• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    外泌體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的研究進(jìn)展①

    2019-01-09 10:14:03向清勇萬偉國劉佳滟王令彪鄒和建
    中國免疫學(xué)雜志 2019年16期
    關(guān)鍵詞:狼瘡紅斑狼瘡外泌體

    向清勇 萬偉國 劉佳滟 王令彪 鄒和建 楊 雪

    (復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,復(fù)旦大學(xué)風(fēng)濕免疫過敏性疾病研究中心,上海200040)

    外泌體(Exosomes)是一種能被細(xì)胞主動(dòng)分泌到胞外的微小囊泡,可存在于血液、尿液、唾液以及乳汁等多種體液中,其直徑約為30~100 nm,密度為1.13~1.21 g/ml,外泌體表面具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)并內(nèi)含細(xì)胞特異性的蛋白、脂質(zhì)和核酸等生物活性物質(zhì),能保護(hù)其包被物質(zhì)的同時(shí),也能靶向特定的組織和細(xì)胞發(fā)揮其生物學(xué)功能[1]。同時(shí)不同細(xì)胞分泌的外泌體具有不同的組成成分并發(fā)揮不同的功能,可作為細(xì)胞間通訊、疾病治療的重要載體以及疾病診斷和預(yù)后的重要標(biāo)志物。

    1 外泌體的形成過程、表面標(biāo)志及功能

    首次關(guān)于外泌體的報(bào)道是1983年P(guān)an等[2]在羊的成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞可釋放的一種膜性小囊泡,最初這種小囊泡被認(rèn)為是用來排出多余的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體。1987年[3]這種小囊泡被命名為外泌體,進(jìn)一步的研究提示其由胞內(nèi)途徑生成,目前較為公認(rèn)的外泌體形成過程是細(xì)胞內(nèi)陷形成早期胞內(nèi)體,在內(nèi)吞體轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物(ESCRT)及相關(guān)蛋白的調(diào)控下,早期胞內(nèi)體的界膜多處凹陷,向內(nèi)出芽形成管腔狀囊泡,進(jìn)而轉(zhuǎn)變?yōu)閬喖?xì)胞結(jié)構(gòu)的多泡小體(MVBs),MVBs最后在膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白(GTPase)家族中的RAB酶的調(diào)節(jié)下與胞膜融合以出芽方式向胞外釋放形成外泌體[4,5]。

    外泌體幾乎可以由所有種類的細(xì)胞分泌,并存在于人體各種體液之中,包括血液、尿液、唾液、乳汁等,外泌體可通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白GTPases、CD63、CD81及CD82等作為體外檢測(cè)及篩選的指標(biāo)。外泌體中還富含微小RNA(miRNA)、長鏈非編碼RNA(lncRNA)及蛋白等[8]。

    2 不同免疫細(xì)胞來源外泌體的研究

    免疫細(xì)胞作為機(jī)體發(fā)揮免疫功能的重要載體,傳統(tǒng)認(rèn)為主要通過細(xì)胞接觸及細(xì)胞因子及抗體分泌等機(jī)制發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,隨著近年來對(duì)細(xì)胞外泌體及其作用的逐漸認(rèn)識(shí),免疫細(xì)胞的作用機(jī)制也得到了更新和發(fā)展。

