“成骨-破骨”細胞陰陽理論闡釋及意義?

袁麗麗，劉梅潔，陶 黎，蘇登高，柴 勇，樊新榮

(1.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700； 2. 中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心，北京 100700；3. 中國中醫(yī)科學院，北京 100700)

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞為特征，導(dǎo)致骨強度下降、骨脆性增高及骨折危險性增加的一種全身骨骼代謝障礙疾病[1]，屬于“骨痿”“骨痹”等范疇?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥是體內(nèi)成骨細胞骨形成與破骨細胞骨吸收“動態(tài)平衡”被破壞導(dǎo)致[2]，而這與中醫(yī)“陰陽失衡”疾病觀不謀而合。

中醫(yī)陰陽理論把人體具有推動、溫煦、興奮等作用的物質(zhì)和功能歸屬于陽，人體具有凝聚、滋潤、抑制等作用的物質(zhì)和功能歸屬于陰?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》中記載“陽化氣，陰成形”?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，成骨細胞(osteoblast，OB)負責骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化，破骨細胞(osteoclast，OC)負責骨基質(zhì)的降解、吸收。成骨細胞和破骨細胞的功能在骨重建室(bone remodeling Compartment，BRC)進行[3]，二者在功能上相對應(yīng)，協(xié)同在骨骼的發(fā)育和形成過程中發(fā)揮重要作用。依據(jù)中醫(yī)陰陽理論，在骨重建單元范圍內(nèi)，成骨細胞為陰，破骨細胞為陽。

1 成骨細胞與破骨細胞陰陽屬性的相對性

事物的陰陽屬性并不是絕對的，而是相對的，換一個相互關(guān)聯(lián)又對立統(tǒng)一的參照對象，陰陽屬性可能會發(fā)生變化。同理，成骨細胞與破骨細胞的陰陽屬性是限于骨重建單位而言。如有學者認為，成骨細胞與骨細胞亦具有陰陽屬性關(guān)系，而此時成骨細胞屬于陽，骨細胞屬于陰[4]。參照系改變了陰陽屬性也可能改變，也契合中醫(yī)陰陽理論。

2 成骨細胞與破骨細胞陰陽屬性具有可分性

《素問·陰陽離合論篇》說:“陰陽者，數(shù)之可十，推之可百；數(shù)之可千，推之可萬，萬之大不可勝數(shù)”，說明陰陽具有可分性。成骨細胞屬性為陰，在其分化發(fā)育過程中亦有促進骨吸收的陽性因子；破骨細胞屬性為陽，在其分化發(fā)育過程亦有促進骨形成的陰性因子，這也印證了不可能存在“孤陰”“獨陽”變化的事物或現(xiàn)象，陰陽具有可分性。

3 成骨細胞(陰)與破骨細胞(陽)的相互關(guān)系

成骨細胞(陰)與破骨細胞(陽)通過對立制約、互根互用、消長平衡、交感互藏、相互轉(zhuǎn)化，影響骨環(huán)境的生理及病理。

3.1 對立制約與互根互用

陰陽對立制約，即自然界一切事物或現(xiàn)象都存在著相互對立的陰陽兩個方面，陰陽是對立的，又是統(tǒng)一的。從功能而言，成骨細胞是骨形成的主要細胞，負責骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化，破骨細胞主要負責骨組織吸收，兩者具有對立制約特點；從細胞分子水平，成骨細胞可以分泌骨保護蛋白(osteoprotegerin，OPG)，可與破骨細胞上的功能性受體核因子κΒ受體活化因子(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β，RANK)、競爭性結(jié)合核因子κΒ受體活化因子配體(Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand，RANKL)，從而制約破骨細胞的骨吸收[5]。再者，雌二醇誘導(dǎo)破骨細胞的凋亡是通過成骨細胞表達凋亡相關(guān)因子配體(factor associated suicide ligand，F(xiàn)asL)增強介導(dǎo)的[6]。反過來，來源于破骨細胞的外來體miR-214-3p亦能在體內(nèi)抑制成骨細胞骨的形成[7]。

陰陽互根互用，即一切事物或現(xiàn)象中相互對立著的陰陽兩個方面，二者是相互依存、互為根本，進而相互資生、促進和助長的關(guān)系。細胞分子水平上，成骨細胞能夠分泌RANKL和巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)，刺激破骨細胞的發(fā)育和生成[8]；在骨吸收階段，成骨細胞分泌的單核細胞趨化蛋白-1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等趨化因子，可以刺激破骨細胞前體在骨表面募集，并分化為破骨細胞[9]。反過來，破骨細胞的存在能增強胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factor-1，IGF-1)所誘導(dǎo)的成骨細胞骨同化作用[10]，并且在骨吸收過程中，破骨細胞溶解骨質(zhì)并釋放轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、骨形成蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)等細胞因子，也反饋性刺激成骨細胞遷移、分化和成熟[11]。

3.2 消長平衡

陰陽消長平衡即陰陽二氣在不斷地運動變化中使其協(xié)調(diào)平衡，最終達到大體均勢的狀態(tài)。一定時間、一定階段內(nèi)會發(fā)生“陽消陰長”“陰消陽長”，但在整體上還是處于相對的動態(tài)平衡，而這種相對平衡對于維持健康至關(guān)重要。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，在自身機械負荷、血鈣、微損傷等影響下，人體不斷進行骨重建，最終凈骨量的動態(tài)平衡就是成骨細胞與破骨細胞“消長平衡”的狀態(tài)。從細胞分子角度來看，骨重建可劃分為三個基本階段[12]:第一階段為來自成骨細胞或骨細胞表達的信號誘導(dǎo)破骨前體細胞分化，激活破骨細胞促進骨吸收形成骨陷窩；第二階段為破骨細胞凋亡，成骨細胞在骨陷窩內(nèi)聚集、分化形成新骨；第三階段為類骨質(zhì)形成、礦化以修復(fù)骨吸收。此三階段在人體骨骼內(nèi)周期性發(fā)生，從而維持體內(nèi)骨穩(wěn)態(tài)。

