食管鱗癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)研究進(jìn)展

李一達(dá)，鄒麗晴 綜述，朱正飛 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

食管癌是全世界高發(fā)的惡性腫瘤，危害嚴(yán)重，其發(fā)病率和死亡率分別占全部惡性腫瘤的第6位和第4位。食管鱗癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC）是兩種主要的食管癌組織學(xué)類(lèi)型，具有不同的發(fā)病機(jī)制。在我國(guó)，ESCC約占全部食管癌的90%，其發(fā)病和死亡病例均約占全球的50%，占發(fā)展中國(guó)家的60%［1］。在衛(wèi)生資源欠缺的中西部農(nóng)村高發(fā)區(qū)，食管癌仍是當(dāng)?shù)鼐用竦闹饕膊∝?fù)擔(dān)。食管鱗癌發(fā)現(xiàn)時(shí)往往期別較晚，發(fā)現(xiàn)時(shí)70%～80%已無(wú)法手術(shù)，5年生存率為20%左右［2］，因此探索食管鱗癌發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞和分子生物學(xué)機(jī)制具有重大意義。

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與其所在的微環(huán)境密切相關(guān)。近年來(lái)，眾多基礎(chǔ)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境可通過(guò)調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境，釋放細(xì)胞因子，改變腫瘤血管生成等多途徑影響腫瘤細(xì)胞。本文就食管鱗癌及其腫瘤微環(huán)境的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 免疫微環(huán)境

免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞有監(jiān)視作用，而腫瘤則可以改變免疫微環(huán)境以逃避免疫監(jiān)視和攻擊，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和逃逸，如利用炎癥信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，利用免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)腫瘤逃逸等，對(duì)免疫微環(huán)境的研究也可促進(jìn)對(duì)食管鱗癌的了解和治療。

1.1 炎癥信號(hào)通路促進(jìn)食管鱗癌細(xì)胞生長(zhǎng)

研究表明，吸煙、飲酒等許多危險(xiǎn)因素導(dǎo)致食管鱗癌發(fā)生的機(jī)制可能與炎癥有關(guān)［3］，炎癥信號(hào)通路中的分子激活是慢性炎癥誘導(dǎo)食管癌的主要機(jī)制。炎癥因子通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激活下游基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)。

白介素-6/信號(hào)傳導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活子3（interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3，IL-6/STAT3）通路是其中的重要通路。研究表明，在食管鱗癌患者癌組織中，IL-6、STAT3在食管鱗癌患者癌組織中表達(dá)增多且兩者相關(guān)［4］，單因素和多因素分析表明，IL-6、STAT3均為食管鱗癌的獨(dú)立不良預(yù)后因子［5］。這些研究表明，IL-6/STAT3通路在食管鱗癌中發(fā)揮了重要作用。

而關(guān)于其信號(hào)通路的研究表明［6］，IL-6與IL-6受體α（interleukin-6 receptor α，IL-6Rα）以及糖蛋白130（glucoprotein 130，gp130）結(jié)合后，觸發(fā)SHP2、Ras-MAPK、PI3K等下游分子的募集和激活，進(jìn)而激活轉(zhuǎn)錄因子STAT1和STAT3。在正常生理情況下，免疫系統(tǒng)為殺死病原體而創(chuàng)造出高毒性炎癥環(huán)境，而該通路通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡而使正常細(xì)胞得以存活；然而在食管鱗癌患者中，該通路被腫瘤細(xì)胞利用以抑制其凋亡，并使得食管鱗癌細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視，從而得以生存、生長(zhǎng)，促進(jìn)血管生成和轉(zhuǎn)移。

近期的研究發(fā)現(xiàn)了IL-6/STAT3通路新的可控靶點(diǎn)。Chen等［7］發(fā)現(xiàn)沉默B7-H4（一種共刺激分子）能顯著減少I(mǎi)L-6分泌，抑制STAT3激活，且減少p-STAT3（STAT3的活化型）從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核的數(shù)量；Li等［8］發(fā)現(xiàn)大車(chē)前苷（plantamajoside，PMS）能夠抑制食管鱗癌細(xì)胞株中IL-6的表達(dá)。這些研究表明，IL-6/STAT3在食管鱗癌中具有重要作用，針對(duì)IL-6/STAT3通路的進(jìn)一步研究將有助于食管鱗癌的治療。

