高滲鹽水聯(lián)合特布他林霧化吸入治療毛細(xì)支氣管炎的臨床研究

何美娟 ，陳強(qiáng) ，李莉 ，李嵐

(1.江西省兒童醫(yī)院呼吸科，南昌 330006；2.深圳市兒童醫(yī)院呼吸二科，深圳 518038)

毛細(xì)支氣管炎主要由呼吸道合胞病毒（RSV）感染造成，是一種特殊類型的肺炎，在臨床上發(fā)病率較高，部分患兒起病急、病情重，＜6個月齡和高危嬰兒有較高的病死率[1]。Han R-F等研究發(fā)現(xiàn)，毛細(xì)支氣管炎患兒反復(fù)喘息發(fā)生率高達(dá)68%，日后哮喘發(fā)生率高達(dá)30%[2]，因而加強(qiáng)對該病的防治具有重要臨床意義。

現(xiàn)研究已證明高滲鹽水能增加正常的受試者、囊性纖維病人和鼻竇疾病患者粘液纖毛清除率，其作用機(jī)制可能為：⑴高滲鹽水打斷粘液凝膠的離子鍵，減少交聯(lián)程度從而減少粘液的粘性及彈性；⑵可從黏膜下層吸收水分，逆轉(zhuǎn)黏膜下層和外膜的水腫，改善細(xì)支氣管內(nèi)稠黏液的清除[3，4]。多個研究表明高滲鹽水霧化可降低毛細(xì)支氣管炎患兒臨床嚴(yán)重度評分，縮短住院時間[5-7]。

本研究旨在應(yīng)用3%高滲鹽水聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑治療毛細(xì)支氣管炎患兒，觀察其臨床癥狀、肺功能的改善、住院時間及血清白介素-6、彈性蛋白酶水平變化，評估高滲鹽水的療效，同時探討其可能的作用機(jī)制，為治療毛細(xì)支氣管炎尋求一種安全、有效、經(jīng)濟(jì)的治療方法。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年4月-2018年4月江西省兒童醫(yī)院呼吸科收治的中度毛細(xì)支氣管炎住院患兒60例（年齡＜2歲），采用隨機(jī)抽簽法分為治療組和對照組，治療組男14例，女16例，年齡在2個月-2 歲，平均年齡為（6.95±0.26）個月；對照組男17例，女性13例，年齡在3個月-2歲，平均年齡為（7.02±0.27）個月。另選取我院30例健康體檢嬰幼兒作為健康對照組，男性16例，女性14例，年齡在1個月-2歲，平均年齡為（7.48±0.27）個月。3組患兒的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)參考2006年美國兒科學(xué)會臨床實(shí)用指南[8]，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡24個月；⑵有近期病毒誘發(fā)性下呼吸道感染史，表現(xiàn)為肺部聽診聞及喘鳴音或濕暖音；⑶人院時呼吸困難評分4分；⑷近期無明顯發(fā)熱病史；⑸實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞水平、C反應(yīng)蛋白基本正常；⑹X線胸片未見明顯實(shí)變影。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴免疫缺陷病；⑵存在肺囊腫、支氣管肺發(fā)育不良等先天性心肺疾病等；⑶嚴(yán)重呼吸困難病例 (呼吸頻率80次/min或血氧飽和度88%或喘息明顯需機(jī)械輔助通氣)；⑷在人院前12h內(nèi)應(yīng)用過高滲鹽水吸入治療；⑸既往發(fā)生過喘息或經(jīng)醫(yī)生診斷為哮喘；⑹異物或其他原因引起的喘息。

中度毛細(xì)支氣管炎患兒的選取參照呼吸困難評分表（見表1），呼吸困難評分5-9分為中度毛細(xì)支氣管炎組。

1.2 研究方法 治療組采用霧化吸入3%高滲鹽水2ml+硫酸特布他林霧化液2.5mg，對照組采用霧化吸入生理鹽水2ml+硫酸特布他林霧化液2.5mg，每8h 1次，直至出院。此外，兩組患兒均接受常規(guī)治療，如抗感染、化痰、吸痰，必要時予給氧、補(bǔ)液等。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床癥狀改善情況及住院時間 觀察2組患兒喘息、咳嗽等臨床癥狀、肺部體征改善情況，記錄臨床癥狀消失時間及住院時間。