    2.1 固有免疫 固有免疫細(xì)胞主要包括單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(DC)及NK細(xì)胞等。目前研究較多的是巨噬細(xì)胞和DC細(xì)胞來源的外泌體。細(xì)菌感染后的巨噬細(xì)胞來源的外泌體具有免疫調(diào)節(jié)作用,其分泌的外泌體可刺激巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞分泌TNF-α、RANTES等促炎因子[9,10];并通過TLR途徑刺激受體細(xì)胞[11]。人巨噬細(xì)胞分泌的外泌體攜帶合成白三烯B4和白三烯C4酶,可促進(jìn)粒細(xì)胞的遷移[12];而LPS刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體能有效減輕完全弗氏佐劑(CFA)注射后的小鼠足掌腫脹及減輕CFA誘導(dǎo)的炎性疼痛相關(guān)的熱痛覺過敏[13],發(fā)揮抑炎作用;中性粒細(xì)胞來源的外泌體能迅速被氣道平滑肌(Airway smooth muscle,ASM)細(xì)胞內(nèi)化,并改變其增殖特性;被LPS刺激后的中性粒細(xì)胞來源的外泌體可增強(qiáng)ASM細(xì)胞的增殖,導(dǎo)致病情加重和對(duì)激素不敏感哮喘患者的氣道重塑[14]。DC來源的外泌體可以被上皮細(xì)胞吸收,并且促進(jìn)上皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)(MCP-1、IL-8、TNF-α、RANTES)的釋放,提示外泌體促進(jìn)免疫炎癥反應(yīng)[15];同時(shí)有研究顯示DC可通過其衍生的外泌體抑制小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)的發(fā)生并降低其嚴(yán)重性,主要通過產(chǎn)生indoleamine 2,3-dioxygenase(IDO)和IL-10 發(fā)揮免疫抑制作用[16,17];提示同一細(xì)胞來源的外泌體在不同的微環(huán)境中發(fā)揮不同的免疫調(diào)節(jié)作用,外泌體也是一把“雙刃劍”,需要我們?cè)诓煌募膊『筒煌奈h(huán)境中對(duì)其功能進(jìn)行認(rèn)識(shí),不能一概而論。

    2.2 適應(yīng)性免疫 適應(yīng)性免疫細(xì)胞主要包括T、B淋巴細(xì)胞。傳統(tǒng)認(rèn)為參與細(xì)胞免疫的T淋巴細(xì)胞主要通過分泌細(xì)胞因子(IFN-γ、IL-13、IL-17、IL-21)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用;現(xiàn)有研究表明,在T細(xì)胞中,Wahlgren等[18]證實(shí)被相關(guān)抗體(IL-2、anti-CD3、anti-CD28)刺激的T細(xì)胞所產(chǎn)生的外泌體可作為自身信號(hào)物質(zhì)調(diào)節(jié)初始T細(xì)胞的分化,用自身外泌體刺激的初始T細(xì)胞可導(dǎo)致CD4+T的增加、CD8+T的降低;T細(xì)胞產(chǎn)生的富含microRNA的外泌體可單向轉(zhuǎn)移至B細(xì)胞和抗原提呈(APC)細(xì)胞中,其中由MHC Ⅱ類分子參與形成的免疫突觸在此過程中發(fā)揮重要作用[19],而CD8+T細(xì)胞分泌的表達(dá)FasL的外泌體對(duì)腫瘤細(xì)胞的凋亡和增殖影響不大,但可通過Fas/FasL途徑促進(jìn)B16和3LL癌細(xì)胞的體外侵襲[20]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)是目前研究相對(duì)較多的T細(xì)胞亞群,研究表明Treg來源的外泌體表達(dá)免疫調(diào)節(jié)分子(CD25、CD73、CTLA4),具有免疫抑制作用,可以調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌從而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答[21]。Okoye等[22]研究表明Treg來源的外泌體及其中的let-7d基因能夠抑制Th1細(xì)胞的增殖和IFN-γ的分泌。抑制性T細(xì)胞來源的外泌體通過抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞影響巨噬細(xì)胞,其中活性氧中間體(ROI)參與了抗原特異性耐受機(jī)制[23];而Th17細(xì)胞及濾泡輔助性T(Tfh)細(xì)胞來源的外泌體研究目前尚未見相關(guān)報(bào)道,有待進(jìn)一步的研究。