其他諸如核因子-kappaB（nuclear factor of kappa B，NF-κB）、環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）等也在食管鱗癌的發(fā)展中起重要作用［9］。NF-κB可因轉(zhuǎn)錄因子Id-1的上調(diào)和腫瘤抑制因子Nkx2-8的下調(diào)而激活，進(jìn)而通過(guò)抵抗腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)血管生成。而關(guān)于COX-2則有研究證明其表達(dá)和不典型增生呈正相關(guān)，高水平的COX-2也與化療抵抗和預(yù)后不良有關(guān)。

1.2 免疫調(diào)節(jié)促進(jìn)食管鱗癌腫瘤逃逸

腫瘤逃避抗腫瘤免疫是其存活和發(fā)展的關(guān)鍵。腫瘤細(xì)胞能通過(guò)募集各種免疫抑制細(xì)胞群或表達(dá)抑制性因子從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。其中，程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）近年來(lái)備受人們關(guān)注。PD-1抗體nivolumab和PD-L1抗體avelumab等靶向藥物在腎細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌等各種癌癥的治療中取得了良好的效果，對(duì)其在食管鱗癌和免疫微環(huán)境中的作用也有了一定程度的了解。

腫瘤細(xì)胞能表達(dá)多種免疫抑制蛋白，它們能使免疫細(xì)胞失去功能或凋亡。PD-L1是重要的免疫抑制分子之一，在多種癌細(xì)胞中可見(jiàn)其表達(dá)。根據(jù)Chen等［10］的研究，食管鱗癌中PD-1和PD-L1的陽(yáng)性率分別為33.5%和41.4%。目前，關(guān)于PD-1和PD-L1的表達(dá)異常對(duì)于食管鱗癌的預(yù)后具有何種意義尚有爭(zhēng)議，一般認(rèn)為PD-L1和PD-1的結(jié)合是導(dǎo)致免疫抑制的原因之一。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)［10］，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性與食管上段、分化更高、無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移、較早期的食管鱗癌明顯相關(guān)，PD-L1陽(yáng)性者無(wú)病生存期更長(zhǎng)，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也更低，多因素分析表明，PD-L1是食管鱗癌患者的一項(xiàng)非獨(dú)立良好預(yù)后因子。另一項(xiàng)研究表明，PD-L1在早期食管鱗癌（Ⅰ、Ⅱ期或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中是一項(xiàng)獨(dú)立良好的預(yù)后因子，而在晚期食管鱗癌（Ⅲ、Ⅳ期或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中則沒(méi)有表現(xiàn)出相關(guān)性［11］。PD-L1陽(yáng)性患者預(yù)后良好的原因可能為其高表達(dá)時(shí)與PD-1之外的某些未知受體結(jié)合，這種結(jié)合反而會(huì)促進(jìn)免疫反應(yīng)，促使T細(xì)胞分裂以及IL-10、干擾素γ等細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而導(dǎo)致強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)［12］。雖然上述討論P(yáng)D-L1對(duì)食管鱗癌不同作用的研究有其可取之處，但還有待其他研究的進(jìn)一步證實(shí)。

而對(duì)于PD-1，有研究表明其表達(dá)不同者，無(wú)病生存期和總生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［13］，然而，另一項(xiàng)類(lèi)似的研究表明，PD-1表達(dá)陰性者預(yù)后好于陽(yáng)性者，但其不是獨(dú)立預(yù)后因子［14］。

盡管PD-1、PD-L1的表達(dá)和食管鱗癌預(yù)后之間的聯(lián)系還存在爭(zhēng)議，抗PD-L1和抗PD-1抗體應(yīng)用于多種癌癥的安全性和有效性已逐漸得到認(rèn)可。進(jìn)一步研究PD-L1表達(dá)的調(diào)節(jié)機(jī)制將有助于改善食管癌預(yù)后并找到更好的治療靶點(diǎn)。近期有研究稱(chēng)［15］，在表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）高表達(dá)的食管鱗癌細(xì)胞株中，用表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）激活EGFR信號(hào)通路，可明顯增強(qiáng)PD-L1表達(dá)，而將同樣的細(xì)胞用EGFR酪氨酸激酶抑制劑AG1478預(yù)處理后，再用同樣的方式激活EGFR信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)PD-L1上調(diào)的比例明顯下降，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGF誘導(dǎo)PD-L1表達(dá)上調(diào)的途徑并非EGFR/STAT3信號(hào)通路，而是與EGFR/PI3K/AKT、EGFR/Ras/Raf/Erk和EGR/PLC-γ信號(hào)通路有關(guān)，這可能會(huì)為靶向治療提供新的思路。