表1 呼吸困難評分表

1.3.2 臨床嚴(yán)重性評分 治療前后嚴(yán)格按照Wang等[9]的臨床嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)對每一位入組患兒進(jìn)行臨床嚴(yán)重程度（CS）評分，采用0-3分制進(jìn)行評分， 即⑴呼吸：0分：＜30次/min，1分：31-45次/min，2 分：46-60 次/min，3 分：＞60 次/min；⑵喘息：0分：無，1分：呼吸終末或聽診器可聞及，2分：整個呼吸相或不用聽診器可聞及，3分：呼吸全程不用聽診器可聞及；⑶三凹征：0分：無，1分：僅見于肋間，2分：鎖骨上可見，3分：伴嚴(yán)重鼻翼扇動；⑷一般情況：0分：正常，3分：厭食、煩躁、嗜睡。CS評分為各項(xiàng)總和，其中0-4分為輕度，5～8分為中度，9-12分為重度。

1.3.3 氣道阻力 采用德國耶格肺功能檢測儀，通過阻斷法，測定治療組、對照組治療前后氣道阻力值，連續(xù)測定6次取平均值。

1.3.4 IL-6、NE水平檢測 患兒分別在急性期 （入院時）及恢復(fù)期 （臨床癥狀消失后3d）采靜脈血2ml，健康體檢嬰幼兒采血2ml，分離上清，并分裝保存，貯存于-20℃冰箱中，采用化學(xué)發(fā)光法（德國西門子，化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，型號：IMMULITE1000）檢測IL-6，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA）(芬蘭酶標(biāo)儀，型號MK-3)檢測 NE水平。

1.4 注意事項(xiàng) 由于毛細(xì)支氣管炎患兒痰多、粘稠，霧化時應(yīng)備好吸痰器，專人守護(hù)，注意觀察患兒呼吸、面色及痰液情況，霧化過程中加強(qiáng)與家屬的溝通，加強(qiáng)家屬的依從性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)處理采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用（）表示，兩組間比較用 t檢驗(yàn)，多組間比較用方差分析，組間兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較治療組患兒喘息、咳嗽、肺部啰音消失時間短于對照組（P＜0.05），住院時間短于對照組（P＜0.05）。 結(jié)果見表2。

表2 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較（，d）

表2 2組患兒臨床癥狀消失時間及住院時間比較（，d）

組別 例數(shù) 喘息 咳嗽 肺部啰音 住院時間臨床癥狀消失時間治療組對照組30 30 t P 4.18±1.26 4.95±1.42 2.222 0.038 3.97±1.48 5.17±1.79 2.830 0.035 4.28±1.55 5.26±1.65 2.371 0.036 4.92±1.69 5.79±1.85 1.902 0.043

2.2 2組患兒治療前后CS評分比較 2組患兒治療后CS評分與治療前比較有降低（P＜0.05），治療組治療1d、2d、3d后患兒CS評分低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 2組患兒治療前后在CS評分上的比較（，分）

表3 2組患兒治療前后在CS評分上的比較（，分）

注：* 入院時比較，P＜0.05。

組別 例數(shù)治療組對照組30 30 4.35 4.6 0.031 0.028 t P入院時 治療1d 治療2d 8.55±1.43 8.39±1.29 0.455 0.196 7.12±1.16*7.71±1.32*1.839 0.041 4.12±1.22*4.95±1.29*2.560 0.037治療3d F P 1.82±0.95*2.56±1.06*2.847 0.035

2.3 2組患兒治療前后氣道阻力指標(biāo)比較 2組患兒治療后氣道阻力與治療前比較有降低（P＜0.05），治療組治療后低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表4。

表4 2組患兒治療前后氣道阻力指標(biāo)比較（，kPa/(L·s)）

表4 2組患兒治療前后氣道阻力指標(biāo)比較（，kPa/(L·s)）

組別 例數(shù)治療組對照組30 30 t P 5.185 2.710 0.032 0.040 t P治療前 治療后1.26±0.55 1.29±0.57 0.207 0.126 0.68±0.27 0.98±0.26 4.384 0.033

2.4 3組IL-6、NE水平比較 治療組和對照組急性期 IL-6、NE 水平高于恢復(fù)期（P＜0.05），治療組恢復(fù)期 IL-6、NE 水平低于對照組（P＜0.05），治療組恢復(fù)期IL-6、NE水平與健康對照組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。 結(jié)果見表 5。

3 討論

毛細(xì)支氣管炎是嬰幼兒常見的疾病，由于嬰幼兒氣道尚處于發(fā)育階段，發(fā)病時會導(dǎo)致細(xì)支氣管炎出現(xiàn)黏膜腫脹、炎癥細(xì)胞浸潤、分泌物增多等表現(xiàn)，出現(xiàn)喘息、咳嗽等癥狀，如果不及時治療會導(dǎo)致呼吸衰竭，嚴(yán)重影響著患兒生命安全。目前毛細(xì)支氣管炎尚無特效藥無治療，一般采用維持水電解質(zhì)平衡、吸痰、吸氧等綜合治療，積極有效地促進(jìn)痰液排出對治療毛細(xì)支氣管炎的治療有著重要意義[10]。

