嗜酸性肉芽腫性血管炎治療新進(jìn)展①

崔聰明 傅自力 劉秀梅

(山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)院，太原030001)

嗜酸性肉芽腫性血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)，在2012年以前稱為Churg-Strauss綜合征或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，是一種罕見(jiàn)且威脅生命的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis，AAV)[1,2]。AAV還包括肉芽腫性血管炎(GPA)、顯微鏡下多血管炎(MPA)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)若EGPA患者未經(jīng)治療，其病情可在半年內(nèi)迅速惡化、死亡。雖然該病患者主要依賴糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑治療，但仍有些患者不能耐受藥物的不良反應(yīng)，而出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或治療無(wú)效[3]。難治性EGPA患者的治療仍是難點(diǎn)，需尋找更佳的治療方案。本文將目前用于EGPA患者的新治療方案,尤其是靶向藥物的應(yīng)用作以綜述。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

EGPA病因不明，可能與環(huán)境、遺傳和免疫變量均相關(guān)。在EGPA患者中，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)在外周循環(huán)及組織病變中廣泛存在，它們以多種方式參與組織損傷。首先，各種致病抗原刺激激活T淋巴細(xì)胞，主要表達(dá)和分泌輔助性T細(xì)胞(Th)2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-13、IL-10等，進(jìn)而活化嗜酸性粒細(xì)胞；其中IL-5起主要活化作用，它又可由EOS和Th2細(xì)胞產(chǎn)生，而活化的EOS還可分泌IL-25，進(jìn)而維持Th2細(xì)胞應(yīng)答效應(yīng)，形成惡性循環(huán)；隨后，活化的EOS被特異的EOS趨化因子引向炎癥部位[4-9]。

另一主要機(jī)制為抗中性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)抗體(Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷機(jī)制，是由前炎性因子腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor，TNF)-α及趨化因子誘導(dǎo)激活，而啟動(dòng)呼吸爆發(fā)過(guò)程，并引起中性粒細(xì)胞脫顆粒，損傷血管內(nèi)皮[10]。研究發(fā)現(xiàn)在AAV患者腎臟中有大量浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞及樹(shù)突狀細(xì)胞，釋放大量TNF-α，可進(jìn)一步加重血管炎癥[10，11]。但由于EGPA患者中ANCA陽(yáng)性率不足40%，隨著研究深入，新發(fā)現(xiàn)溶酶體膜蛋白-2(Lysosomal membrane protein-2，LAMP-2)抗體是ANCA的一種亞型，在ANCA相關(guān)性腎炎中高表達(dá)，與腎臟的受損程度有關(guān)[12]，猜測(cè)這可能是EGPA患者腎臟受損的主要機(jī)制。大多數(shù)患者免疫球蛋白E(IgE)升高，受IL-4調(diào)節(jié)[13]，考慮與哮喘、過(guò)敏性鼻炎等有關(guān)。EGPA雖屬于AAV，但以血清檢測(cè)到高滴度的嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子(Eotaxin)-3、IgE及IgG4，低ANCA陽(yáng)性率為特點(diǎn)，這些都與GPA、MPA不同[5，14，15]。因此在治療上也有所不同，下面將闡述EGPA患者的治療方案。

2 治療

2.1糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療 EGPA是罕見(jiàn)病，致死率高，需積極治療，目前多采用五因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(Five-factor score，F(xiàn)FS)[16]來(lái)決定治療方案。對(duì)于輕癥EGPA患者(FFS=0)，單用糖皮質(zhì)激素就可達(dá)緩解，但當(dāng)EGPA患者存在不良預(yù)后因素(FFS=1)或出現(xiàn)肺泡出血、嚴(yán)重周圍神經(jīng)病變、心臟病變或任何危及生命表現(xiàn)時(shí)，除用糖皮質(zhì)激素外還應(yīng)使用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等。另外，根據(jù)EULAR共識(shí)建議，對(duì)合并急進(jìn)性腎小球腎炎導(dǎo)致的腎衰竭或嚴(yán)重彌漫性肺泡出血的危重患者，應(yīng)及時(shí)給予血漿置換治療[17]。但由于免疫抑制劑的各種副作用及考慮血漿置換易合并血流感染、出血等嚴(yán)重并發(fā)癥不適合長(zhǎng)期治療，因此，尚待研發(fā)新型藥物，以優(yōu)化患者治療方案。