3.3 交感互藏與相互轉(zhuǎn)化

陰陽交感互藏即陰陽在運動中相互感應(yīng)而交合，陰中寓陽，陽中藏陰。陰陽相互轉(zhuǎn)化指陰陽在一定的條件下可以各自向其相反的方面轉(zhuǎn)化，如“寒極生熱”“重陰必陽”等，此處的“極”“重”及“陰陽交感互藏”都是其相互轉(zhuǎn)化的重要條件。

就生理而言，破骨細胞與成骨細胞在細胞水平上“相互轉(zhuǎn)化”，主要體現(xiàn)在抑制與興奮功能的相互轉(zhuǎn)化，如TGF-β，即低溶度TGF-β促進破骨細胞分化，而高溶度則反過來抑制其分化[13]。病理上而言，相互轉(zhuǎn)化主要體現(xiàn)在癥狀、證型向相反的方向轉(zhuǎn)化，由陰證轉(zhuǎn)化為陽證，反之亦然。

4 “成骨-破骨”細胞陰陽屬性的意義

4.1 有助于發(fā)展微觀中醫(yī)理論

中醫(yī)傳統(tǒng)理論有礙于當時科技水平，在物質(zhì)結(jié)構(gòu)層次僅研究到臟腑、皮毛、肌肉、骨骼等，進一步深入研究肌肉骨骼之下一級物質(zhì)構(gòu)造尚未涉及。隨著現(xiàn)代科技發(fā)展，中醫(yī)基礎(chǔ)理論應(yīng)當結(jié)合現(xiàn)代細胞生物學進行探索、研究微觀辨證指標，發(fā)展微觀中醫(yī)理論。

現(xiàn)今已經(jīng)認識到中醫(yī)理論在細胞層面的指導(dǎo)作用，早在1975年，國外學者就把中醫(yī)陰陽學說用來闡述細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)[14]。國內(nèi)微觀中醫(yī)理論也漸漸豐富，無論是受精卵細胞發(fā)育過程與“太極生兩儀，兩儀生四象，四象生八卦”的相似度[15]，還是干細胞調(diào)控機制與先天之精的生生作用相似性[16]，或是本文論述的成骨細胞和破骨細胞陰陽屬性，將中醫(yī)學的陰陽學說和現(xiàn)代細胞生物學結(jié)合起來，都為發(fā)展微觀中醫(yī)理論提供了思路。

4.2 陰陽理論指導(dǎo)多靶點平衡機制實驗研究

現(xiàn)代原發(fā)性骨質(zhì)疏松的研究機制愈發(fā)復(fù)雜，通路和靶點越來越多，但是仍未徹底解決臨床問題，而且單一靶向藥物常伴隨副作用的出現(xiàn)[17]。運用成骨與破骨細胞及其內(nèi)部成分的陰陽屬性，根據(jù)陰陽的相互關(guān)系由點及面涉及多靶點，尋找其陰陽失衡的關(guān)鍵點使骨微環(huán)境恢復(fù)平衡。另外，在發(fā)現(xiàn)一種新的因子或者通路時，其功能與作用機制尚未完全清楚，可以試從陰陽屬性角度來初步推測其與成骨細胞、破骨細胞的關(guān)系及在骨微環(huán)境的作用，進而逐步實驗驗證猜想靶點，繼續(xù)完善其作用機制，循環(huán)反復(fù)不斷認識其本質(zhì)[18]，或許是未來原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的實驗研究思路。

4.3 陰陽理論滲入理法方藥提高臨床療效

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生發(fā)展關(guān)乎正氣與邪氣兩個方面，正氣分陰精、陽氣，邪氣亦分陰邪、陽邪。正邪的陰陽偏頗可引起體內(nèi)整體陰陽失衡，臨床流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要有7個證候類型，即脾腎陽虛證、肝腎陰虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、腎精不足證、腎氣虛證、腎陰陽兩虛證[19]。但人是一個有機的整體，就像成骨與破骨細胞在骨微環(huán)境中錯綜復(fù)雜的關(guān)系，陰陽交感相錯混為一體，臨床辨證不能過分割裂陰陽，強調(diào)疾病為陰虛證抑或陽虛證，應(yīng)把平衡陰陽理念貫穿到病因病機分析、理法方藥診療全過程來提高臨床療效。

5 結(jié)語

綜上，成骨細胞與破骨細胞的陰陽屬性闡釋對發(fā)展豐富微觀中醫(yī)學說、指導(dǎo)基礎(chǔ)實驗多靶點平衡機制研究、提高臨床療效均具有一定的指導(dǎo)意義。目前對于中醫(yī)陰陽理論與成骨、破骨細胞物質(zhì)功能的生理病理結(jié)合研究尚需深入，陽性中藥在體內(nèi)是否益氣升清促進成骨細胞骨形成，陰性中藥是否納藏收斂抑制破骨細胞骨吸收[20]，中醫(yī)證型如何對應(yīng)細胞內(nèi)微觀指標的具體改變，仍需要進一步結(jié)合研究深入探索、發(fā)現(xiàn)規(guī)律，從而發(fā)展微觀中醫(yī)理論，提高臨床療效。