重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒中間綜合征的機(jī)制和治療的研究進(jìn)展

趙姣云　原宇宙　王旭生

[摘要]急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（AOPP）是基層醫(yī)院急診科常見的急危重癥，其會導(dǎo)致中間綜合征（IMS）。IMS是AOPP導(dǎo)致的呼吸麻痹類型，已成為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致死的重要原因之一，發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前的研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿酯酶的抑制、乙酰膽堿受體下調(diào)或失敏、乙酰膽堿不能釋放，線粒體呼吸鏈中呼吸作用和能量產(chǎn)生過程中酶活性的改變，肌細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激以及心肌電生理的改變，能量代謝和鈣穩(wěn)態(tài)的破壞等綜合因素可引起IMS的發(fā)生。對IMS的治療，傳統(tǒng)的方法包括洗胃、阿托品及肟類藥物的應(yīng)用、機(jī)械通氣、血液凈化、抗氧化劑、支持治療等，可以降低IMS的病死率。但目前對防止IMS的發(fā)生尚無良好的措施，國內(nèi)外研究表明，廣譜肟類、生物清除劑、堿化血液、作用弱的膽堿酯酶抑制劑代替強(qiáng)的膽堿酯酶抑制劑是有發(fā)展前景的方法，但目前沒有應(yīng)用臨床，還有許多相關(guān)問題需達(dá)成共識。本文就重度有機(jī)磷農(nóng)藥中毒IMS的機(jī)制和治療研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]有機(jī)磷農(nóng)藥中毒;中間綜合征;線粒體;治療進(jìn)展

[中圖分類號] R595.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（b）-0024-04

Research advances on mechanism and treatment of intermediate syndrome in severe organophosphorus pesticide poisoning

ZHAO Jiao-yun? ?YUAN Yu-zhou? ?WANG Xu-sheng

Department of Critical Medicine， Yuncheng Central Hospital， Shanxi Province， Yuncheng? ?044000， China

[Abstract] Acute organophosphorus pesticide poisoning （AOPP） is a common acute and critical disease in emergency department of primary hospitals. AOPP can lead to intermediate syndrome （IMS）， which is the type of respiratory paralysis caused by AOPP， and has become one of the important causes of death caused by organophosphorus pesticide poisoning. The pathogenesis is still unclear. Current studies have found that inhibition of acetylcholinesterase， downregulation or desensitization of acetylcholinesterase receptors， inability to release acetylcholine， changes in enzyme activity during respiration and energy production in the mitochondrial respiratory chain， changes in myocyte injury， oxidative stress and myocardial electrophysiology， damage of energy metabolism and calcium homeostasis， and other comprehensive factors contribute to the occurrence of IMS. For the treatment of IMS， traditional methods such as gastric lavage， application of Atropine and oxime drugs， mechanical ventilation， blood purification， antioxidants and supportive treatment can reduce the mortality of IMS. However， there are no good measures to prevent the occurrence of IMS. The studies at home and abroad have shown that broad-spectrum oximes， biological scavengers， alkalized blood and weak cholinesterase inhibitors replacing strong cholinesterase inhibitors are promising alternatives， however， there is no clinical application at present， and there are still many related issues to reach consensus. This article reviews the mechanism and therapeutic research progress of IMS in severe organophosphorus pesticide poisoning.

[Key words] Organophosphorus pesticide poisoning; Intermediate syndrome; Mitochondria; Treatment progress

急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）是急診科常見的危重癥，就全世界范圍看，每年大致有20萬人死亡[1]。中間綜合征（intermediate syndrome，IMS）是AOPP導(dǎo)致的呼吸麻痹類型，已成為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致死的重要原因之一，中毒者多數(shù)由于橫隔膜與肋間肌發(fā)生麻痹，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡[1]。本文參考有關(guān)文獻(xiàn)就其機(jī)制和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

有機(jī)磷化合物的中毒機(jī)制是通過抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase）的活性，造成大量乙酰膽堿堆積在膽堿能受體的位點(diǎn)，進(jìn)而持續(xù)興奮神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)突觸的毒蕈堿樣（muscarine，簡稱“M樣”）受體和煙堿樣（nicotine，簡稱“N樣”）受體，導(dǎo)致機(jī)體器官組織嚴(yán)重受損。AOPP會引起以下臨床綜合征：急性膽堿能興奮及危象（acute cholinergic excitation and crisis，ACC）、IMS、有機(jī)磷遲發(fā)性周圍神經(jīng)病（organophos-phate induced delayed peripheral neuropathy，OPIDPN）[2]。