2.2靶向藥物治療

2.2.1抗IL-5單克隆抗體 上述提及，在EGPA的發(fā)病機(jī)制中，IL-5對(duì)EOS的活化、增殖和存活起主要作用，而美泊利單抗(Mepolizumab)是一種IgG1-k型人源化單克隆抗體，可阻止IL-5與IL-5受體(IL-5R)α鏈的相互作用，從而降低嗜酸性粒細(xì)胞水平，對(duì)于哮喘合并嗜酸性粒細(xì)胞增多癥患者效果好[18]，且是第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)用以治療EGPA的藥物[19]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究結(jié)果表明，美泊利單抗可誘導(dǎo)EGPA患者達(dá)到臨床緩解，并減少類固醇劑量及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但對(duì)疾病活動(dòng)性指標(biāo)如FEV1、BVAS、CRP和ESR等無(wú)明顯改善[20]。Wechsler等[21]進(jìn)行美泊利單抗用于復(fù)發(fā)或難治性EGPA患者的療效研究，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，美泊利單抗組類固醇用量明顯減少，且緩解率和緩解期得到顯著改善。另一項(xiàng)隨訪研究結(jié)果顯示，使用美泊利單抗誘導(dǎo)緩解后轉(zhuǎn)用甲氨喋呤維持治療的患者，其復(fù)發(fā)率較高，提示EGPA患者可能需要長(zhǎng)期使用美泊利單抗[22]。

此外，可用于EGPA患者治療的靶向生物制劑還有抗IL-5受體α單克隆抗體、抗IL-4受體α單克隆抗體、抗IL-13單克隆抗體等，相關(guān)研究正在進(jìn)行中。

2.2.2抗IgE人源化單克隆抗體 最早的抗IgE人源化單克隆抗體為奧馬珠單抗，在國(guó)外已被廣泛應(yīng)用于治療難治性哮喘患者，但其安全性仍有爭(zhēng)議，有數(shù)例報(bào)道在治療過(guò)程中并發(fā)EGPA疾病。但多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，難治性哮喘患者具有潛在的嗜酸性粒細(xì)胞紊亂，這一紊亂在激素減量后被暴露出來(lái)，而非奧馬珠單抗誘發(fā)[23-27]。EGPA以哮喘起病，發(fā)病過(guò)程中有高過(guò)敏反應(yīng)及高水平的IgE、嗜酸性粒細(xì)胞，而抗IgE人源化單克隆抗體可與嗜酸性粒細(xì)胞膜上的IgE受體相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而減少嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)，因此，其對(duì)于EGPA患者的治療有廣泛前景。且已有臨床報(bào)道奧馬珠單抗治療EGPA患者，可使其哮喘癥狀及肺功能得到有效改善，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯下降[28，29]。因此對(duì)伴有嚴(yán)重哮喘、高嗜酸性粒細(xì)胞血癥、高IgE的難治性EGPA患者，奧馬珠單抗不失為一種最佳替代藥物。為達(dá)到更好的治療效果，減少不良反應(yīng)，人們正在積極研究探索對(duì)IgE呈高親和力的新的單克隆抗體，如利格珠單抗(Ligelizumab)。已有研究證實(shí)與奧馬珠單抗相比，其治療中度過(guò)敏性哮喘療效更顯著[30]，但目前缺乏它對(duì)EGPA患者的療效及安全性的評(píng)估研究。

2.2.3干擾素 干擾素(Interferon，IFN)有多種亞型，均有抗病毒、抗細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)免疫的作用，其中IFN-α可逆轉(zhuǎn)Th2細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的免疫反應(yīng)，已有報(bào)道干擾素成功誘導(dǎo)緩解EGPA患者，對(duì)其安全性和有效性研究結(jié)果表明，雖有可逆的不良事件發(fā)生，但I(xiàn)FN-α治療EGPA患者，緩解率和維持率高，且明顯減少激素的暴露[31，32]。因此在標(biāo)準(zhǔn)治療難以治愈的情況下，IFN-α可代表另一種治療選擇。

