]的隨機對照研究選取680例嚴重創(chuàng)傷患者，比較不同比例輸血結局，結果顯示紅細胞、血漿、血小板比例為1∶1∶1較2∶1∶1止血成功率高，因失血導致死亡明顯減少。Tanaka等[22]采用病例對照研究回顧性分析54例AFE合并凝血功能障礙，輸注血漿/紅細胞比例≥1的患者比例死亡組為40.9%(9/22)，明顯低于存活組(90.6%,29/32)，指出對AFE合并凝血功能障礙者，輸注血漿/紅細胞比例≥1與高存活率有關。目前不同AFE專家共識均指出盡早使用紅細胞、血漿和血小板比例為1∶1∶1的積極復蘇可以改善病情結局，推薦使用紅細胞、新鮮冰凍血漿替代肝素改善凝血功能[23～26]。此外，AFE患者保守治療無效或出現(xiàn)難以控制的產(chǎn)后大出血且血液不凝者，應果斷切除子宮，以阻斷羊水繼續(xù)進入母體血液循環(huán)，同時切斷出血途徑，防止凝血功能進一步惡化，以增加搶救成功率。

3.5 終止妊娠

如果AFE導致的循環(huán)衰竭發(fā)生在胎兒娩出前，胎兒循環(huán)在母體循環(huán)停滯后即已喪失，為挽救子宮內瀕臨死亡的胎兒，應盡可能采取緊急剖宮產(chǎn)等手段將其快速娩出。Katz等[27]回顧性分析188例行CPR后剖宮產(chǎn)術存活的嬰兒，其中61例可以準確判斷孕產(chǎn)婦心跳驟停到胎兒娩出的時間間隔。這61例新生兒中，7%在孕產(chǎn)婦心跳驟停5 min之內分娩，沒有任何神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，93%在孕產(chǎn)婦心跳驟停15 min內分娩，多有神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，提出圍死亡期剖宮產(chǎn)(perimortem cesarean delivery，PMCD)，指孕婦發(fā)生循環(huán)呼吸驟停時及此后片刻內進行的剖宮產(chǎn)術，推薦盡可能在實施CPR后5 min內娩出胎兒，即國內外認可的“5 min即刻剖宮產(chǎn)”概念。Katz等[28]調查顯示，28/38(74%)PMCD剖出活產(chǎn)新生兒，其中55%(12/22)的病例中描述分娩后母體的血流動力學狀況得到顯著改善。Einav等[29]的30年的回顧性研究顯示，32%的PMCD有利于胎兒的發(fā)育，并且沒有證據(jù)證實PMCD有不良事件發(fā)生。2016年SMFM指南[17]推薦，不能在短時間內分娩者，建議以最快速度行緊急剖宮產(chǎn)術；孕周超過23周的AFE心跳驟?；颊?，CPR約4 min后仍未恢復自主循環(huán)，建議實施緊急剖宮產(chǎn)術。即刻剖宮產(chǎn)是針對母嬰面臨高度生命威脅的最緊迫手術，是手術、麻醉和新生兒團隊與死神的競速，需要高度密切的協(xié)作和熟練的配合。麻醉醫(yī)師作為手術團隊的重要組成，應做到反應迅速和處置果斷，盡量選擇起效快、操作方便、蘇醒快的麻醉方式，如全身麻醉，同時選擇循環(huán)抑制輕的藥物，如依托咪酯、氯胺酮、丙泊酚、咪達唑侖等。盡可能在最短時間內創(chuàng)造良好的麻醉條件，以利于手術快速實施。