除PD-1/PD-L1外，髓源抑制性細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞17（T helper cell 17，Th17）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞等免疫方面的相關(guān)研究亦正在進(jìn)行［9］。如CD38高表達(dá)的髓源抑制性細(xì)胞免疫抑制能力很強(qiáng)，而用抗CD38單抗daratumumab可以減緩食管鱗癌生長(zhǎng)。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞高水平者腫瘤侵襲力更強(qiáng)，更易轉(zhuǎn)移，且化療后生存率更低。這些研究的結(jié)果可能會(huì)揭示更多免疫微環(huán)境和食管鱗癌之間的關(guān)系。

2 間質(zhì)微環(huán)境

腫瘤所在環(huán)境的間質(zhì)細(xì)胞可被腫瘤細(xì)胞分泌的某些細(xì)胞因子激活，從而通過(guò)自分泌或旁分泌途徑，激活相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，改變腫瘤細(xì)胞的表型。間質(zhì)細(xì)胞包括成纖維細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、血管細(xì)胞等。目前，對(duì)成纖維細(xì)胞的研究較多。

2.1 成纖維細(xì)胞

食管鱗癌及其他許多癌癥都可以由慢性損傷和炎癥引起。某些因損傷而激活的細(xì)胞如成纖維細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用。成纖維細(xì)胞有一種亞型被稱(chēng)為癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer-associated fibroblast，CAF），它是癌癥發(fā)展各個(gè)階段所必需的一種細(xì)胞。CAF可被腫瘤細(xì)胞分泌的某些細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）所誘導(dǎo)活化，并可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子、激活促炎通路、打斷免疫監(jiān)視以及調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)以調(diào)節(jié)間質(zhì)微環(huán)境，從而改變腫瘤細(xì)胞表型，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［16］。

有臨床研究表明，CAF及其表達(dá)的某些細(xì)胞因子居高者放化療后復(fù)發(fā)更為多見(jiàn)，且其3年生存率較低；同時(shí)，體外研究也說(shuō)明了成纖維細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞分裂、血管生成、侵襲遷徙方面的重要作用［17］。如在共培養(yǎng)的食管鱗癌細(xì)胞中，放射線會(huì)導(dǎo)致成纖維細(xì)胞表達(dá)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocyte growth factor，HGF）和β-連環(huán)蛋白（β-catenin）增多，同時(shí)表達(dá)E-鈣黏蛋白（E-cadherin）減少，從而使食管鱗癌變成侵襲性更強(qiáng)的亞型［18］。另外，體內(nèi)和體外研究表明，用TGF-β受體抑制劑LY2157299抑制TGF-β1的受體TGF-β-R1可以有效地阻礙其對(duì)CAF的激活，從而明顯緩解食管鱗癌的化療抵抗［19］。以上研究均顯示CAF與食管鱗癌預(yù)后關(guān)系密切，可作為食管鱗癌治療的靶點(diǎn)。

2.2 間質(zhì)細(xì)胞的作用機(jī)制

2.2.1 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β

TGF-β是在腫瘤微環(huán)境中由巨噬細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要炎癥因子，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。有研究［20］表明，食管鱗癌患者TGF-β1表達(dá)比正常人高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其高表達(dá)與更強(qiáng)的腫瘤侵襲性也有顯著相關(guān)性。

近期有許多研究著眼于相關(guān)信號(hào)通路和機(jī)制，如TGF-β/整合素β6（integrin β6，ITGB6）信號(hào)通路，ITGB6在食管鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移中有重要作用，而體外研究發(fā)現(xiàn)該通路可被miR-17/20a抑制［21］。同時(shí)，也有一些對(duì)TGF-β上游轉(zhuǎn)錄因子的研究，如轉(zhuǎn)錄因子SIX1被發(fā)現(xiàn)在食管鱗癌中異常高表達(dá)，而它可以引起TGF-β及其受體的高表達(dá)，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)敲減SIX1基因可以減弱腫瘤的侵襲性并減緩其生長(zhǎng)速度［22］。未來(lái)，對(duì)TGF-β及其受體相關(guān)信號(hào)通路的研究將有助于對(duì)食管鱗癌侵襲性和轉(zhuǎn)移機(jī)制的理解和調(diào)控。