    B淋巴細(xì)胞主要通過分泌抗體來實(shí)現(xiàn)其體液免疫的調(diào)節(jié)功能,現(xiàn)有的研究表明B淋巴細(xì)胞可釋放表達(dá)MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子、CD80、CD86、CD54的外泌體,與抗原提呈相關(guān)分子有著同樣的功能,可將抗原提呈給淋巴細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞的激活[24];而人類B細(xì)胞衍生的淋巴母細(xì)胞系(Lymphoblastoid cell lines,LCL)可組成性地產(chǎn)生MHCⅡ+FasL+表達(dá)的外泌體誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞的凋亡[25]??傮w來說,B細(xì)胞來源的外泌體表達(dá)及功能的相關(guān)研究目前仍較有限,有待進(jìn)一步的研究及應(yīng)用。

    現(xiàn)有的研究結(jié)果表明,對(duì)T、B淋巴細(xì)胞分泌的外泌體及其功能的研究較為有限,尤其結(jié)合到某一個(gè)具體的自身免疫性疾病,T、B淋巴細(xì)胞分泌的外泌體對(duì)淋巴細(xì)胞本身的自分泌及對(duì)全身其他免疫細(xì)胞及靶細(xì)胞的旁分泌作用如何?有多大程度參與及發(fā)揮免疫作用?以及對(duì)疾病的調(diào)節(jié)作用及作用機(jī)制如何?仍有待于進(jìn)一步的探索和研究。

    3 外泌體在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的相關(guān)研究

    系統(tǒng)性紅斑狼瘡是臨床常見的自身免疫病,其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,但機(jī)體中的淋巴細(xì)胞存在明顯的紊亂。在SLE中,凋亡小體清除能力的缺陷和代謝產(chǎn)物的累積是自身抗原的主要來源[26],特異性的外泌體及其內(nèi)含物質(zhì)作為SLE病情活動(dòng)和預(yù)后進(jìn)展的生物標(biāo)志物,在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究中得到越來越多的關(guān)注和重視。

    現(xiàn)有研究表明,SLE患者中外泌體水平顯著高于健康人群,且SLE患者的外泌體能夠在體外Toll樣受體存在的條件下促進(jìn) IFN-α、TNF-α、IL-1β和IL-6的分泌,缺乏外泌體的SLE患者血清或者外泌體被破壞后則不能促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,提示血清中外泌體水平升高且可作為狼瘡活動(dòng)度的指標(biāo)[27],同時(shí),也提示我們外泌體參與了細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放;Nielsen等[28]的研究顯示內(nèi)皮細(xì)胞來源的囊泡數(shù)量與狼瘡的疾病活動(dòng)度、腎小球腎炎和血管功能異常密切相關(guān),內(nèi)皮來源囊泡的表型可作為狼瘡相關(guān)血管病變的特異性生物標(biāo)志;Parker等[29]的研究進(jìn)一步證明使用免疫抑制治療后可減少循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞來源的囊泡數(shù)量并降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),但內(nèi)皮來源的囊泡本身是否也參與了這些靶細(xì)胞和靶器官損傷值得進(jìn)一步的研究;Ostergaard等[30]的研究則提示在狼瘡患者外周血中存在特殊的囊泡譜,與正常人或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者比較具有差異且存在微管和細(xì)胞骨架成分減少,但這些特殊的囊泡的來源細(xì)胞目前也尚不明確;Nielsen等[31]證實(shí)狼瘡患者循環(huán)中的外泌體IgG、 IgM、 C1q的表達(dá)比健康人外泌體中的表達(dá)有所增加,并且與血漿 IgG、 抗dsDNA抗體、 抗ENA抗體、抗組蛋白抗體的濃度及低水平的白細(xì)胞呈正相關(guān),因此認(rèn)為外泌體是SLE自身免疫性抗原的來源之一,更有效地引起相應(yīng)抗體的產(chǎn)生,參與SLE的發(fā)病機(jī)制并調(diào)控疾病活動(dòng)性。除外泌體本身,其中富含的并且被轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外的miRNA、lncRNA和蛋白成分,也可作為評(píng)估臨床疾病的有效指標(biāo);據(jù)報(bào)道m(xù)iR-146a在狼瘡患者PBMCs、血漿和血清中均低表達(dá),可能有助于SLE患者的1型干擾素(IFN)途徑的改變[32-34],但在LN患者的腎小球組織中miR-146a則高表達(dá)[35]。

