天然藥物保護(hù)神經(jīng)元治療阿爾茨海默病研究新進(jìn)展?

陳俊宗，江耀飛，洪芬芳，楊樹(shù)龍

(1. 南昌大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理教研室，南昌 330046； 2. 中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院，廣東 深圳 518107； 3. 武漢大學(xué)中南醫(yī)院，武漢430061； 4. 南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，南昌 330046)

阿爾茨海默病(alzheimer disease, AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，源于腦細(xì)胞死亡導(dǎo)致記憶喪失和認(rèn)知能力下降以及日常生活活動(dòng)的受限[1]。隨著全球老齡化的發(fā)展，癡呆成為全世界的主要健康問(wèn)題。AD是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，患病比例占癡呆患者的60%。眾多研究表明，在AD進(jìn)展中，大腦中有相當(dāng)數(shù)量的神經(jīng)元退化和丟失，且有報(bào)道指出神經(jīng)元凋亡可能是AD病理特征重要的組成部分。AD的原因和機(jī)制尚不明確，目前仍然沒(méi)有有效的治療方法能夠預(yù)防、停止或逆轉(zhuǎn)AD，因此對(duì)于患者、家庭及社會(huì)來(lái)說(shuō)，尋找可以阻止疾病進(jìn)展的藥物具有強(qiáng)大的吸引力。有學(xué)者近年來(lái)觀察到，部分天然藥物可以調(diào)節(jié)大腦微環(huán)境，保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞，并促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化和遷移，在AD治療基礎(chǔ)研究中具有明確的治療作用[2]。

1 抑制Aβ的神經(jīng)元毒性

老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)是診斷AD的典型病理特征。研究已證實(shí)，β-淀粉樣蛋白(β-amyloid protein, Aβ)是構(gòu)成AD腦中老年斑的主要成分。部分學(xué)者認(rèn)為，Aβ肽斑塊的積累是AD發(fā)病的主要因素，也是AD發(fā)病的驅(qū)動(dòng)因素[3]。沉積的Aβ誘導(dǎo)大腦異常神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活性導(dǎo)致AD患者認(rèn)知缺陷，被認(rèn)為是阿爾茨海默病(AD)的合理機(jī)制之一。作為學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的重要結(jié)構(gòu)，海馬是AD早期容易受損的腦區(qū)域之一，并且海馬CA1區(qū)域選擇性地易受可溶性Aβ寡聚體影響[4]。

Aβ可激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子和炎癥遞質(zhì)并產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，從而損傷神經(jīng)細(xì)胞[5]。已知姜的成分具有緩解AD臨床癥狀的作用。最新發(fā)現(xiàn)，姜的主要成分6-姜烯酚在脂多糖(LPS)處理后的星形膠質(zhì)細(xì)胞和LPS誘導(dǎo)的炎癥及短暫性全面缺血的動(dòng)物模型中，顯示出抗神經(jīng)炎癥作用。Moon M等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，6-姜烯酚可以顯著增強(qiáng)模型鼠的記憶力，其主要是因?yàn)槠錅p少AD小鼠海馬內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞激活與星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[6]。Park SJ等利用AD大鼠模型發(fā)現(xiàn)，乙醇提取物INM-176(當(dāng)歸標(biāo)準(zhǔn)化乙醇提取物)在體外可以抑制海馬組織中乙酰膽堿酯酶活性，同時(shí)減弱海馬中Aβ(1-42)蛋白誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化，并減少海馬CA3區(qū)和基底核的膽堿能神經(jīng)元損傷。這些結(jié)果表明，INM-176可以通過(guò)抑制乙酰膽堿酯酶和保護(hù)神經(jīng)元活性改善AD大鼠的記憶損傷[7]。