3.6 基于發(fā)病機制的治療新策略

張華等[30]的研究顯示，足月產(chǎn)婦羊水中組織因子(tissue factor,TF)水平為血液的45倍，而血液中的組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitors,TFPI)水平是羊水的3倍。李少芬等[31]用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定正常足月妊娠產(chǎn)婦血漿、羊水、羊水上清液、羊水沉渣中TF抗原水平，結果顯示羊水沉渣中TF抗原水平最高[(1360±639)ng/L]，認為TF可能是AFE引發(fā)DIC的啟動因子。TF暴露于血液后，首先與因子Ⅶ、Ⅶa(FⅦ、Ⅶa)結合而啟動血液凝固級聯(lián)反應發(fā)揮止血作用，目前臨床已有應用重組因子Ⅶa(recombination factor Ⅶ,rFⅦ)成功治療AFE的報道[32]，進一步證實組織因子的作用。但Leighton等[33]回顧性分析2003～2009年16例使用rFⅦa治療AFE的個案報告，其中8例死亡，6例遺留功能障礙，2例治愈，指出DIC、TF水平升高者使用rFⅦ，可能導致過度的彌漫性血栓及多器官功能衰竭，故只有在大量血液成分替代物不能有效止血時才推薦使用。

C1酯酶抑制劑(C1 esterase inhibitor,C1-INH)是C1酯酶最主要的抑制劑，Tamura等[34]的研究顯示AFE患者血清C1-INH活性[(30.0±1.8)%]明顯低于無AFE的對照組[(62.0±2.0)%，P<0.0001]，AFE死亡病例的C1-INH水平[(22.5±3.4)%]明顯低于非死亡組[(32.0±2.1)%，P<0.05]，提示C1-INH的活性水平可能與AFE的發(fā)病機制有關。C1-INH不僅通過抑制補體激活抑制過敏反應，還可以改善AFE患者的凝血系統(tǒng)紊亂，對危重患者產(chǎn)生顯著和有益的影響。日本已成功應用C1-INH搶救2例AFE[35,36]，在使用C1-INH后子宮收縮明顯改善，進一步證實C1-INH在AFE發(fā)病機制中的重要作用。這些新的治療方法仍然是實驗性的，沒有被證明是標準的干預措施，其應用價值仍需要進一步研究。

4 小結

圍術期一旦發(fā)生無法用其他原因解釋的低氧血癥、心跳驟停、循環(huán)衰竭、凝血功能障礙等一系列反應，應高度懷疑AFE。一旦懷疑AFE，立刻呼叫團隊開始搶救：①迅速保證氧供，可以面罩、鼻導管給氧，盡快氣管插管呼吸機正壓通氣，維持血氧飽和度在90%以上；②快速建立有效靜脈通道，由于AFE患者早期低血壓多與心力衰竭有關，嚴密監(jiān)測下，盡快應用血管活性藥物維持血壓，以保證重要臟器血供，同時解除肺動脈高壓，可應用皮質激素穩(wěn)定細胞膜；③救治過程中注意防治多器官功能衰竭，如抗休克同時注意腎功能保護，防止腎功能衰竭；④及時正確應用抗感染藥物預防感染，可以改善預后；⑤對AFE合并DIC的患者，合理補充紅細胞、新鮮冰凍血漿可改善患者的預后。

AFE是發(fā)病機制尚不明確、早期難以預測、發(fā)生后難以控制、病死率極高的產(chǎn)科急癥，隨著我國“二孩政策”的開放，高齡孕產(chǎn)婦不斷增加，妊娠合并癥(高血壓、糖尿病)發(fā)生率增加，剖宮產(chǎn)率居高不下，AFE的發(fā)生也有上升的趨勢。近年來，快速反應團隊(rapid response team，RRT)已經(jīng)在發(fā)達國家建立并實施，2014年被美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)推薦為產(chǎn)科高?；颊?、產(chǎn)科急診管理模式[37]。實際上，產(chǎn)科RRT借鑒于內科心臟驟?；颊叩膿尵?，包括團隊組建與日常團隊演練。產(chǎn)科RRT成員除包括有經(jīng)驗的護士及產(chǎn)科醫(yī)師外，還應包括麻醉科、重癥醫(yī)學科、輸血科、介入科、外科醫(yī)師(泌尿外科、血管外科)及醫(yī)務科人員等[38]。經(jīng)常進行RRT團隊演練，可有效提高AFE救治的成功率，中國在這條路上任重而道遠。