2.2.2 細(xì)胞外基質(zhì)重塑

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）重塑在腫瘤形成和進(jìn)展尤其是侵襲過(guò)程中起關(guān)鍵作用。成纖維細(xì)胞和其他間質(zhì)細(xì)胞能夠分泌一些促使ECM重塑的酶，如賴(lài)氨酰氧化酶（lysyl oxidase，LOX）和基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），這些酶與食管鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力有著密切的聯(lián)系。賴(lài)氨酰氧化酶樣蛋白2（lysyl oxidase-like 2，LOXL2）是LOX家族中的一員，在細(xì)胞外基質(zhì)重塑和食管鱗癌侵襲轉(zhuǎn)移中起重要作用，近期的研究較多著眼于其剪接變異體，如研究發(fā)現(xiàn)LOXL2Δ72也有著類(lèi)似的作用［23］。某些MMP（MMP-2、MMP-9等）能減少Ⅳ型膠原生成并促進(jìn)食管鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移，而其內(nèi)源性金屬蛋白酶組織抑制因子（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）能夠抑制其表達(dá)［24］。

2.3 其他

對(duì)于腫瘤間質(zhì)微環(huán)境中其他成分的研究也有一些發(fā)現(xiàn)［9］。如HGF可與其受體c-Met結(jié)合并進(jìn)而增強(qiáng)食管鱗癌的侵襲和轉(zhuǎn)移能力，而用siRNA抑制HGF/c-Met信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)則能降低腫瘤的侵襲能力。基質(zhì)衍生因子-1（stromal-derived factor-1，SDF-1）即CXCL12，與其受體CXCR4和CXCR7結(jié)合可促進(jìn)腫瘤血管形成，增強(qiáng)其侵襲和轉(zhuǎn)移能力，而用siRNA沉默CXCR4可抑制食管鱗癌的細(xì)胞分裂、侵襲和轉(zhuǎn)移。以上研究說(shuō)明，食管鱗癌的間質(zhì)微環(huán)境成分在其發(fā)展中起重要作用，且越來(lái)越多的可控靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，這可以為治療技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展提供新的思路。

3 乏氧微環(huán)境

乏氧是指腫瘤內(nèi)有效氧濃度低于5%，這種現(xiàn)象在實(shí)體腫瘤中普遍存在。乏氧可分為慢性乏氧和急性乏氧，前者是指因腫瘤生長(zhǎng)迅速，且凋亡速度低于正常組織，對(duì)氧需求大，而同時(shí)隨著瘤體迅速增大，一部分組織距離原有的血管越來(lái)越遠(yuǎn)，氧供不應(yīng)求，這兩方面原因共同導(dǎo)致局部組織缺氧。后者是指由血管痙攣等因素導(dǎo)致的局部組織缺氧。處于乏氧微環(huán)境時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些病理生理、生化改變，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移，同時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的放化療抵抗。已有許多研究表明，乏氧與食管鱗癌患者放化療的療效及預(yù)后密切相關(guān)［25］。因此，對(duì)乏氧微環(huán)境下食管鱗癌細(xì)胞的分子調(diào)節(jié)機(jī)制的進(jìn)一步研究具有重要意義。

乏氧時(shí)，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)乏氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）等來(lái)適應(yīng)乏氧微環(huán)境，食管鱗癌患者中HIF-1α高者預(yù)后更差，且易導(dǎo)致放化療抵抗。其抵抗放療的機(jī)制一方面為氧能夠固定放射誘導(dǎo)的DNA損傷，而乏氧使氧的這一放療增敏作用降低［26］，另一方面，HIF-1上調(diào)的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受放射損傷，從而導(dǎo)致放療抵抗［27］。而其抵抗化療的原因?yàn)椴糠只熕幬镒饔脵C(jī)制為DNA損傷，乏氧使氧固定DNA損傷的能力降低，而且由于乏氧處距離血管較遠(yuǎn)，局部組織無(wú)法受到藥物的影響［28］，此外，HIF-1上調(diào)的一系列下游基因亦可導(dǎo)致食管鱗癌放化療抵抗并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移［27］。

對(duì)乏氧微環(huán)境相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行調(diào)控的研究也正迅速進(jìn)展，其中HIF-1α抑制劑是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。如HIF-1α的抑制劑PX-478可以明顯抑制食管鱗癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)其凋亡［29］；鴉膽子油（brucea javanica oil emulsion，BJOE）可通過(guò)抑制HIF-1α表達(dá)，改善乏氧情況從而提高食管鱗癌放療敏感性［30］。這些發(fā)現(xiàn)可能為新的臨床治療方法提供參考。