功能障礙的線粒體與細(xì)胞氧化應(yīng)激、鈣離子平衡調(diào)節(jié)、穩(wěn)定折疊蛋白反應(yīng)密切相關(guān)，并能調(diào)控細(xì)胞凋亡。Aβ在線粒體膜上沉積導(dǎo)致線粒體外膜形態(tài)結(jié)構(gòu)變化與凋亡性電子傳遞鏈氧化磷酸化障礙，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)凋亡途徑[8]。Kanno H等在體外原代培養(yǎng)大鼠皮層神經(jīng)元48 h建立細(xì)胞模型，然后使用Aβ寡聚體和藥物處理這些細(xì)胞進(jìn)行對(duì)照研究，探究抑肝散對(duì)Aβ寡聚體誘導(dǎo)的體外神經(jīng)毒性的影響。結(jié)果表明，抑肝散劑量依賴(lài)性抑制Aβ寡聚體誘導(dǎo)的胱天蛋白酶-3的活化與DNA斷裂，減少神經(jīng)元損傷[9]。Yang L等采用離體腦皮質(zhì)線粒體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，竹堿A可以還原寡聚Aβ(1-42)誘導(dǎo)的ATP，改善線粒體腫脹，降低呼吸鏈復(fù)合物酶的活性，逐步恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞的功能，這些效應(yīng)可歸因于竹堿A阻斷Aβ(1-42)寡聚體穿透進(jìn)入線粒體[10]。Park H等采用標(biāo)準(zhǔn)魚(yú)腥草水提取物(HCW)預(yù)處理暴露Aβ(25-35)的神經(jīng)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)HCW可以抑制Aβ(25-35)誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高，活性氧物質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生、線粒體膜潛在破壞和半胱天冬酶3的活化。這些結(jié)果表明，HCW通過(guò)鈣的排泄和調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑對(duì)抗Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性[8]。因而學(xué)者認(rèn)為，線粒體障礙導(dǎo)致的細(xì)胞能量供應(yīng)不足與線粒體途徑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡程序是AD神經(jīng)元丟失的重要因素。抑制Aβ神經(jīng)元毒性與恢復(fù)神經(jīng)元細(xì)胞供能為治療AD提供了新的治療策略。

2 改善突觸功能

突觸功能衰竭是認(rèn)知功能障礙的病理基礎(chǔ)，也成為AD的一種主要標(biāo)志。隨著AD進(jìn)展，突觸密度降低，突觸傳遞損害和突觸可塑性缺陷是突觸病理學(xué)的標(biāo)志[11]。AD的臨床處方藥預(yù)計(jì)只能帶來(lái)輕微癥狀改善或延緩其進(jìn)展，降低Aβ代理改進(jìn)記憶策略尚未成熟。因而有學(xué)者假設(shè)通過(guò)構(gòu)建神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(包括軸突再生和突觸形成)改善認(rèn)知功能，進(jìn)而探索根本的抗AD藥物的候選物，從而恢復(fù)Aβ誘導(dǎo)的神經(jīng)萎縮和記憶障礙[12]?；隗w外神經(jīng)萎縮的恢復(fù)與體內(nèi)顯著改善記憶的候選研究，學(xué)者發(fā)現(xiàn)腦功能恢復(fù)可能與AD神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建相關(guān)。

據(jù)報(bào)道，葛根素在AD的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。Bagheri SM等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，葛根(radix puerariae, RPE)和葛根素單獨(dú)促進(jìn)神經(jīng)突觸最佳生長(zhǎng)濃度分別為1 μg·ml-1和5 μM·ml-1。在該濃度條件下，RPE和葛根素可促進(jìn)axo樹(shù)突狀喬木和突觸形成來(lái)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，同時(shí)上調(diào)許多蛋白質(zhì)(包括神經(jīng)發(fā)育相關(guān)的dynein輕鏈2(DLC2)，延長(zhǎng)因子2(EF2)，海馬神經(jīng)元中的動(dòng)力蛋白(DLC2和Dync1h1亞基水平)增強(qiáng)突觸，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞生長(zhǎng)[13]。AD動(dòng)物模型中觀察到的線粒體功能障礙，與海馬神經(jīng)元細(xì)胞過(guò)度的氧化應(yīng)激現(xiàn)象，進(jìn)一步支持AD患者神經(jīng)元細(xì)胞線粒體缺陷導(dǎo)致突觸障礙這一假說(shuō)[11]。

