兒童小腦萎縮的影像學診斷路徑：111例患者回顧分析

趙 飛，肖江喜，謝 晟

（1.航天中心醫(yī)院影像科，北京 100049；2.北京大學第一醫(yī)院，北京 100034；3.中日友好醫(yī)院，北京 100029）

伴發(fā)小腦萎縮的疾病有很多種，其中最主要的是常染色體隱性遺傳性疾病，也包括X連鎖、染色體顯性遺傳疾病及線粒體疾病。隨著醫(yī)學的發(fā)展，檢查技術的完善，對這些疾病的認知也在不斷增加，尤其是在基因學領域更是突飛猛進。但是，要為這類患者制定合適的臨床、基因檢查仍是一個挑戰(zhàn)，要想準確診斷這些疾病仍然非常困難。

神經影像學是一個非常重要的初期檢查方法，尤其是顱腦MRI可以提供很多重要的信息，包括小腦及小腦以外結構的異常。

國外有一些關于小腦萎縮的影像學表現方面研究，國內僅有少數單一疾病的相關研究，橫向歸納性的研究還是空白。我們的目的是依據MRI征象對不同伴發(fā)小腦萎縮的疾病進行分類，指導臨床進一步檢查，從而縮短疾病的診斷流程。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我們回顧性分析了自1998—2012年經MRI確認為小腦萎縮的患兒，定義為小腦腦溝增寬、四腦室擴大、小腦體積縮小。年齡為新生兒至14歲。

排除標準：①后顱窩的腫瘤、手術后、出血、缺血被排除在外；②非對稱性萎縮被認為是繼發(fā)損傷被排除；③后顱窩畸形也被排除，例如Dandy-Walker、Arnold-Chiari畸形、Jubert綜合征等。

最后共111例患者列入了我們的研究范圍，其中男62例，女49例，76例病因明確，35例原因不明。除影像資料外，我們詳細收集相關的臨床資料，包括性別、發(fā)病年齡、確診年齡、臨床表現、家族史；實驗室檢查，包括代謝檢查、免疫學檢查、細胞、分子遺傳學檢查、肌電圖、腦電圖、皮膚或肌肉活檢。

1.2 檢查方法

每位患者至少進行1次MRI（1.5T或3.0T）檢查，掃描序列包括：①矢狀位T1WI，②橫軸位T1WI、T2WI和/或T2-Flair，③部分患者進行了冠狀位T2WI和/或T2-Flair掃描以及CT檢查。

1.3 圖像分析

所有結果由2位臨床工作10年以上神經影像學醫(yī)師對MRI表現進行評價。主要包括：①小腦萎縮的部位、程度；②小腦皮層T2WI信號異常；③小腦白質或齒狀核的異常；④腦干萎縮及信號變化；⑤幕上白質、皮質及基底節(jié)的異常。

1.4 統計分析

應用SPSS 19.0對數據進行統計學分析，我們基于不同MRI征象使用最遠距離、完全連接法對不同疾病進行系統聚類分析，最后確定最佳類集數為6類。

2 結果

2.1 不同疾病的MRI表現

111例患兒中經過實驗室檢查或臨床活檢共確診76例，占總體68.4%。

線粒體疾病最多見，共23例，男15例，女8例。①Leigh’s病 7例（男 6例，女 1例）。MRI主要表現：4例重度萎縮，3例輕度萎縮。5例基底節(jié)受累（圖1），1例丘腦受累；1例小腦皮層T2WI高信號；2例腦干受累；2例伴有大腦萎縮；3例伴有幕上白質T2WI高信號，其中1例內囊后肢受累。②Melas病5例（男4例，女1例），1例小腦蚓部輕度萎縮，有1例患者1年后復查顯示小腦萎縮加重。3例患兒伴有大腦萎縮。2例基底節(jié)對稱性鈣化；4例患兒幕上局部皮層腫脹，分布無規(guī)律，呈長T1、長T2信號，DWI呈明顯高信號。③呼吸鏈缺陷11例（男5例、女6例），MRI表現：6例輕度小腦萎縮，5例重度萎縮；1例小腦皮層T2WI高信號；3例腦干受累；基底節(jié)受累4例；幕上白質營養(yǎng)不良5例；大腦萎縮3例。

