痛風

賈雪

(中國醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院，沈陽 110032)

痛風是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙所致的一種單鈉尿酸鹽(MSU)沉積所致的晶體相關性關節(jié)病，屬代謝性風濕病，分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性。不同國家的痛風患病率不同，總體患病率1%～15%，有增長趨勢，隨年齡及血清尿酸鹽濃度升高而增加。若血清尿素鹽濃度＞9 mg/dL，5年內累積發(fā)病率達22%，男性多于女性，絕經前女性痛風罕見。

1 病因和發(fā)病機制

1.1 環(huán)境因素 人們已經認識到酒精攝入與痛風的相關性，啤酒風險最高，含有大量的嘌呤，適量葡萄酒不會增加痛風風險，大量飲酒增加肝臟ATP分解，酒精攝入既可增加尿酸的產生，又降低尿酸從腎小管排泄，導致血清尿酸升高。飲食因素影響痛風的發(fā)病，發(fā)病風險隨肉類及海鮮的攝入增多而增高，隨奶制品攝入增加而降低。腎小管細胞葡萄糖轉運體-9介導葡萄糖/果糖與尿酸的共轉運，攝入大量果糖和葡萄糖增加血尿酸水平，痛風發(fā)病風險增高。飲食過飽、外傷、手術、促腎上腺皮質激素和糖皮質激素突然撤退，都可能誘發(fā)急性痛風性關節(jié)炎。

1.2 遺傳因素 在美國和英國約40%的痛風患者有家族史，根據(jù)既往獲取的數(shù)據(jù)，有人提出血尿酸鹽濃度可能與基因調控有關。

2 病理

急性痛風發(fā)作期，多核白細胞進入滑液，繼而滑膜襯里層增生并出現(xiàn)中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞浸潤。肥大細胞可能在早期發(fā)揮關鍵作用，從頭合成或預先沉積在關節(jié)內或關節(jié)周圍的單鈉尿酸鹽結晶觸發(fā)炎癥反應。痛風石的病理示肉芽腫性改變，其核心為含有碎屑和單鈉尿酸鹽晶體，被單核和多核巨噬細胞的中層包圍，外層由致密結締組織構成。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 關節(jié)表現(xiàn) 高尿酸血癥患者部分僅有尿酸波動，從尿酸升高到出現(xiàn)關節(jié)癥狀可達數(shù)年，有些終身不發(fā)病。急性關節(jié)炎是痛風最常見的臨床表現(xiàn)，起病時常為單關節(jié)受累，多于夜間發(fā)作，疼痛劇烈，關節(jié)局部迅速出現(xiàn)紅、腫、熱、痛，患者因為畏懼疼痛而局部制動。通常3～10 d內可自行緩解，大多數(shù)不遺留后遺癥。第一跖趾關節(jié)最常受累，主要累及下肢，其余常見部位為足背、踝關節(jié)、足跟、膝關節(jié)、腕關節(jié)、手指關節(jié)、肘關節(jié)等處。首次發(fā)作累及多個關節(jié)的僅占4%～15%，或者見于男性高血壓患者并有酗酒史及絕經后婦女。抽取腫脹關節(jié)的關節(jié)液，顯微鏡下可見大量細胞內強雙折光負性延長針狀的單鈉尿酸鹽結晶，關節(jié)液細胞計數(shù)升高，外觀混濁。也可出現(xiàn)急性滑囊炎、腱鞘炎，老年女性可出現(xiàn)Heberden結節(jié)。部分患者可伴有低熱。秋水仙堿可緩解癥狀。

3.2 慢性關節(jié)炎期及痛風石 多次反復單關節(jié)炎發(fā)作后，多數(shù)患者最終進展至沒有無痛發(fā)作間期的慢性關節(jié)炎，為慢性非對稱性滑膜炎，表現(xiàn)為關節(jié)反復腫脹、疼痛，癥狀不易消退。患者從第1次痛風發(fā)作到出現(xiàn)慢性關節(jié)癥狀的時間差異很大，有報道大約為3～42年，平均11.6年。痛風的一種特征性損害就是痛風石。首次發(fā)作的10年內，半數(shù)患者沒有明顯痛風石，另半數(shù)僅有微小沉積。最容易觀察到痛風石的部位是耳廓，其次是第一跖趾關節(jié)、足背和遠端指間關節(jié)等處。容易受到摩擦的部位也是痛風石的好發(fā)部位。初期形成的痛風石質地比較柔軟，此后逐漸增大，由于纖維化和鈣化而逐漸變硬。痛風石破潰后，流出粉末狀的尿酸鹽結晶。純尿酸結石X線下不顯影，B超和MRI是重要的檢查手段，但超聲對泥沙樣結石不易檢出。痛風石的形成取決于高尿酸血癥的程度和持續(xù)時間，當尿酸清除速度慢于生成的速度就會形成痛風石，尿酸鹽結晶可以沉積在軟骨、滑膜、肌腱、軟組織及其他任何地方。痛風石如直接累及關節(jié)結構或周圍的肌腱可影響關節(jié)運動功能。痛風發(fā)病年齡越小，病程越長，血尿酸水平越高，關節(jié)炎發(fā)作越頻繁，就越容易形成痛風石。

