廣州花都地區(qū)妊娠婦女甲狀腺指標(biāo)的參考區(qū)間研究

丘雪峰 胡漢斌 韓 俊 曾小花 羅雪平

近年來，妊娠合并甲狀腺疾病日益受國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注，有大量研究表明，妊娠期甲狀腺疾病會(huì)增加母親不良妊娠結(jié)局及后代神經(jīng)智力損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-6]。美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American Thyroid Association，ATA)于2011年首次提出妊娠各期特異的促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone，TSH)參考范圍[7]，同時(shí)中國(guó)中華醫(yī)學(xué)會(huì)于2012年公布《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》，該指南強(qiáng)力推薦，診斷妊娠甲狀腺功能異常，本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異性的血清甲狀腺指標(biāo)參考值[8]。因此本研究根據(jù)美國(guó)臨床生化研究院(National Academy of Clinical Biochemistry，NACB)推薦標(biāo)準(zhǔn)，采用序貫抽樣方案篩選出符合條件的正常妊娠婦女1 154名，利用ROCHE電化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)血清甲狀腺激素，建立本地區(qū)的妊娠期特異性甲狀腺相關(guān)指標(biāo)參考區(qū)間。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2016年6月—2017年4月在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院產(chǎn)檢的婦女3 326名。根據(jù)美國(guó)臨床生化研究院(NACB)推薦標(biāo)準(zhǔn)：①無甲狀腺疾病病史及家族史；②排除甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)、甲狀腺球蛋白抗體(Tg-Ab)陽性者；③排除可見或者可以觸及的甲狀腺腫；④排除服用影響甲狀腺功能的藥物史(雌激素除外)[9]；⑤無妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病等產(chǎn)科并發(fā)癥，篩選出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的妊娠婦女共1 154名，本研究通過廣州市花都區(qū)科信局立項(xiàng)，對(duì)每位通過NACB篩選標(biāo)準(zhǔn)的孕婦充分告知，最終符合序貫抽樣收集妊娠早、中、晚各期的妊娠婦女血清共2 564份，平均年齡為(28.0±5.3)歲。

1.2 方法

1．2.1 標(biāo)本收集 根據(jù)美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診斷和處理：美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)指南》標(biāo)準(zhǔn)，將妊娠的3個(gè)時(shí)期劃分為妊娠早期(T1期)為妊娠≤12+6周，妊娠中期(T2期)為妊娠13～27+6周，妊娠晚期(T3期)為28周至分娩。按序貫抽樣收集到早、中、晚各孕期的血清數(shù)分別為1 154、857、557份，平均孕周分別為(10.2±3.2)、(26.0±1.2)、(36.3±1.8)周。所有收集到的血清標(biāo)本置于-80 ℃保存待檢。

1.2.2 檢測(cè)儀器與方法 采用羅氏公司電化學(xué)發(fā)光分析儀ROCHE Cobas E602同批次測(cè)定入選人群血清中的促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺素(FT4)。試劑盒的檢測(cè)線性范圍滿足檢測(cè)需求。檢測(cè)的各項(xiàng)指標(biāo)全部通過衛(wèi)生部及廣東省臨床檢驗(yàn)中心的室間質(zhì)評(píng)，室內(nèi)質(zhì)控的批內(nèi)和批間CV均<10%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0軟件分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲狀腺指標(biāo)TSH、FT3、FT4參考區(qū)間采用用中位數(shù)(P50)和第2.5、97.5百分位數(shù)(P2.5、P97.5)表示。

2 結(jié)果

2.1 廣州花都地區(qū)妊娠各期婦女甲狀腺指標(biāo)的中位數(shù)(P50)及參考區(qū)間(P2.5-P97.5)分別為：T1期TSH 1.41(0.03～4.21)μIU/mL;FT3 4.81(3.69～6.83)pmol/L;FT4 16.01(11.35～23.09)pmol/L，T2期TSH 1.75(0.52～4.87)μIU/mL;FT3 4.62(3.39～6.38)pmol/L;FT4 13.28(10.34～20.42)pmol/L，T3期TSH 1.93(0.72～5.19)μIU/mL;FT3 4.31(3.14～5.13)pmol/L;FT4 11.16(9.66～16.94)pmol/L。見表1。

