阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的觀察

劉秋連，曹俊達(dá)，王志，龔敏勇

(江西省九江市第一人民醫(yī)院腫瘤科，九江 332000)

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（ICC）是第二位原發(fā)性肝臟惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的10%-20%[1]。該病起病隱匿，早期診斷極為困難，多數(shù)患者確診時(shí)已屬晚期，且ICC具有高度的惡性生物學(xué)行為，目前尚無明確有效的化療方案，導(dǎo)致患者預(yù)后較差，平均生存期為3-4個(gè)月。即使患者行根治性手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)后5年總生存率也僅為30%左右[2]。因此選擇有效的治療藥物，提高晚期ICC患者的預(yù)后及生活質(zhì)量成為研究重點(diǎn)。近年來，隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，抗血管生成藥物是目前研究熱點(diǎn)之一，阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[3，4]。本文旨在初步觀察阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年3月-2018年7月期間就診我院診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者，所以患者均不能進(jìn)行手術(shù)治療或術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。入組標(biāo)準(zhǔn)：⑴具有明確的可測量病灶；⑵2個(gè)月以上未行抗腫瘤治療，包括放療、化療等；⑶KPS評分80分以上，估計(jì)生存期3個(gè)月以上；⑷肝腎功能基本正常，AST、ALT值低于正常值3倍以下，血清膽紅素值低于正常值3倍以下?；颊咝姆喂δ芰己?，能口服藥物，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 23例患者均接受阿帕替尼治療，500mg/次，1次/d，餐后半小時(shí)口服，服藥至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。根據(jù)不良反應(yīng)發(fā)生程度，酌情暫?；蛘{(diào)整劑量為250mg/次，每日1次。同步口服替吉奧，根據(jù)體表面積調(diào)整劑量：40mg，BSA ≤1.25m2；50mg，1.25m2＜BSA ≤1.5m2；60mg，BSA＞1.5m2，口服 bid，d1-14，21d 為一療程。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 治療兩個(gè)月后評價(jià)療效，近期療效根據(jù)RECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，評價(jià)為 CR、PR和SD的患者4周后再復(fù)查CT進(jìn)行確認(rèn)。以CR+PR計(jì)算客觀緩解率(ORR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。毒副作用評價(jià)按照CTCAE3.0分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評判。

1.3.2 生存期 無進(jìn)展生存期 (progression-free stirviral，PFS)和總生存期(overall survival，OS)。 失訪者及未進(jìn)展者按照截尾值處理，截尾時(shí)間為確認(rèn)其未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)問。末次隨訪時(shí)間為2018年7月31日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，患者基本臨床特征和療效之問的關(guān)系采用Logistic多因素回歸分析；生存分析采用Kaplan-Meier法；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效分析

2.2.1 近期療效 23例患者均可進(jìn)行療效評價(jià)，CR0 例 (0%)，PR8 例 (34.78%)，SD10 例 (43.48%)，PD5例(21.74%)。總緩解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分別為34.78%和78.26%。

2.2.2 中位PFS和總生存時(shí)間 所有病人中位隨訪時(shí)間為10個(gè)月，mPFS為 5.2個(gè)月，OS為 7.8個(gè)月。

2.3 安全性分析 蛋白尿、高血壓、手足綜合征、骨髓抑制、腹瀉、乏力以及食欲減退是最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率依次為73.91%、65.22%、56.52%、34.78%、30.43%、39.13%、30.43%。 達(dá)到Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng)及其發(fā)生率分別為蛋白尿21.74%(5/23)、高血壓17.39%(4/23)、手足綜合征 13.04%(3/23)、骨髓抑制4.35%(1/23)，暫停用藥并積極對癥治療后均獲得緩解，隨后以原劑量或下調(diào)1個(gè)劑量繼續(xù)治療。

表1 口服阿帕替尼聯(lián)合替吉奧不良反應(yīng)發(fā)生情況（n=23）

3 討論

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌起病隱匿，早期臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期。臨床應(yīng)用氟尿嘧啶、吉西他濱、奧沙利鉑等藥物治療膽管細(xì)胞癌，但總體預(yù)后仍不滿意。臨床亟需新的治療思路、治療藥物給以突破。