表5 3組在IL-6和NE水平上的比較（）

表5 3組在IL-6和NE水平上的比較（）

注：*IL-6： ①②比較，t=6.445，P=0.035， ③④比較，t=5.045，P=0.037；①③比較，t=1.250，P＞0.05；②④⑤比較，F(xiàn)=1.42，P＞0.05；NE：①②比較，t=12.774，P=0.025，③④比較，t=11.171，P=0.029；①③比較，t=1.364，P＞0.05；②④⑤比較，F(xiàn)=1.04，P＞0.05。

組別 例數(shù)治療組IL-6（pg/ml）30對照組30健康對照組30急性期①恢復(fù)期②急性期③恢復(fù)期④-⑤40.23±10.37 3.05±0.72 41.32±10.94 3.26±0.77 2.97±0.68 NE（pg/L）212.34±82.17 20.31±5.22 215.27±82.55 22.25±7.26 19.35±3.92

Gupta HV等[11]比較3%高滲鹽水和0.9%生理鹽水與霧化0.9%生理鹽水聯(lián)合沙丁胺醇治療毛細(xì)支氣管炎的療效，得出結(jié)論，3%高滲鹽水霧化吸入是治療非哮喘、中度毛細(xì)支氣管炎的有效和安全的方法。Kanjanapradap T等[12]研究發(fā)現(xiàn)在急性病毒性喘息的5歲以下兒童中，霧化高滲鹽水/沙丁胺醇顯著縮短住院時間、氧療時間，且哮喘臨床嚴(yán)重程度評分改善較生理鹽水/沙丁胺醇快。另有研究指出，高滲鹽水可抑制多形核白細(xì)胞活化以及促炎癥因子釋放、減輕脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生，從而促進(jìn)肺損傷修復(fù)[13，14]。而特布他林是一種選擇性β2受體激動劑，能夠有效舒張支氣管平滑肌，有效緩解患兒喘息癥狀[15]。秦慶員等[16]研究發(fā)現(xiàn)布地奈德、特布他林霧化治療毛細(xì)支氣管炎可盡快緩解喘憋癥狀.縮短病程及住院時間。本研究結(jié)果顯示，與霧化吸入生理鹽水患兒相比，霧化吸入高滲鹽水治療患兒喘息、咳嗽、肺部啰音消失時間、住院時間縮短（P＜0.05），治療 1d、2d、3d 后患兒 CS 評分降低更明顯（P＜0.05），且霧化吸入高滲鹽水組治療后氣道阻力低于霧化吸入生理鹽水組（P＜0.05），這提示霧化吸入高滲鹽水治療毛細(xì)支氣管炎能夠有效改善患兒喘息、咳嗽等臨床癥狀，促進(jìn)氣道和肺功能的修復(fù)，縮短住院時間。

研究發(fā)現(xiàn)，IL-6在促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、浸潤中起著重要作用，會導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性的發(fā)生[17]。NE是中性粒細(xì)胞溶酶中的一種中性蛋白酶，能夠誘導(dǎo)明顯的炎癥反應(yīng)，造成支氣管擴(kuò)張，損害氣道和肺組織[18]。本研究結(jié)果顯示，治療組和對照組急性期 IL-6、NE 水平高于恢復(fù)期（P＜0.05），治療組恢復(fù)期 IL-6、NE 水平低于對照組（P＜0.05），治療組恢復(fù)期IL-6、NE水平與健康對照組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。 提示 IL-6、NE 參與了毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生、發(fā)展，且隨著病情恢復(fù)，兩項(xiàng)指標(biāo)均明顯降低，但治療組與對照組無明顯差異，提示高滲鹽水霧化在降低IL-6、NE水平方面與生理鹽水霧化相比并無明顯優(yōu)勢。

目前尚未研制出安全有效的疫苗可以預(yù)防呼吸道合胞病毒感染，用單克隆抗體免疫預(yù)防是目前降低發(fā)病率和重癥呼吸道合胞病毒高危兒相關(guān)的唯一方法。而對于毛細(xì)支氣管炎患兒，尋找安全且經(jīng)濟(jì)的治療方法仍是我們的重要目標(biāo)。本研究雖證實(shí)霧化吸入高滲鹽水可有效緩解患兒的臨床癥狀、改善肺功能，縮短住院時間，但未分組予單獨(dú)高滲鹽水霧化治療以進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性，且高滲鹽水霧化最佳濃度和頻次尚不得而知。另住院患兒應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下，試用3%高滲鹽水霧化吸入[19]。本研究樣本量較小，對于IL-6、NE水平的研究可能需要更大的樣本量來支持。