    狼瘡性腎炎(LN)是臨床SLE的常見并發(fā)癥,腎臟受累的患者中有10%~30%可進(jìn)展為終末期腎病[36],因此,研究新的生物標(biāo)志物早期評(píng)估腎小球損傷,避免有創(chuàng)活檢已經(jīng)成為臨床亟待解決的問題。尿液是新型生物標(biāo)志物的理想生物液體,Pisitkun等[37]對(duì)尿液中的外泌體進(jìn)行鑒定和表型分析,證實(shí)尿液外泌體可作為穩(wěn)定的miRNA生物標(biāo)志物的來源。Solé等[38]研究發(fā)現(xiàn)尿液外泌體中MiR-29c的水平和LN患者腎臟病慢性化指數(shù)呈負(fù)相關(guān),但是與腎功能指標(biāo)無明顯相關(guān)性,這一發(fā)現(xiàn)為LN患者提供了一個(gè)預(yù)測(cè)腎臟纖維化進(jìn)程的非侵入性指標(biāo)的可能,亦有研究表明成熟miRNA在尿液外泌體中的分布高于尿液的其他成分;同樣miR-146a也受到了研究者關(guān)注,研究表明活動(dòng)期狼瘡腎炎患者尿液外泌體中miR-146a表達(dá)明顯升高;另在腎小球疾病及LN患者的尿液外泌體中發(fā)現(xiàn)黏附分子ADAM10的蛋白水平較高,可作為早期腎小球疾病的生物學(xué)標(biāo)志[39]。

    盡管近年來外泌體在狼瘡中的研究有一些新的進(jìn)展,但仍較有限;已有的研究主要把外泌體作為評(píng)估疾病活動(dòng)度及腎臟受累的指標(biāo)。但隨著研究的進(jìn)展,我們發(fā)現(xiàn)外泌體不僅僅作為疾病活動(dòng)和臟器受累的指標(biāo),它同時(shí)也是疾病發(fā)生發(fā)展中的重要調(diào)節(jié)因子和/或致病因子,借助其可通過體液循環(huán)到達(dá)全身的特點(diǎn),在不同的微環(huán)境下發(fā)揮不同的生理/病理、促炎/抑炎的雙向調(diào)節(jié)作用。而在以免疫功能失調(diào)為疾病特點(diǎn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中,外泌體作為新的治療載體或靶點(diǎn)具有良好的前景和潛力,值得進(jìn)一步的關(guān)注和探索。

    4 結(jié)語

    目前,外泌體在腫瘤、炎癥等方面的研究較多,但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中的研究仍較有限?,F(xiàn)有的研究結(jié)果表明,外泌體在疾病預(yù)測(cè)、靶向治療等方面具有很大的潛能,外泌體中的相關(guān)物質(zhì)如miRNA等也可作為病情預(yù)警、診斷、評(píng)估的重要指標(biāo)以及有望作為后續(xù)治療的可靠載體。但外泌體確切的病理生理功能及其作為治療靶點(diǎn)的作用和機(jī)制需要進(jìn)一步的研究闡明及驗(yàn)證。研究的最終目的是將外泌體應(yīng)用于臨床,因此需要更優(yōu)化的細(xì)胞來源及更安全有效的治療性外泌體及外泌體成分。希望通過對(duì)外泌體研究的不斷深入,為系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的診斷和治療提供更多的選擇和幫助。