血管生成是所有實(shí)體瘤發(fā)生、發(fā)展過程的必然步驟，這為實(shí)體瘤抗血管生成治療提供了理論依據(jù)。VEGF家族是一組與血管生成相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，VEGF及其受體在腫瘤組織中高度表達(dá)。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號傳導(dǎo)通路成為治療惡性腫瘤的重要手段。VEGFR家族包含VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中 VEGFR-2 與 VEGF 誘導(dǎo)通路及腫瘤血管生成密切相關(guān)[5，6]。阿帕替尼是我國自主研制的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤新生血管形成。阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示出較長期的生存獲益。2014年10月17日阿帕替尼被批準(zhǔn)用于胃腺癌及胃食管結(jié)合部癌三線及三線以上治療。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究顯示阿帕替尼可提高二線或二線以上治療失敗的晚期胃癌患者OS及PFS[7]。在一項(xiàng)晚期胃癌的隨機(jī)、安慰劑對照的Ⅲ期研究中，入組270例患者，結(jié)果顯示阿帕替尼組中位OS比安慰劑組明顯延長 （195d vs 140d，P＜0.016）；中位 PFS 亦延長（78d vs 53d，P＜0.001）[8]。另一項(xiàng)晚期胃癌的Ⅲ期研究中入組267例患者，隨機(jī)分至阿帕替尼850mg/d組和安慰劑對照組，結(jié)果顯示阿帕替尼與安慰劑組對比，中位OS顯著延長 （6.5個(gè)月 vs 4.7個(gè)月，P=0.015），同時(shí)PFS 也明顯延長（2.6 個(gè)月 vs 1.8 個(gè)月，P＜0.001）[9]。阿帕替尼在轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的Ⅱ期研究中，56例可評價(jià)的患者中，中位PFS及OS分別是3.3個(gè)月和10.6個(gè)月[10]。在非三陰晚期乳腺癌患者的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中，入組38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治療4個(gè)周期，中位隨訪10.1個(gè)月，結(jié)果顯示中位PFS及OS分別為4.0個(gè)月和10.3個(gè)月，36例可評價(jià)的患者中，ORR為16.7%，疾病控制率（DCR）為66.7%[11]。2012年CSCO年會報(bào)道，有研究入組135例晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者，分配至阿帕替尼及安慰劑組，結(jié)果顯示阿帕替尼與安慰劑組對比，中位PFS明顯延長（4.7個(gè)月 vs 1.9 個(gè)月；HR=0.278；95%CI為 0.170-0.455；P＜0.001），ORR 及 DCR 亦明顯提高（12.2%vs 0，68.9%vs 24.4%）[12]。 阿帕替尼在胃癌、乳腺癌及肺癌的臨床應(yīng)用中顯示出可觀的臨床療效和生存獲益。阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌的一項(xiàng)Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)患者有潛在的生存獲益，121例入組患者隨機(jī)分配至阿帕替尼850mg/d組和750mg/d組，結(jié)果顯示兩組中位進(jìn)展時(shí)間分別是4.2個(gè)月及3.3個(gè)月，兩組中位OS分別為9.7個(gè)月及9.8個(gè)月，DCR分別為48.57%及37.25%[13]。雖然阿帕替尼在晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)結(jié)果滿意，但有關(guān)阿帕替尼在ICC中應(yīng)用的相關(guān)報(bào)道少見。

替吉奧膠囊是一種口服氟尿嘧啶衍生物，是抗腫瘤藥替加氟的一種改進(jìn)型制劑。替吉奧由替加氟（FT）、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西(Oxo)按照1：0.4；1摩爾比組成。其作用機(jī)制為：FT作為5-Fu的前體藥物，口服后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成5-Fu，是替吉奧膠囊的主要抗腫瘤成分；CDHP抑制肝臟的5-Fu分解代謝酶——二氫嘧啶脫氧酶(DPD)，提高5-Fu在血漿和腫瘤組織的濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效；Oxo口服吸收后可在胃腸道選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(OPRT)，從而選擇性抑制5-Fu轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，阻斷5-Fu磷酸化引起的胃腸道毒性，減輕胃腸道毒副反應(yīng)[14，15]。替吉奧主要用于胃腸道腫瘤，李翔研究發(fā)現(xiàn)替吉奧單藥可用于治療老年晚期胰腺癌，其有效率19.2%，臨床受益率65.3%，不良反應(yīng)可以耐受[16]。

本研究觀察阿帕替尼聯(lián)合替吉奧對晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的有效性及安全性。研究結(jié)果顯示，23例晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者使用阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療后，中位PFS為5.2個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月，總緩解率和疾病控制率分別達(dá)到34.78%和78.26%。這表明晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者，口服阿帕替尼聯(lián)合替吉奧具有一定的客觀療效及生存獲益。此外，本研究還對阿帕替尼聯(lián)合替吉奧的安全性進(jìn)行了評價(jià)，發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)主要有蛋白尿、高血壓、手足綜合征、骨髓抑制、腹瀉、乏力以及食欲減退，發(fā)生率依次為73.91%、65.22%、56.52%、34.78%、30.43%、39.13%、30.43%。這些不良反應(yīng)多為Ⅰ-Ⅱ度，達(dá)到Ⅲ-Ⅳ度不良反應(yīng)及其發(fā)生率分別為蛋白尿21.74%(5/23)、高血壓 17.39%(4/23)、手足綜合癥 13.04%(3/23)、骨髓抑制 4.35%(1/23)，暫停用藥并積極對癥治療后均獲得緩解。

初步研究結(jié)果表明，阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌有較好的療效，患者耐受性較好，可改善患者的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間，為晚期肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者提供一種新的選擇。