3.3 腎臟病變

3.3.1 尿路結石 10%～25%的原發(fā)性痛風患者有腎結石，高于正常人群。尿酸結石也可見于無痛風性關節(jié)炎的患者，其中僅20%的患者有高尿酸血癥。泥沙樣結石常無癥狀，較大者有腎絞痛、血尿。結石反復梗阻易合并感染，感染加重結石的增長及腎臟損害。

3.3.2 痛風腎病 痛風腎病是痛風的最重要的合并癥之一，病程＞10年的持續(xù)高尿酸血癥的痛風患者，＞30%的患者發(fā)生痛風腎病。其組織學特點為腎髓質和椎體內有小的白色針狀物沉積，構成放射狀白線，提示尿酸鹽沉積在髓部和椎體部的間質，周圍有白細胞及巨噬細胞浸潤，呈慢性間質性炎癥改變。痛風腎病一般進展緩慢，早期為輕微且間斷的蛋白尿，此后持續(xù)出現(xiàn)蛋白尿，腎間質受累造成尿液濃縮功能障礙，夜尿增多，呈等滲尿或低滲尿，進展至晚期出現(xiàn)腎功能不全，血尿素氮和肌酐升高。

4 實驗室檢查

多數(shù)患者血尿酸升高，男性＞420 μmol/L、女性＞350 μmol/L為高尿酸血癥。部分急性期患者血尿酸可能正常甚至偏低，可能與降尿酸治療或其他藥物降低了尿酸水平有關，痛風患者在發(fā)病過程中幾乎都存在某一時段尿酸升高。24 h尿酸檢測對評估結石風險、了解尿酸產生過多或排泄減低以及選擇降尿酸治療方案均有幫助，限制嘌呤飲食5天后，如每日排出量＞800 μmol/L，考慮尿酸產生過多。急性期關節(jié)液在顯微鏡下可見白細胞內雙折光現(xiàn)象的針形尿酸鹽結晶，關節(jié)液細胞數(shù)可升至2 000～60 000/μL，有大量晶體時會形成黏稠的渾濁液。

5 影像學檢查

慢性痛風性關節(jié)炎典型X線表現(xiàn)為囊性變及邊界清楚的穿鑿樣破壞，關節(jié)面兩側不同程度的骨侵蝕。超聲提示低回聲滑膜及尿酸鹽晶體沉積形成的斑塊狀強回聲，最為典型超聲改變?yōu)槟蛩猁}結晶沉積于軟骨表面形成的“雙軌征”。雙能CT對痛風石較為敏感，綠色提示尿酸鹽結晶沉積。MRI可顯示軟組織如滑膜炎癥及骨侵蝕，中等密度的塊狀陰影長提示痛風石形成。

6 診斷

目前，采用2015年ACR/EULAR2015共同制定的痛風分類標準。

累及踝關節(jié)或足中段(1分)；累及第一跖趾關節(jié)(2分)；受累關節(jié)皮膚發(fā)紅(1分)；受累關節(jié)觸痛明顯(1分)；受累關節(jié)活動障礙(1分)；一次典型發(fā)作史(反復關節(jié)痛≥2次，抗感染治療無效，疼痛24 h內達峰，14 d內癥狀緩解，疼痛間歇期疼痛完緩解(1分)；多次典型發(fā)作史(2分)；痛風石(4分)；血尿酸＜0.24 mmol/L(-4分)；血尿酸0.36～0.48 mmol/L(2分)；血尿酸0.48～0.6 mmol/L(3分)；血尿酸≥0.6 mmol/L(4分)；關節(jié)液尿酸鹽結晶陰性(-2分)；影像學檢查關節(jié)B超見雙軌征(4分)；雙能量CT檢測到尿酸鹽結晶(4分)；影像學檢查提示痛風相關關節(jié)損傷(4分)。累積≥8分則診斷痛風。