    猜你喜歡
    狼瘡紅斑狼瘡外泌體
    狼瘡?fù)鑼?duì)降植烷誘導(dǎo)小鼠系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療作用
    外泌體miRNA在肝細(xì)胞癌中的研究進(jìn)展
    系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床特點(diǎn)
    間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體在口腔組織再生中的研究進(jìn)展
    循環(huán)外泌體在心血管疾病中作用的研究進(jìn)展
    外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展
    外周血OX40/OX40L及抗C1q抗體水平對(duì)狼瘡腎炎的診斷價(jià)值
    伴脫發(fā)的頭皮深在性紅斑狼瘡并發(fā)干燥綜合征一例
    初診狼瘡腎炎患者左心室肥厚的相關(guān)因素
    系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)帶狀皰疹的護(hù)理
    av女优亚洲男人天堂| 色婷婷久久久亚洲欧美| 热re99久久国产66热| 国产精品国产三级国产专区5o| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产免费现黄频在线看| 中文欧美无线码| 久久久久视频综合| 91精品国产国语对白视频| 性色av一级| 国产又色又爽无遮挡免| 一级,二级,三级黄色视频| 人人妻人人澡人人看| 观看美女的网站| 亚洲精品日本国产第一区| 久久精品国产亚洲av天美| 赤兔流量卡办理| 成人免费观看视频高清| 中文欧美无线码| 久久久精品94久久精品| 国产精品一区www在线观看| 少妇精品久久久久久久| 永久网站在线| 啦啦啦在线观看免费高清www| 午夜福利影视在线免费观看| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产成人精品久久久久久| 极品人妻少妇av视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久精品久久久久久久性| 赤兔流量卡办理| 高清黄色对白视频在线免费看| 中国三级夫妇交换| 免费日韩欧美在线观看| 国产淫语在线视频| 日韩一本色道免费dvd| 色吧在线观看| 午夜福利视频精品| 秋霞在线观看毛片| 一个人看视频在线观看www免费| 超色免费av| 欧美另类一区| 亚洲四区av| 亚洲av在线观看美女高潮| 两个人免费观看高清视频| 久热这里只有精品99| 国产色爽女视频免费观看| 国产精品久久久久久精品古装| 国产亚洲一区二区精品| 一本大道久久a久久精品| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产乱人偷精品视频| 国产成人freesex在线| 永久免费av网站大全| 交换朋友夫妻互换小说| 婷婷色麻豆天堂久久| 精品国产乱码久久久久久小说| 极品人妻少妇av视频| 国精品久久久久久国模美| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲精品一区蜜桃| 另类亚洲欧美激情| 色94色欧美一区二区| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲国产av新网站| 国产精品三级大全| 亚洲综合色惰| 女人精品久久久久毛片| 欧美精品一区二区免费开放| 精品国产一区二区久久| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲精品亚洲一区二区| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品欧美亚洲77777| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲三级黄色毛片| 久久国产精品大桥未久av| 亚洲经典国产精华液单| 热99久久久久精品小说推荐| 免费黄频网站在线观看国产| 十八禁高潮呻吟视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲天堂av无毛| 免费观看性生交大片5| 蜜桃国产av成人99| 在线精品无人区一区二区三| 成人手机av| 色视频在线一区二区三区| 免费看av在线观看网站| 久久av网站| 国产 一区精品| 视频中文字幕在线观看| 免费看av在线观看网站| 伊人久久精品亚洲午夜| 视频区图区小说| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲av不卡在线观看| 女性生殖器流出的白浆| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲成人手机| av在线app专区| 夫妻性生交免费视频一级片| 99热国产这里只有精品6| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久久久久久久成人| freevideosex欧美| 在线观看国产h片| 日本黄色片子视频| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 哪个播放器可以免费观看大片| 在线观看免费高清a一片| 乱人伦中国视频| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 91精品一卡2卡3卡4卡| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产精品国产av在线观看| 久久免费观看电影| 国产精品女同一区二区软件| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 久久久久精品久久久久真实原创| 99九九在线精品视频| 久久久a久久爽久久v久久| 在线看a的网站| 男女国产视频网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 