幼兒神經軸索營養(yǎng)不良（Infantile neuroaxonal dystrophy，INAD）共 13例，男 8 例，女 5例，均確認為PLA2G6基因突變。MRI主要表現：8例為輕度萎縮，5例為重度萎縮；2例伴有腦干萎縮；3例伴有大腦萎縮，1例伴有胼胝體萎縮；2例小腦半球皮層出現T2-Flair高信號（圖2）；7例伴有幕上腦白質T2WI信號增高；1例伴有雙側蒼白球鐵沉積。

神經元蠟樣脂褐質沉積癥（Neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL）共 10 例，男 3 例，女 7 例（2 例是雙胞胎姐妹）。其中嬰兒型2例、晚嬰型4例、少年型4例。MRI主要表現：重度小腦萎縮6例，輕度小腦萎縮4例；5例伴有大腦萎縮；9例幕上白質T2信號增高；3例基底節(jié)T2WI高信號；4例丘腦T2WI低信號（圖 3）。

白質營養(yǎng)不良（Cockayne）綜合征共4例，均為女性。MRI主要表現：均呈彌漫小腦重度萎縮；1例基底節(jié)T2WI高信號；1例小腦齒狀核鈣化，3例基底節(jié)鈣化（圖4）；4例均表現幕上白質T2WI信號增高，集中在側腦室周圍深部白質；2例伴大腦萎縮。

肝豆狀核變性5例，男4例，女1例。MRI主要表現：重度萎縮3例，輕度萎縮2例，小腦半球萎縮較蚓部明顯；5例均可見基底節(jié)、丘腦對稱T2WI高信號（圖5）；3例幕上白質局部T2WI信號增高；1例大腦萎縮。

異染性腦白質營養(yǎng)不良（Metachromatic leukodystrophy，MLD） 3例，男 1例，女 2例。MRI主要表現：小腦輕度萎縮2例，重度萎縮1例；均出現深部腦白質長T1、長T2信號影，從側腦室表面到外周條紋狀交錯排列，即“豹紋征”，DWI示病變區(qū)水分子運動下降（圖6）。

毛細血管擴張癥性共濟失調3例。MRI主要表現：均為彌漫重度萎縮，1例隨訪結果顯示小腦萎縮加重，1例側腦室前后角旁長T1長T2信號。

腎上腺腦白質營養(yǎng)不良（Adrenoleukodystrophy，ALD）3例，均為男孩。MRI主要表現：1例輕度萎縮，以上蚓部為著，2例彌漫重度萎縮；1例小腦齒狀核T2WI對稱信號增高；3例腦干皮質脊髓束均受累；2例丘腦T2WI高信號；均可見幕上白質大片長T1、長T2信號影；1例伴有大腦萎縮。

佩-梅氏病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）2例，佩-梅樣?。≒elizaeus-Merzbacher-like disease，PMLD）1例。 MRI上兩者表現非常相似，主要表現為彌漫白質長T1長T2信號，累及內囊、胼胝體及橋腦；PMLD患者伴大腦萎縮。

黏多糖貯積?、裥?例，男孩，4歲。MRI主要表現為小腦半球輕度萎縮，幕上深部白質區(qū)血管間隙增寬，大腦輕度萎縮。

甲基丙二酸血癥1例，女孩，3歲。MRI主要表現為全小腦重度萎縮，雙側蒼白球對稱性長T1、長T2信號，腦室旁白質T2信號增高，大腦重度萎縮。

溶酶體轉譯后變體缺陷1例，男孩，4歲。MRI主要表現為全小腦重度萎縮，內囊后肢、幕上中央白質T2信號增高。

遺傳性橄欖體橋腦小腦萎縮（Olivopontocerebellar atrophy，OPCA）、脊髓小腦萎縮癥（Spinocerebellar ataxia，SCA）各 1 例，均為男孩。MRI表現為小腦半球輕度萎縮，SCA患者脊髓纖細。