ACC表現(xiàn)為M樣、N樣癥狀及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。IMS是指中毒后1～4 d急性膽堿能危象消失，神志清醒，突然出現(xiàn)意識障礙，呼吸衰竭，繼續(xù)使用阿托品，癥狀得不到緩解[2]。OPIDPN指急性中毒癥狀消失后2～4周，出現(xiàn)感覺、運(yùn)動型多發(fā)型神經(jīng)病。

1中毒機(jī)制方面

Senanayake等[3]1987年最初報(bào)道了在AOPP發(fā)生后1～4 d，急性膽堿能危象已消失、未發(fā)生遲發(fā)性多發(fā)性神經(jīng)病之前，部分患者表現(xiàn)屈頸肌及四肢近端的肌肉、部分腦神經(jīng)支配的肌肉無力和呼吸肌麻痹的臨床特征，并將其命名為IMS。目前IMS的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚，主要有以下幾種學(xué)說。

1.1乙酰膽堿受體下調(diào)或失敏

抑制膽堿酯酶活性是有機(jī)磷復(fù)合物中毒后早期的重要靶點(diǎn)，其改變線粒體的穩(wěn)態(tài)和新陳代謝，造成神經(jīng)肌肉紊亂，引發(fā)IMS。有研究指出，乙酰膽堿酯酶的長時間抑制導(dǎo)致乙酰膽堿受體的功能受阻或失敏，肌電圖檢查異常說明肌細(xì)胞損傷，這可能與IMS的發(fā)生密切相關(guān)[4]。給予神經(jīng)反復(fù)的刺激，根據(jù)肌肉病變類型和頻率可以預(yù)測IMS的發(fā)生概率，神經(jīng)重復(fù)刺激出現(xiàn)遞減反應(yīng)時，可作為預(yù)測IMS一個有用的指標(biāo)[5]。

1.2線粒體學(xué)說

線粒體為一種細(xì)胞器，細(xì)胞主要在此進(jìn)行有氧呼吸。線粒體呼吸鏈中如果電子漏出產(chǎn)生活性氧就會導(dǎo)致氧化損傷，進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞線粒體功能和結(jié)構(gòu)改變，引起細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死[6-7]，導(dǎo)致多臟器病變。相關(guān)的研究[8]表明，人體接觸有機(jī)磷農(nóng)藥后會使線粒體呼吸鏈中酶的活性發(fā)生改變，影響細(xì)胞的呼吸及能量的產(chǎn)生。線粒體損傷后膜電位的降低導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化的功能失活;有機(jī)磷可以加快線粒體產(chǎn)生活性氧的速度，使細(xì)胞的抗氧化防御功能被破壞，最終致細(xì)胞死亡。所以線粒體功能障礙勢必會導(dǎo)致多系統(tǒng)的功能障礙，神經(jīng)細(xì)胞對有機(jī)磷尤其敏感。

1.3血清相關(guān)酶的改變

有研究[9]報(bào)道，AOPP血清中肌損傷相關(guān)酶的水平發(fā)生改變，在發(fā)生IMS的患者中，血清內(nèi)肌酸激酶（creatine kinase，CK）、CK同工酶、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）等的濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于未發(fā)生IMS者，尤其CK水平對IMS患者的預(yù)后具有更重要的影響。該研究還發(fā)現(xiàn)，在IMS患者的血清中HCO-的濃度偏高，這可能與機(jī)體的自我保護(hù)機(jī)制有關(guān)。

2診斷

膽堿酯酶是AOPP的生物標(biāo)志物。IMS診斷標(biāo)準(zhǔn)：在急性中毒后24～96 h，膽堿能危象明顯改善或基本消失，且意識清晰，出現(xiàn)以肌無力為主的臨床特征[2]，膽堿酯酶活性多在30%以下。

3 IMS的治療

3.1徹底的洗胃

臨床證實(shí)AOPP的患者，越早、越徹底的洗胃能明顯降低IMS發(fā)生率，顯著提高急性重度有機(jī)磷中毒患者的生存率[10]。

3.2阿托品的正確應(yīng)用

阿托品是M受體阻斷劑。最早使用阿托品是救治AOPP的關(guān)鍵。早期足量、反復(fù)應(yīng)用阿托品，直至出現(xiàn)阿托品化（面部潮紅，口干、皮膚干燥，心率80～100次/min，肺部羅音消失，血壓正常，瞳孔散大）。阿托品標(biāo)準(zhǔn)劑量取決于有機(jī)磷化合物中毒的嚴(yán)重性。