麻豆成人av视频| 亚洲天堂av无毛| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 97超视频在线观看视频| 老司机亚洲免费影院| 99久久精品一区二区三区| 婷婷色麻豆天堂久久| 免费大片18禁| 如何舔出高潮| 免费高清在线观看日韩| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 日韩亚洲欧美综合| 秋霞伦理黄片| 大香蕉久久成人网| 高清不卡的av网站| 亚洲国产精品国产精品| 高清午夜精品一区二区三区| 少妇的逼好多水| 简卡轻食公司| 亚洲不卡免费看| 亚洲不卡免费看| 十八禁高潮呻吟视频| 久久久精品免费免费高清| 亚洲无线观看免费| 日韩人妻高清精品专区| 中国三级夫妇交换| videossex国产| 三上悠亚av全集在线观看| 久久午夜福利片| 插逼视频在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品久久久噜噜| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 高清不卡的av网站| 欧美成人午夜免费资源| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 蜜臀久久99精品久久宅男| 久久久久久久国产电影| 日韩在线高清观看一区二区三区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲av综合色区一区| 国产淫语在线视频| 亚洲精品亚洲一区二区| 天堂8中文在线网| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 黑人猛操日本美女一级片| 亚洲五月色婷婷综合| av视频免费观看在线观看| 街头女战士在线观看网站| 丝袜美足系列| 欧美精品高潮呻吟av久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 少妇的逼好多水| 在线观看www视频免费| 免费av不卡在线播放| 女人精品久久久久毛片| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产成人freesex在线| av免费在线看不卡| 久久久久国产精品人妻一区二区| 伊人久久精品亚洲午夜| 十分钟在线观看高清视频www| 熟女人妻精品中文字幕| 国产一区二区三区综合在线观看 | 人妻人人澡人人爽人人| 久热这里只有精品99| 哪个播放器可以免费观看大片| 午夜福利影视在线免费观看| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 日本欧美国产在线视频| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 久久久久久久久大av| 欧美精品亚洲一区二区| 国产在线免费精品| 午夜激情久久久久久久| 欧美丝袜亚洲另类| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产片内射在线| 久久精品国产a三级三级三级| 久久久久久久久久久久大奶| 久久精品久久精品一区二区三区| h视频一区二区三区| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国模一区二区三区四区视频| 国产av一区二区精品久久| 精品国产乱码久久久久久小说| 色婷婷久久久亚洲欧美| 人妻一区二区av| www.色视频.com| 最近2019中文字幕mv第一页| 免费大片黄手机在线观看| 国产精品人妻久久久影院| 999精品在线视频| 永久网站在线| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 免费观看性生交大片5| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 亚洲精品视频女| 99久久综合免费| 人妻 亚洲 视频| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 最近2019中文字幕mv第一页| .国产精品久久| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲图色成人| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 日韩在线高清观看一区二区三区| av免费在线看不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久久久久久精品精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| av福利片在线| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久久精品久久久久久久性| 熟妇人妻不卡中文字幕| 春色校园在线视频观看| 飞空精品影院首页| av在线app专区| 国产精品久久久久久精品电影小说| 国产爽快片一区二区三区| 欧美激情 高清一区二区三区| 美女国产视频在线观看| 99热全是精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 国精品久久久久久国模美| h视频一区二区三区| 少妇人妻久久综合中文| 久久精品久久久久久久性| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 中文字幕av电影在线播放| 精品人妻在线不人妻| 草草在线视频免费看| 国产日韩欧美视频二区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久99热这里只频精品6学生| 一级毛片aaaaaa免费看小| 极品人妻少妇av视频| 久久99热6这里只有精品| 永久免费av网站大全| 毛片一级片免费看久久久久| kizo精华| 大码成人一级视频| 午夜精品国产一区二区电影| av在线观看视频网站免费| 国内精品宾馆在线| 国产免费现黄频在线看| 18禁在线播放成人免费| 成人综合一区亚洲| www.