2.2.4抗CD-20單克隆抗體 抗CD-20單克隆抗體最初應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，隨著研究深入，正廣泛被用于免疫系統(tǒng)疾病的治療，其中利妥昔單抗(Rituximab，RTX)在2011年被美國(guó)食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于治療難治性、復(fù)發(fā)性GPA和MPA[33]。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)MAINRITSAN[34]、RAVE[35]分別證實(shí)RTX較硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺有更好的誘導(dǎo)緩解療效，且副作用少，但由于EGPA是罕見(jiàn)病，以上兩項(xiàng)研究均未納入EGPA患者。Mohammad等[36]對(duì)難治性EGPA患者進(jìn)行RTX的療效研究，結(jié)果顯示，ANCA陽(yáng)性比ANCA陰性患者有較高的緩解率，但存在患嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)RTX治療EGPA患者的有效性和安全性，Thiel等[37]對(duì)RTX與環(huán)磷酰胺進(jìn)行了療效比較，發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺組36個(gè)月內(nèi)緩解率達(dá)29%，RTX組緩解率達(dá)36%，其中RTX組有64%的EGPA患者曾用環(huán)磷酰胺治療無(wú)效。因此，RTX可嘗試用于ANCA陽(yáng)性或?qū)Νh(huán)磷酰胺治療無(wú)效的難治性、復(fù)發(fā)性的EGPA患者，同時(shí)警惕各種并發(fā)癥。

2.2.5抗TNF-α拮抗劑 TNF-α可誘發(fā)激活A(yù)NCA介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷機(jī)制，且大量存在于AAV患者的腎臟中，加重腎臟病變。目前報(bào)道用于AAV患者的TNF-α拮抗劑包括依那西普、阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗，后者應(yīng)用最多。幾項(xiàng)大的臨床研究表明，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案中加入TNF-α拮抗劑治療難治性AAV患者，療效較前無(wú)差異，且有并發(fā)嚴(yán)重感染、惡性實(shí)體瘤等不良事件[38-40]；且一項(xiàng)小型隨機(jī)試驗(yàn)研究比較了英夫利昔單抗和利妥昔單抗在難治性GPA患者中的應(yīng)用，結(jié)果顯示利妥昔單抗效果更有優(yōu)勢(shì)[41]，因此，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始懷疑TNF-α拮抗劑在AAV患者中的應(yīng)用價(jià)值。然也有學(xué)者認(rèn)為是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性導(dǎo)致，且多數(shù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明TNF-α拮抗劑可減少急性腎小球炎癥及減少其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，認(rèn)為T(mén)NF-α拮抗劑主要對(duì)伴有腎臟受累且對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的AAV患者療效好[42]。值得提出的是上述大型臨床試驗(yàn)中均未納入EGPA患者，且有少數(shù)報(bào)道TNF-α拮抗劑對(duì)EGPA患者有效，故可嘗試用于伴有腎臟受累且對(duì)常規(guī)治療無(wú)效的EGPA患者。

3 總結(jié)

隨著對(duì)EGPA病理機(jī)制的深入研究，有效療法取得較大擴(kuò)展，尤其是用于難治性EGPA患者的治療，如靶向藥物的應(yīng)用，其中抗IL-5單克隆抗體及抗IgE人源化單克隆抗體有廣泛前景，但需個(gè)體化選擇治療方案，如以EOS升高為主，可考慮選擇抗IL-5單克隆抗體；以IgE升高為主，首先考慮選擇抗IgE人源化單克隆抗體；ANCA陽(yáng)性且對(duì)環(huán)磷酰胺無(wú)效的患者，可考慮選擇抗CD-20單克隆抗體；腎臟受累的難治性EGPA患者，可選擇TNF-α拮抗劑等；但仍需更多的臨床研究來(lái)評(píng)估這些療法的有效性和安全性。