7 治療

原發(fā)性痛風無法根治，治療目的為盡快終止急性發(fā)作，防止急性痛風性關節(jié)炎復發(fā)，防止尿酸結石形成和腎功能損害。

7.1 一般治療 調整飲食結構，低嘌呤飲食，限制熱量攝入，戒酒，避免動物內臟、肉類、海蟹等高嘌呤食物，減輕體重，避免應用抑制尿酸排泄的藥物。

7.2 急性痛風關節(jié)炎的治療 最主要的治療是

抗炎藥物，包括非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、秋水仙堿、糖皮質激素。秋水仙堿應用在發(fā)作早期，85%可有效緩解癥狀，口服0.6 mg/h，直至癥狀緩解或出現(xiàn)腹瀉。如用藥10次仍無緩解，需考慮診斷是否正確。靜脈應用秋水仙堿能夠減少胃腸道副作用。不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉等，肝腎功能異常者慎用。每天服用小劑量秋水仙堿能預防急性發(fā)作，但不能改變晶體在組織中的沉積，預防性秋水仙堿的劑量是0.6 mg，1～2次/d，與降尿酸藥物聯(lián)用直至患者血尿酸達標并持續(xù)3個月不發(fā)作。對于診斷明確，無并發(fā)癥的患者首選NSAIDs，包括吲哚美辛、布洛芬及雙氯芬酸鈉等，也可以選擇環(huán)氧化酶-2高選擇性抑制劑，如依托考昔，對約90%的患者有效，癥狀緩解后逐漸減量，5～7 d后停用。用藥前需考慮到此類藥物的心血管風險。糖皮質激素用于上述治療藥物無效或有上述用藥禁忌癥的患者。醋酸潑尼松初始計量30 mg/d，5～7 d后減量，起效快，緩解率高，但停藥后易出現(xiàn)癥狀“反跳”。

7.3 降尿酸治療 使用降尿酸藥物控制血尿酸水平能防止和逆轉尿酸鹽沉積，長期控制血尿酸能夠控制痛風的臨床表現(xiàn)，當血清尿酸鹽降至低于細胞外液單鈉尿酸鹽飽和濃度以下時，尿酸鹽沉淀開始溶解。通常將血尿酸控制于＜300 μmol/L。如通過控制體重、停用利尿劑、戒酒、增加液體攝入、低嘌呤飲食等仍不能使血清尿酸值達標，則應開始降尿酸治療。

7.3.1 排尿酸藥 此類藥物增加腎臟尿酸排泄。尿酸鹽通過腎小管刷狀緣陰離子轉運載體重吸收，排尿酸藥物與尿酸鹽競爭載體，抑制尿酸鹽重吸收。用藥期間建議多飲水，因增加腎結石風險，不建議有腎結石的患者應用。包括苯溴馬隆、丙磺舒、磺吡酮。苯溴馬隆不良反應輕，是一種較強的促尿酸排泄藥，對腎功能不全和接受利尿劑的患者均有效。丙磺舒適用于伴有高血壓病同時需要應用噻嗪類利尿劑的老年患者，通過胃腸道穩(wěn)定吸收，半衰期呈劑量依賴性，聯(lián)用別嘌醇后半衰期延長，并可改變其他藥物代謝率，對肌酐清除率＜1 mL/s的患者無效。磺吡酮完全從腸道吸收，排尿酸作用強于丙磺舒，對胃黏膜有刺激作用，潰瘍患者慎用。

7.3.2 抑制尿酸生成藥物 主要通過抑制黃嘌呤氧化酶抑制尿酸生成，主要包括別嘌醇和非布索坦，適用于尿酸生成過多、尿酸結石形成和腎功能不全的患者。頻繁急性發(fā)作的患者初始劑量宜小，以避免病情加重。應用別嘌醇最嚴重的副作用為皮疹以及擴展為毒性表皮壞死溶解、系統(tǒng)性血管炎、骨髓抑制等。非布司他毒性較，可用于重度腎功能不全患者。

7.3.3 其他 關節(jié)功能障礙患者可行理療，痛風石較大患者可考慮手術治療。

8 預后

痛風為終身性疾患，經有效控制患者可維持正常的生活，如有關節(jié)侵蝕及痛風石患者，生活質量受到一定影響，腎臟受累出現(xiàn)腎功能障礙患者預后較差。