3 抑制谷氨酸毒性

谷氨酸(glutamate, Glu)是腦中最常見(jiàn)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在人的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程發(fā)揮著重要作用。Glu在突觸前神經(jīng)元的突觸間隙中釋放，并與突觸后神經(jīng)元上的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)結(jié)合，谷氨酸濃度增加或神經(jīng)節(jié)谷氨酸敏感性增強(qiáng)，使氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡，引起谷胱甘肽水平的降低，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[14]。此外，NMDAR活化后，陽(yáng)離子通道開(kāi)放，鈣離子流入突觸后神經(jīng)元，鈣過(guò)量流入導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡和壞死[15]。

有學(xué)者在APP轉(zhuǎn)基因模型鼠與野生型小鼠的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，野生型組小鼠海馬內(nèi)神經(jīng)元的凋亡數(shù)量明顯低于基因組小鼠，并推測(cè)基因組小鼠谷氨酸表達(dá)的降低也可能與神經(jīng)元的過(guò)多凋亡有關(guān)[15]。NMDA受體介導(dǎo)的興奮性谷氨酸毒性在淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用。鼻疽根和葉的乙醇提取物以劑量依賴(lài)性方式減少谷氨酸和淀粉樣蛋白引起的神經(jīng)元細(xì)胞死亡。研究人員通過(guò)測(cè)定自由基清除量以及酚、類(lèi)黃酮和固醇含量來(lái)評(píng)價(jià)氧化活性，發(fā)現(xiàn)鼻疽葉中的羽扇豆醇、豆甾醇和β-谷甾醇分子具有抵抗谷氨酸毒性的作用[14]。在化學(xué)藥物中，研究顯示吡格列酮可減少NMDA介導(dǎo)的鈣電流和瞬變, 參與谷氨酸能通路，從而改善東莨菪堿誘導(dǎo)的記憶障礙[16]。

4 抑制膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化

越來(lái)越多的證據(jù)表明，持續(xù)的神經(jīng)膠質(zhì)介導(dǎo)的炎癥是AD中觀察到的神經(jīng)退行性過(guò)程和認(rèn)知缺陷的主要原因。在很多AD 的發(fā)病過(guò)程中，Aβ是誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活的始動(dòng)因素。Aβ沉積并與受體相互作用激活小膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活，最終使多種促炎因子、活性氧等基因表達(dá)。小膠質(zhì)細(xì)胞是AD中的主要免疫活性與吞噬細(xì)胞，在神經(jīng)炎性斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成中起重要作用。研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)是一把“雙刃劍”，執(zhí)行既有害又有益的功能，過(guò)度激活對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生直接或間接的毒性作用。

有學(xué)者觀察發(fā)現(xiàn)，AD 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭谢罨男∧z質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯增多，以海馬部位最明顯。海馬及前腦區(qū)域炎癥因子表達(dá)增強(qiáng)與大鼠的記憶能力下降以及行為改變，均證實(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的慢性損害作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞具有與小膠質(zhì)細(xì)胞物理相互作用的能力，顯著控制其活化、吞噬能力以及分泌炎癥介質(zhì)，如TNF-α、IL-12的能力。在AD中，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌一些炎癥因子激活星型膠質(zhì)細(xì)胞[17]，反過(guò)來(lái)星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)分泌炎癥信號(hào)分子可改變小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)特征，從而影響小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬清除功能[18]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，激活小膠質(zhì)細(xì)胞引起的炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是神經(jīng)炎癥疾病的重要機(jī)制[19]。Wang CC等利用一氧化氮(NO)和TNF-α等炎癥參數(shù)驗(yàn)證香椿葉(toona sinensis leaves, TSL-1)水提取物可以抑制脂多糖,(LPS)激活小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥效應(yīng)。研究結(jié)果表明,TSL1以濃度依賴(lài)的方式抑制LPS誘導(dǎo)NO生產(chǎn),TNF-α分泌和誘導(dǎo)型NO合酶蛋白表達(dá)而不造成細(xì)胞毒性，并具有延續(xù)后期治療效果[19]。