3.3肟類化合物

肟類化合物為膽堿酯酶復(fù)能劑，緩解N樣癥狀：肌束震顫、肌無力、肌麻痹。代表藥物氯解磷定。膽堿酯酶的恢復(fù)速度、幅度直接決定了肌力的恢復(fù)速度、程度[11]，諸多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)膽堿酯酶復(fù)能劑的用法、用量以及給藥方式均直接影響到其對AOPP患者產(chǎn)生的療效[12-13]。有研究也表明，突擊量氯解磷定治療使膽堿酯酶恢復(fù)速度、幅度明顯高于常規(guī)劑量的治療，可以顯著改善呼吸肌麻痹[14]。因此早期、足量應(yīng)用，能迅速恢復(fù)膽堿酯酶的活力，防止IMS的發(fā)生。肟類使酶再度活化的因素有同酶作用形成的磷酸基團(tuán)的結(jié)構(gòu)、位于酶活化位點(diǎn)處肟的結(jié)構(gòu)以及濃度[15-16]。肟類有單吡啶肟和雙吡啶肟，雙季肟類對完全被抑制的乙酰膽堿酯酶親和性更高，可以更有效地激活抑制。近20年，合成了一些新的肟類化合物，如K系列，K-27對神經(jīng)毒劑和有機(jī)磷殺蟲劑可能都有效[17]。

3.4血液凈化

血液凈化是救治急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者的重要手段，通過血液凈化使患者體內(nèi)的有毒物質(zhì)被迅速清除[18]。

3.4.1血液灌流（hemoperfusion，HP）? HP是較為理想的治療AOPP IMS的方式。HP一般以活性炭或樹脂這種固態(tài)吸附劑吸附分子質(zhì)量在113～4000 U的物質(zhì)，創(chuàng)建體外循環(huán)，血液經(jīng)含固態(tài)吸附劑的灌流器后，毒物即被吸附，從而達(dá)到血液被凈化的目的。加快患者意識改善，減短機(jī)械通氣的時長，減少IMS的發(fā)生，具有良好的臨床療效[19]。

3.4.2血液透析? 最近幾年，有機(jī)磷農(nóng)藥中毒與炎癥介質(zhì)的關(guān)系愈發(fā)被重視。有研究表明，AOPP患者中的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素-18（interleukin，IL-18）發(fā)生變化，認(rèn)為炎癥介質(zhì)和抗炎介質(zhì)的過度釋放及二者平衡失調(diào)是有機(jī)磷中毒引起多器官功能障礙重要發(fā)病機(jī)制之一[20]。亦有研究[19]表明，有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入機(jī)體后可激活中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等活性細(xì)胞，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能衰竭，因此，應(yīng)及時控制炎癥介質(zhì)的失控性釋放。血液透析能有效地清除體內(nèi)炎癥介質(zhì)，改善中毒引起的呼吸衰竭。

3.4.3動靜脈自動換血療法? 膽堿酯酶一旦被抑制，無法自行恢復(fù)，約125 d紅細(xì)胞再生后，活性才能恢復(fù)。長期處于低酶狀態(tài)，會導(dǎo)致AOPP反跳，極易發(fā)生呼吸肌麻痹與腦水腫，死亡率高達(dá)25%以上[21]。AOPP患者救治的關(guān)鍵在于補(bǔ)充和恢復(fù)膽堿酯酶的活性[22]。當(dāng)前臨床經(jīng)驗(yàn)表明，外周動靜脈自動換血療法在治療有機(jī)磷農(nóng)藥中毒IMS時能夠收到理想的治療效果，得到廣泛應(yīng)用[23]。實(shí)施動靜脈自動換血療法，可以補(bǔ)充膽堿酯酶使患者的中毒表現(xiàn)明顯緩解[24]。也有研究證實(shí)，利用全自動換血療法治療AOPP，換血前后血液生化指標(biāo)沒有明顯改變，膽堿酯酶較換血前顯著改善，療效滿意[25]。

3.5機(jī)械通氣

治療IMS的關(guān)鍵是呼吸肌麻痹造成的呼吸衰竭。盡早行機(jī)械通氣能阻斷呼吸機(jī)麻痹后，機(jī)體缺氧造成的內(nèi)環(huán)境紊亂、心跳驟停等。一般采用控制通氣模式或輔助通氣模式，根據(jù)血氧飽和濃度、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)調(diào)節(jié)參數(shù)，完全恢復(fù)自主呼吸后撤離呼吸機(jī)[26]。