4 血管生成

當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到一定大小時(shí)，原有的血管已不足以為較遠(yuǎn)的腫瘤內(nèi)部輸送足夠的養(yǎng)分，從而限制了腫瘤的生長(zhǎng)，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)壞死組織的增多。然而，腫瘤可以通過(guò)自身的調(diào)節(jié)，促進(jìn)血管生成，這不僅能夠?yàn)槟[瘤提供充足的支持使其繼續(xù)增長(zhǎng)，而且生成的血管還能夠促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移［31］。

研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多能夠引起食管鱗癌微環(huán)境血管生成的原因。VEGF在血管生成的調(diào)控中起著關(guān)鍵性的作用，有30%～60%的食管鱗癌患者VEGF-A表達(dá)明顯增多［32］，而研究表明［33］，VEGF-A和其受體血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-2的結(jié)合是腫瘤促使血管生成的主要原因，VEGFR-2在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，兩者結(jié)合促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞分裂和遷移，進(jìn)而形成新生血管。而對(duì)于VEGF家族的另一成員VEGF-C的研究發(fā)現(xiàn)［34］，A激酶相互作用蛋白1（A-kinaseinteracting protein 1，AKIP1）和VEGF-C在食管鱗癌中表達(dá)上升且兩者有相關(guān)性，進(jìn)一步的研究表明，AKIP1能夠與多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合從而促進(jìn)食管鱗癌中VEGF-C的表達(dá)并進(jìn)而促使腫瘤血管生成。

近年來(lái)關(guān)于血管生成及VEGF相關(guān)通路的研究一直是食管鱗癌微環(huán)境研究熱點(diǎn)之一。NF-κB可以通過(guò)上調(diào)COX-2從而上調(diào)VEGF-A和VEGF-C，促進(jìn)食管鱗癌血管生成，而CC趨化因子受體7型（CC chemokine receptor type 7，CCR7）具有激活NF-κB的作用，并因而具有促血管生成的作用，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)沉默CCR7基因可以抑制食管鱗癌血管生成［35］；此外，TGF-β也是VEGF的重要調(diào)控因子，Noma等［16］的研究表明，食管鱗癌細(xì)胞分泌的TGF-β可促使CAFs釋放VEGF從而促進(jìn)血管生成。同時(shí)，對(duì)TGF-β的抑制也能夠抑制VEGF的釋放。

貝伐單抗等抑制VEGF活性的藥物已應(yīng)用于臨床，并證明了抑制血管生成在食管鱗癌治療中的有效性和可行性。此外，其他一些能夠加以調(diào)控的靶點(diǎn)也正逐漸被發(fā)現(xiàn)，如沉默葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白94（glucose-regulated protein 94，GRP94）可以下調(diào)NF-κB/COX-2/VEGF通路，抑制血管生成；此外，miR-377可通過(guò)直接與VEGF結(jié)合抑制VEGF的活性，因而也具有抑制血管生成的作用［36］。這些研究為減緩食管鱗癌腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移提供了幫助。

5 總結(jié)

腫瘤微環(huán)境是一個(gè)動(dòng)態(tài)的整體，免疫微環(huán)境、間質(zhì)微環(huán)境、乏氧微環(huán)境、血管生成是其中的幾個(gè)方面，它們互相聯(lián)系，互相影響，密不可分。如在食管鱗癌中，乏氧可以通過(guò)HIF-1、VEGF等細(xì)胞因子的調(diào)控誘導(dǎo)血管生成，抑制免疫應(yīng)答；間質(zhì)微環(huán)境中的許多因子都可以促進(jìn)血管生成，造成乏氧微環(huán)境；而通過(guò)阻斷VEGFVEGFR通路等途徑使血管正?；挚梢源偈狗ρ蹙徑猓謴?fù)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤的放化療敏感性。因此，對(duì)于腫瘤微環(huán)境的研究將牽一發(fā)而動(dòng)全身。

綜上所述，腫瘤微環(huán)境顯著影響著食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展等各個(gè)階段，對(duì)腫瘤微環(huán)境的研究將有助于拓展對(duì)食管鱗癌的認(rèn)識(shí)并為探索食管鱗癌的治療提供參考。未來(lái)，隨著靶向藥物、生物免疫療法、促血管正常化的研究在食管鱗癌上的不斷開(kāi)展，食管鱗癌和腫瘤微環(huán)境將會(huì)被進(jìn)一步了解，并為臨床上食管鱗癌的治療提供更多的選擇。