Park SJ等利用Aβ誘導(dǎo)AD大鼠模型發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸的乙醇提取物INM-176可以減弱海馬中Aβ(1-42)蛋白誘導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞活化以及海馬CA3區(qū)和特定基底核的膽堿能神經(jīng)元損傷，并且單一或亞慢性施用INM-176還可改善由Aβ(1-42)蛋白誘導(dǎo)的記憶損傷[20]。Yu X給AD模型大鼠灌胃Akebia Saponin D(ASD)4周發(fā)現(xiàn)，劑量為30、90和270 mg· kg-1的ASD可改善大鼠的認(rèn)知損傷。運(yùn)用組織化學(xué)和生物化學(xué)方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，ASD抑制模型大鼠腦中膠質(zhì)細(xì)胞的激活和TNF-α、 IL-1β和環(huán)氧合酶-2(COX-2)的表達(dá)，能抵抗ibotenic酸誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷并減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡。這些結(jié)果表明，ASD可能是一種潛在的抑制阿爾茨海默病相關(guān)神經(jīng)炎癥和記憶系統(tǒng)功能的藥物[21]。Park SH等在AD果蠅模型中通過(guò)測(cè)定蛋白磷酸化水平和腦中神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量，監(jiān)測(cè)泛神經(jīng)元表達(dá)的增加與細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的活化。結(jié)果表明，KSOP1009修飾的中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥蘇和祥(SHXW)，可以降低ERK活化水平并減少膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量以發(fā)揮治療作用[22]。

最近研究表明，靶向性?xún)?nèi)源性大麻素系統(tǒng)可以認(rèn)為是治療AD的潛在治療策略。Aso E等在Aβ PP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠早期癥狀階段給予δ-9四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol, THC)或大麻二酚(cannabidiol, CBD)進(jìn)行治療，統(tǒng)計(jì)迷宮實(shí)驗(yàn)測(cè)試數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，THC與CBD可以保留模型鼠的記憶力。在THC +/CBD處理的Aβ PP/PS1小鼠中觀察到，可溶性Aβ42肽水平顯著降低斑塊組成改變，表明大麻素可以降低Aβ肽誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。大麻處理的AβPP/ PS1小鼠大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和炎癥相關(guān)分子減少，而且THC與CBD聯(lián)合治療比THC或CBD單獨(dú)治療效果更顯著[23]。這提示在積極的認(rèn)知效應(yīng)相關(guān)機(jī)制中，大麻素的抗炎性質(zhì)也可能發(fā)揮相關(guān)作用。Moon M等利用6-姜烯酚治療AD小鼠模型，海馬中Aβ誘導(dǎo)的小膠質(zhì)和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生減少，NGF和突觸前后標(biāo)記物水平升高[6]。

5 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡信號(hào)分子

在AD進(jìn)展中，大腦中有相當(dāng)數(shù)量的神經(jīng)元退化，其中部分神經(jīng)元死亡是由細(xì)胞凋亡介導(dǎo)的。有報(bào)道也指出，凋亡性神經(jīng)元死亡是AD病理的重要組成部分[24]。細(xì)胞凋亡是程序性細(xì)胞死亡，其核心組成是一組蛋白水解酶稱(chēng)為半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspases)。細(xì)胞凋亡信號(hào)通路分為外部信號(hào)通路和內(nèi)部信號(hào)通路。caspase-8激活繼而caspase-3裂解引起細(xì)胞凋亡是外部信號(hào)通路發(fā)生的過(guò)程，也稱(chēng)為死亡受體途徑[25]。細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)觸發(fā)的凋亡為線粒體途徑，涉及Bcl-2家族的促凋亡成員與線粒體的聯(lián)合，促進(jìn)線粒體外膜透化(MOMP)和細(xì)胞色素c(cyt c)釋放到細(xì)胞質(zhì)中，激活caspase-9與caspase-3，進(jìn)而刺激“凋亡小體”的形成，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡發(fā)生[26]。