色视频.com| 嘟嘟电影网在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 久久午夜福利片| 亚洲,欧美,日韩| 精品久久久久久久久av| 日日啪夜夜爽| av福利片在线| 日本黄色片子视频| 美女大奶头黄色视频| 插阴视频在线观看视频| 久久久久国产网址| 国产高清国产精品国产三级| 97在线人人人人妻| 永久网站在线| 日本wwww免费看| 欧美三级亚洲精品| 99久久中文字幕三级久久日本| 美女内射精品一级片tv| 涩涩av久久男人的天堂| 久久国产精品大桥未久av| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久热久热在线精品观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 免费观看a级毛片全部| 搡老乐熟女国产| 免费少妇av软件| 精品国产一区二区久久| 三级国产精品片| 国产女主播在线喷水免费视频网站| av电影中文网址| 久久久久久久久久久免费av| 日本av手机在线免费观看| 蜜桃在线观看..| 爱豆传媒免费全集在线观看| 老熟女久久久| 少妇被粗大猛烈的视频| 欧美丝袜亚洲另类| 亚洲av国产av综合av卡| 丝袜脚勾引网站| 日本黄大片高清| 性色avwww在线观看| www.av在线官网国产| 国产成人av激情在线播放 | 蜜臀久久99精品久久宅男| 国产 精品1| 久久99一区二区三区| 最后的刺客免费高清国语| 看十八女毛片水多多多| 国产高清有码在线观看视频| 色5月婷婷丁香| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久久久久久国产电影| 亚洲美女黄色视频免费看| 韩国av在线不卡| 男女边摸边吃奶| 下体分泌物呈黄色| 久久99一区二区三区| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久久久久久久久久免费av| 免费观看性生交大片5| 99re6热这里在线精品视频| 国产亚洲最大av| 一级毛片aaaaaa免费看小| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲精品中文字幕在线视频| 黄片无遮挡物在线观看| a级毛色黄片| av在线观看视频网站免费| 一边摸一边做爽爽视频免费| 这个男人来自地球电影免费观看 | 国产欧美日韩综合在线一区二区| 特大巨黑吊av在线直播| 看非洲黑人一级黄片| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区在线观看日韩| 国国产精品蜜臀av免费| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 天堂8中文在线网| 国产毛片在线视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 久久久久久久久久成人| 免费大片18禁| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 天堂8中文在线网| 99re6热这里在线精品视频| 视频中文字幕在线观看| 国产在线视频一区二区| 久久久久久久精品精品| 黄色配什么色好看| 卡戴珊不雅视频在线播放| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 最近中文字幕高清免费大全6| 十八禁网站网址无遮挡| 精品少妇久久久久久888优播| 不卡视频在线观看欧美| av在线播放精品| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 亚洲精品一区蜜桃| 日本vs欧美在线观看视频| 伊人久久国产一区二区| 最近最新中文字幕免费大全7| 乱码一卡2卡4卡精品| 我的女老师完整版在线观看| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 午夜影院在线不卡| 777米奇影视久久| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产精品免费大片| 99久久精品一区二区三区| 精品久久国产蜜桃| 国产午夜精品一二区理论片| 伦理电影免费视频| 久久av网站| 视频中文字幕在线观看| 国产在线免费精品| 国模一区二区三区四区视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 女性被躁到高潮视频| 永久免费av网站大全| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲av综合色区一区| 少妇丰满av| 十八禁高潮呻吟视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 丰满乱子伦码专区| 午夜福利,免费看| 久久97久久精品| 国产成人精品在线电影| 免费观看的影片在线观看| 亚洲精品aⅴ在线观看| 亚洲五月色婷婷综合| 国产一区二区三区av在线| 18禁观看日本| 亚洲国产精品专区欧美| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产男人的电影天堂91| 99久久精品一区二区三区| av天堂久久9| 麻豆成人av视频| 免费观看性生交大片5| 国产成人精品在线电影| 免费日韩欧美在线观看| 成人毛片a级毛片在线播放| 狂野欧美激情性bbbbbb| 两个人的视频大全免费| 国产精品久久久久成人av| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 日日撸夜夜添| 日韩一区二区三区影片| av.