表1 正常孕婦各孕期甲狀腺指標(biāo)TSH、FT3、FT4的參考范圍

2.2 妊娠婦女甲狀腺指標(biāo)的參考區(qū)間不同于正常人群，妊娠各期之間甲狀腺水平也存在明顯差異。見表2。

表2 妊娠婦女各期甲狀腺指標(biāo)TSH、FT3、FT4與正常人群參考區(qū)間的比較

注：正常人群參考范圍來源于衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。1)表示與正常人群參考區(qū)間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

國(guó)內(nèi)外研究表明，妊娠期臨床甲狀腺功能異常會(huì)增加妊娠不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，Abalovich等[10]研究表明，妊娠期臨床甲減發(fā)生流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加60%，我國(guó)SU等[11]研究表明，未經(jīng)治療臨床甲減孕婦的胎兒死亡、流產(chǎn)、循環(huán)系統(tǒng)畸形和低體重兒的發(fā)生率顯著增加(OR值分別為44.24、13.45、10.44、9.05)。SHEP[12]研究顯示，妊娠婦女血清TSH中位數(shù)從早孕期第7周開始較前顯著降低，提示T1期TSH參考范圍的制定可能需要以孕7周為界劃分，早孕4～6周的妊娠婦女與非妊娠婦女比較，TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即妊娠4～6周可采用非孕期的甲狀腺功能參考范圍。北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科張楊等[13]研究顯示，在早孕期，分別建立孕4～6周、孕7～14周的血清TSH參考范圍可能更合理。結(jié)合本院產(chǎn)檢分娩的實(shí)際情況，研究中T1期收集的孕婦資料均為孕7～13+周的數(shù)據(jù)，T2期收集的孕婦資料均為孕14～27+周的數(shù)據(jù)，T3期收集的孕婦資料均為孕28～40周的數(shù)據(jù)。本研究根據(jù)美國(guó)臨床生化研究院(NACB)推薦標(biāo)準(zhǔn)，采用序貫抽樣方案篩選出符合條件的正常妊娠婦女1 154名，由于部分符合條件的孕婦在初期篩查甲狀腺指標(biāo)的結(jié)果正常后，則不愿意在中、后期或后期再次進(jìn)行甲狀腺指標(biāo)檢測(cè)，導(dǎo)致中期、后期收集的血清數(shù)量不斷減少。本研究共收集到妊娠早、中、晚各期的妊娠婦女血清共2 564份，得出本地區(qū)的妊娠期婦女甲狀腺指標(biāo)TSH的參考值為T1期：0.03～4.21 μIU/mL、T2期：0.52～4.87 μIU/mL、T3期：0.72～5.19 μIU/mL，高于2011年ATA指南首次提出妊娠3期特異的TSH參考值，即妊娠早期0.1～2.5mIU/L、妊娠中期0.2～3.0 mIU/L、妊娠晚期0.3～3.0 mIU/L，同時(shí)又低于指南中列舉中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(沈陽)、天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院聯(lián)合推薦的4組中ROCHE檢測(cè)系統(tǒng)中的妊娠婦女血清TSH參考范圍：T1期：0.05～5.17 μIU/mL、T2期：0.39～5.22 μIU/mL、T3期：0.60～6.84 μIU/mL，也不同于許詩君、范建霞等[13]于2015年發(fā)表在《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志》的TSH及FT4的ROCHE參考區(qū)間：T1期TSH 0.08～4.12 μIU/mL;FT4 12.9～19.88 pmol/L, T2期TSH 0.43～4.04 μIU/mL;FT4 10.40～15.91 pmol/L, T3期TSH 0.67～5.65 μIU/mL;FT 49.46～14.31 pmol/L,因此建立本地區(qū)的孕婦孕期甲狀腺指標(biāo)參考區(qū)間是有必要的。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)在2012年頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中指出本單位或者本地區(qū)需要建立妊娠早、中、晚期特異的血清甲狀腺功能指標(biāo)參考值用于診斷妊娠期甲狀腺功能異常。本研究得出孕婦各期的參考區(qū)間不同于正常人群且妊娠各期之間甲狀腺水平也存在明顯差異(見表2)，同時(shí)與文獻(xiàn)報(bào)道不同地區(qū)孕婦甲狀腺指標(biāo)的參考值有一定的差異[14-17]，因此建立本地區(qū)正常孕婦早、中、晚孕期甲狀腺指標(biāo)的參考區(qū)間具有臨床意義。