韓國(guó)紅長(zhǎng)參(korean red ginseng, KRG)提取物可抑制由興奮性氨基酸如谷氨酸和NMDA或Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷和細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的產(chǎn)生。KRG提取物顯著增加Ser112的Bad磷酸化，抑制Bax表達(dá)和caspase-3活性。結(jié)果表明，KRG提取物通過(guò)抑制ROS產(chǎn)生和細(xì)胞凋亡保護(hù)培養(yǎng)的神經(jīng)元免于興奮性氨基酸和Aβ(25-35)誘導(dǎo)的毒性[27]。據(jù)報(bào)道，柿葉提取物乙酸乙酯(Extract of persimmon leaves, EAPL)顯示，具有潛在的治療神經(jīng)退行性疾病作用。Huang SW等給予Aβ(1-42)誘導(dǎo)的模型大鼠口服(po)EAPL發(fā)現(xiàn)，200 mg· kg-1、400 mg · kg-1劑量的EAPL可明顯降低超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(Glutathione peroxidase, GSH-Px)活性，提高丙二醛(Malondialdehyde, MDA)水平。此外，EAPL治療可降低p-JNK、Caspase-3的表達(dá)及Bax/Bcl-2比值, 減少海馬的神經(jīng)元凋亡。這些研究表明，EAPL通過(guò)調(diào)節(jié)抗氧化防御系統(tǒng)和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡雙重機(jī)制，以改善Aβ誘導(dǎo)的大鼠認(rèn)知功能障礙[28]。從白芍的水提物中分離的單萜糖苷-芍藥苷(Paeoniflorin，PF)被廣泛用于中醫(yī)藥(TCM)治療神經(jīng)變性疾病，如AD和PD。研究者調(diào)查PF對(duì)谷氨酸誘導(dǎo)神經(jīng)毒性培養(yǎng)大鼠嗜鉻細(xì)胞瘤(PC12)細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，通過(guò)體外培養(yǎng)PC12細(xì)胞，MTT法檢測(cè)細(xì)胞活力，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡及線粒體膜電位(MMP)，免疫印跡觀察凋亡相關(guān)蛋白(包括Bcl-2和Bax)的表達(dá)情況。結(jié)果表明，PF以濃度依賴(lài)的方式保護(hù)PC12細(xì)胞免受谷氨酸誘導(dǎo)的損傷，PF的神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制與Bcl-2的上調(diào)和Bax的下調(diào)密切相關(guān)，表明PF通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜電位和Bcl-2 / Bax信號(hào)通路，對(duì)PC12細(xì)胞中谷氨酸誘導(dǎo)的凋亡具有神經(jīng)保護(hù)作用[29]。

6 營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元

6.1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor, NGF)

研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的基底前腦膽堿能系統(tǒng)進(jìn)行性退化與AD患者認(rèn)知障礙和癡呆密切相關(guān)。鑒于神經(jīng)元對(duì)NGF的高度依賴(lài)，有人推測(cè)AD的退化是由NGF缺乏造成的，并將這種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素缺乏稱(chēng)為膽堿能神經(jīng)元的萎縮。AD的病理復(fù)雜且影響到許多神經(jīng)元，其中基底前腦膽堿能神經(jīng)元的萎縮以及凋亡在注意力功能中的作用尤為重要。由于NGF對(duì)基底前腦膽堿能具有促進(jìn)再生作用，靶向的NGF傳遞已成為AD潛在治療策略[30]。在尋找模擬NGF活性以預(yù)防神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)活性化合物時(shí)，天然藥物的潛在藥用價(jià)值激起了學(xué)者強(qiáng)烈的興趣[31]。在IBO誘導(dǎo)的AD大鼠模型中，運(yùn)用中藥補(bǔ)腎益智(bushen-Yizhi, BSYZ)配方，腦免疫組織化學(xué)染色顯示，BSYZ顯著上調(diào)海馬與皮質(zhì)中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)和NGF的表達(dá)，具有促進(jìn)海馬和皮層中NGF、TrkA和p75mRNA表達(dá)增強(qiáng)的趨勢(shì)，這些結(jié)果表明BSYZ配方可能是治療AD潛在治療藥物[32]。已有文獻(xiàn)證實(shí)，姜的生物活性成分6-姜烯酚可以作為抗氧化劑增強(qiáng)神經(jīng)疾病類(lèi)患者的記憶力。Moon M等進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，6-姜烯酚可以提高海馬中NGF水平和突觸前后標(biāo)記物，改善Aβ誘導(dǎo)的記憶損傷，顯現(xiàn)出潛在治療AD的效果[6]。