在线天堂| 黄色毛片三级朝国网站| 久久av网站| 国产精品免费大片| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 极品人妻少妇av视频| 欧美丝袜亚洲另类| 美女大奶头黄色视频| 大香蕉97超碰在线| 成人亚洲精品一区在线观看| 黄片播放在线免费| 亚洲三级黄色毛片| 日日撸夜夜添| 久热久热在线精品观看| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产精品久久久久成人av| 国产精品一区二区在线观看99| 国产黄片视频在线免费观看| kizo精华| 一级毛片电影观看| 久久久国产欧美日韩av| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 欧美成人午夜免费资源| 国产男人的电影天堂91| 伦精品一区二区三区| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲av日韩在线播放| 麻豆乱淫一区二区| 99热国产这里只有精品6| 国产色爽女视频免费观看| 男女国产视频网站| 看十八女毛片水多多多| 曰老女人黄片| 亚洲熟女精品中文字幕| 丝袜喷水一区| 成人影院久久| 亚洲人成77777在线视频| 日本欧美国产在线视频| 成人手机av| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| kizo精华| 99九九在线精品视频| 天天操日日干夜夜撸| 婷婷色av中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 97超碰精品成人国产| 久久国产亚洲av麻豆专区| 男女免费视频国产| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲伊人久久精品综合| 午夜免费观看性视频| av国产精品久久久久影院| 欧美三级亚洲精品| 日本黄色片子视频| 色吧在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲av日韩在线播放| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲精品日韩av片在线观看| 久久精品久久久久久久性| 欧美三级亚洲精品| 国产av码专区亚洲av| 最近手机中文字幕大全| 三级国产精品欧美在线观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 寂寞人妻少妇视频99o| 在现免费观看毛片| 天天操日日干夜夜撸| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产黄色免费在线视频| 热re99久久精品国产66热6| 少妇丰满av| av在线app专区| 久久久国产一区二区| 18+在线观看网站| 色视频在线一区二区三区| 大香蕉久久网| 中文字幕av电影在线播放| 五月开心婷婷网| av国产久精品久网站免费入址| 亚洲成色77777| 美女福利国产在线| 亚洲av二区三区四区| 亚洲国产色片| 日韩中字成人| av专区在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 天天操日日干夜夜撸| 中文字幕制服av| 亚洲内射少妇av| 成年人免费黄色播放视频| 国内精品宾馆在线| av免费观看日本| 青春草视频在线免费观看| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 91在线精品国自产拍蜜月| 国产成人精品无人区| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产男女内射视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产精品一区www在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 久久婷婷青草| 91久久精品国产一区二区成人| 美女大奶头黄色视频| 亚洲不卡免费看| 男女国产视频网站| 99国产综合亚洲精品| 国产精品一二三区在线看| 成人国语在线视频| 在线精品无人区一区二区三| 大香蕉97超碰在线| 观看av在线不卡| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 熟女人妻精品中文字幕| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲国产精品999| 高清欧美精品videossex| 日本色播在线视频| 青春草视频在线免费观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 国产免费福利视频在线观看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 色哟哟·www| 免费高清在线观看日韩| 欧美丝袜亚洲另类| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| av有码第一页| 少妇人妻精品综合一区二区| 我的女老师完整版在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品99久久99久久久不卡 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 一区二区三区免费毛片| 街头女战士在线观看网站| 精品一区二区三卡| 精品少妇内射三级| 这个男人来自地球电影免费观看 | 美女xxoo啪啪120秒动态图| 国产免费福利视频在线观看| 自线自在国产av| 亚洲国产精品一区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲成人一二三区av| 国产成人精品婷婷| 亚洲成色77777| 热re99久久精品国产66热6| 国产亚洲欧美精品永久| 亚洲人成77777在线视频| 另类精品久久| 亚洲欧洲日产国产| 熟女电影av网| 亚洲av不卡在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 日韩制服骚丝袜av| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 99热这里只有是精品在线观看| 777米奇影视久久| 成人亚洲精品一区在线观看| 日本黄色片子视频| 精品久久久久久久久av| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 男女国产视频网站| 欧美xxⅹ黑人| 自线自在国产av| 黑人欧美特级aaaaaa片| av网站免费在线观看视频| 丁香六月天网|