3.6地西泮（安定）

地西泮（安定）為苯二氮?類藥物，可以使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元超級化，使膽堿能誘導(dǎo)的去極化不容易完成，最終控制抽搐。因此苯二氮?類藥物可以減少AOPP患者的焦慮、不安，控制肌肉顫動。咪達(dá)唑侖、勞拉西泮等藥物，具有與安定相同的效用阻止神經(jīng)毒劑引發(fā)的癲癇抽搐[27]。實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖與安定相比效果更好[28]。美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration of the United States，F(xiàn)DA）及法國軍隊(duì)將試圖用咪達(dá)唑侖控制神經(jīng)毒劑誘導(dǎo)的癲癇[29-30]。

3.7生物清除劑

生物清除劑是一類酶，可以被有機(jī)磷競爭抑制從而使AOPP減毒，外源酶的給予減少了有機(jī)磷毒物對內(nèi)源酶的抑制。主要有A酯酶（酸酐酶和對氧磷酶等）和B酯酶（膽堿酯酶和羧酸酯酶等）。A酯酶可以有效促使有機(jī)磷水解，B酯酶能被有機(jī)磷競爭性抑制。在有機(jī)磷毒物尚未到達(dá)靶器官前即可被外源性膽堿酯酶降低毒性。研究[31-32]表明，人類丁酰膽堿酯酶、對氧磷酶和人血清白蛋白、三酯酶和來自于各種細(xì)菌及真核生物的氧化酶是最有發(fā)展前景的。目前，重組人丁酰膽堿酯酶可以在轉(zhuǎn)基因羊的乳汁中表達(dá)。目前此方法的局限是藥代動力學(xué)，毒代動力學(xué)及免疫學(xué)方面的研究資料還很少，生物利用度和體內(nèi)運(yùn)行穩(wěn)定性等問題還在探索中[33]。

3.8弱的膽堿酯酶抑制劑代替強(qiáng)的膽堿酯酶抑制劑

吡斯的明是一種可逆性的抗膽堿酯酶藥，可先于有機(jī)磷神經(jīng)毒劑進(jìn)入酶活性中心。FDA規(guī)定，戰(zhàn)爭時為預(yù)防有機(jī)磷中毒，須在暴露神經(jīng)毒劑半小時前使用吡斯的明。相關(guān)研究[31]發(fā)現(xiàn)，在AOPP前期應(yīng)用吡斯的明治療，再用傳統(tǒng)的AOPP治療效果顯著，同類藥還有亞甲藍(lán)、甲胺呋硫等。但該治療方法的前途仍須進(jìn)一步商榷。

3.9堿化血液引起有機(jī)磷水解

當(dāng)血液pH≥7.5時，有機(jī)磷分子容易破壞。有研究者[31]持如下觀點(diǎn)：碳酸氫鈉作為AOPP傳統(tǒng)治療的一種補(bǔ)充，具有較大的發(fā)展空間。通過碳酸氫鈉堿化血液以促使有機(jī)磷分子酯酶部分水解，使其毒性降低。可能的機(jī)制是：①酸堿紊亂加速有機(jī)磷分子的破壞。②增加肟類解毒劑生物利用度，增加其有效性。③動脈血酸堿度處于7.45～7.55時，可改變其對心肌膜的抑制，防止由AOPP引發(fā)的心力衰竭。④堿化尿液，尿液酸堿度在7.5以上能加快弱酸藥物排出，減少體內(nèi)有機(jī)磷的殘留量。⑤可能直接作用神經(jīng)肌肉處。血液堿化目前處于探索階段，還有許多問題需達(dá)成共識。

3.10支持對癥治療

用維生素E和C作為抗氧化劑可預(yù)防有機(jī)磷誘導(dǎo)的線粒體功能障礙，通過增加細(xì)胞能量來恢復(fù)線粒體功能[7]。納洛酮可抑制自由基的釋放、改善呼吸功能[34]。丙種球蛋白治療IMS的機(jī)制可能與治療重癥肌無力的機(jī)制相似。輸注濃縮紅細(xì)胞可補(bǔ)充膽堿酯酶[35]。營養(yǎng)支持：機(jī)械通氣患者無法正常進(jìn)食，會導(dǎo)致呼吸肌無法負(fù)荷呼吸功，應(yīng)盡早進(jìn)食或腸內(nèi)營養(yǎng)，恢復(fù)胃腸道功能。

綜上所述，IMS發(fā)病機(jī)制雖不清楚，但可防可控。機(jī)械通氣是搶救成功率的關(guān)鍵。IMS具有發(fā)病急和死亡率高的特點(diǎn)，急診科醫(yī)生應(yīng)高度重視。

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（收稿日期：2019-05-05? 本文編輯：任秀蘭）