6.2 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是成人腦中分布最廣泛的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，并且通過(guò)與其特異性受體-酪氨酸受體激酶B(TrkB)結(jié)合，而對(duì)神經(jīng)元具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用。此外，BDNF在海馬中維持突觸可塑性是存儲(chǔ)器獲取和整合細(xì)胞生物學(xué)基礎(chǔ)的關(guān)鍵組成部分[33]。因此，BDNF水平和表達(dá)或BDNF-TrkB的信號(hào)途徑的改變，可能誘導(dǎo)神經(jīng)元分化不良、突觸損失和認(rèn)知功能障礙[34]。

Li Y等給予Aβ(25-35)介導(dǎo)的AD大鼠模型口服(po)文冠果提取物(Xanthoceras sorbifolia extracts, XSE)發(fā)現(xiàn)，XSE能夠上調(diào)海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元突觸中的主要支架蛋白PSD95，改善樹(shù)突棘密度缺乏，提高BDNF的水平和p-TrkB/TrkB 比例，降低RhoA表達(dá)及其下游靶蛋白R(shí)OCK2。這些結(jié)果表明，XSE可以通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的信號(hào)傳導(dǎo)途徑保護(hù)樹(shù)突棘從而提升認(rèn)知力[35]。Li F等給予6個(gè)月大的APP、PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腹腔注射(IP)25-100 mg·kg-1· d-1丹參酮TIIA(Tanshinone IIA，TIIA)連續(xù)30 d，發(fā)現(xiàn)50和100 mg.kg-1劑量的TIIA可以使轉(zhuǎn)基因小鼠記憶障礙得到緩解，且100 mg·kg-1劑量的TIIA可以治療海馬受損的AD模型[36]。Park HR等研究何首烏復(fù)合物composition-12(pmc-12)對(duì)海馬神經(jīng)發(fā)生及學(xué)習(xí)記憶的有利影響，以其100或500 mg·kg-1· d-1劑量口服(po)給予雄性C57BL / 6小鼠(5周齡)2周發(fā)現(xiàn)，海馬中BDNF和突觸素水平增加，齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞增殖與存活增加[37]。這些結(jié)果表明pmc-12可以促進(jìn)海馬神經(jīng)生成和提高神經(jīng)認(rèn)知功能。

7 總結(jié)和展望

AD非單一基因，單一蛋白質(zhì)疾病，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜?；颉⒌鞍踪|(zhì)、細(xì)胞器、細(xì)胞、神經(jīng)遞質(zhì)和環(huán)境之間相互作用的網(wǎng)絡(luò)功能紊亂伴隨神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行性死亡是AD進(jìn)展的特征表現(xiàn)。目前認(rèn)為，Aβ是AD發(fā)病的驅(qū)動(dòng)因素，因而抑制Aβ的神經(jīng)細(xì)胞毒性，阻斷神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度炎癥反應(yīng)與氧化應(yīng)激，維持線粒體呼吸鏈正常反應(yīng)從而改善突觸功能，減少神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)及神經(jīng)元損害等在AD發(fā)病早期發(fā)揮著重要作用。在AD進(jìn)展中，神經(jīng)元不斷萎縮消失，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元有延緩進(jìn)展、改善癥狀的作用。開(kāi)發(fā)保護(hù)神經(jīng)元的新藥至關(guān)重要，但作用于單一的特異靶點(diǎn)的臨床藥物治療并未取得理想效益。目前AD的臨床治療主要依靠乙酰膽堿酯酶抑制劑或N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，但這些臨床藥物治療只能緩解疾病癥狀，不能阻止其進(jìn)展。因此，開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)配基的天然藥物來(lái)治療AD成為研究熱點(diǎn)。部分天然藥物在AD動(dòng)物模型中顯示出有益的結(jié)果，但是能否將其運(yùn)用于臨床治療仍需要大量的實(shí)驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)提供證據(jù)。