圖1 女，1.5歲，Leigh’s病，雙側殼核對稱長T2信號，側腦室前后角旁白質長T2信號。 圖2 男，6歲，INAD，小腦蚓部重度萎縮，小腦皮層T2-FLAIR高信號。 圖3 女，4歲，NCL，小腦重度萎縮，側腦室周圍白質、內囊后肢T2WI高信號，雙側丘腦對稱T2WI低信號。 圖4女，4歲，Cockayne綜合征，雙側基底節(jié)對稱性鈣化。 圖5 男，12歲，肝豆狀核變性，雙側殼核、丘腦對稱性T2WI信號增高。 圖6男，9歲，MLD，小腦輕度萎縮，腦白質彌漫脫髓鞘，“豹紋”征，病變累及胼胝體。Figure 1. A 1.5-year-old female with Leigh’s disease.High T2signal intensity is shown in bilateral putamen and white matter around the ventricle. Figure 2. A 6-year-old male with INAD.Severe atrophy occurs in the cerebellar vermis,with high T2-FLAIR signal in the cerebellar cortex. Figure 3. A 4-year-old female with NCL.Severe atrophy occurs in the cerebellum,with high signal in white matter around the ventricle and internal capsule,and low signal in bilateral thalamus. Figure 4. A 4-year-old female with Cockayne syndrome.Symmetrical calcification is seen in the bilateral basal ganglia. Figure 5. A 12-year-old male with Wilson disease.High signal intensity is seen in the bilateral putamen and thalamus. Figure 6. A 9-year-old male with MLD.Mild cerebellar atrophy is seen with diffuse demyelination in the white matter.The “l(fā)eopard” sigh can be seen and the corpus callosum is involved.

未確診病例共35例，占總體31.5%，男19例，女16例。MRI表現小腦輕度萎縮9例，重度萎縮26例；彌漫小腦萎縮24例，單純小腦蚓部萎縮11例。

2.2 依據影像表現分組

我們把所有的影像表現分了7個組，以利于進一步鑒別。①單純小腦萎縮：共33例，未確診病例26例，INAD 1例，線粒體疾病2例，共濟失調毛細血管擴張癥2例，OPCA 1例，SCA 1例。②小腦萎縮伴皮層T2WI或FLAIR高信號：共6例，未確診病例1例，INAD 4例，線粒體病1例。③小腦萎縮伴小腦白質或齒狀核異常：共11例，未確診病例2例，線粒體疾病 3例，INAD、Menkes氏稔毛綜合征、MLD、ALD、PMD、紋狀體小腦鈣化和Cockayne綜合征各1例。④小腦萎縮伴腦干異常：共18例，未確診病例4例，線粒體疾病5例，ALD 3例，PMD 2例，PMLD、MLD、甲基丙二酸血癥伴同型半胱氨酸尿癥、肝豆狀核變性各1例。⑤小腦萎縮伴幕上白質異常：共52例，未確診病例14例，NCL 9例，線粒體疾病8例，INAD 9例，ALD 3例，MLD 3例，肝豆狀核變性2例，Menkes氏稔毛綜合征2例，溶酶體轉譯后變體缺陷、黏多糖增多癥各1例。⑥小腦萎縮伴幕上白質髓鞘化不良：共14例，未確診病例4例，Cockayne綜合征3例，Menkes氏稔毛綜合征2例，甲基丙二酸血癥1例，PMD 2例，PMLD 1例。⑦小腦萎縮伴基底節(jié)或丘腦異常：共35例。基底節(jié)T2WI信號增高14例，未確診病例2例，NCL 3例，線粒體疾病9例，肝豆狀核變性5例，腦炎2例，甲基丙二酸血癥、ALD、Menkes氏稔毛綜合征各1例；丘腦T2WI信號增高16例（8例不伴基底節(jié)異常），未確診2例，NCL 2例，線粒體疾病5例，ALD 2例，肝豆狀核變性5例；2例NCL丘腦T2WI低信號；1例INAD蒼白球T2WI低信號；基底節(jié)鈣化6例。

2.3 聚類分析

①類集1，MRI表現為神經系統廣泛受累，以深部灰質為主，主要包括線粒體疾病。②類集2，MRI表現為小腦重度萎縮，伴幕上白質脫髓鞘，主要集中在側腦室周圍白質、視放射及內囊后肢，主要包括INAD（8 例）和 NCL（8 例）。 ③類集 3，MRI表現為雙側基底節(jié)及丘腦對稱性T2WI高信號，主要包括肝豆狀核變性（5例）和線粒體疾?。?例）。④類集4，MRI表現為基底節(jié)對稱性鈣化，伴幕上白質髓鞘化不良，主要包括Cockayne綜合征。⑤類集5，MRI表現為幕上白質彌漫脫髓鞘，同時伴有腦干及小腦白質T2WI信號增高，主要包括ALD、MLD、Menkes氏稔毛綜合征。⑥其他疾病被分入類集6，樣本量較少，MRI征象無明顯特征性。

3 討論

我們回顧分析了5年內到北京大學第一醫(yī)院就診的伴有小腦萎縮的患兒，報告了相關疾病的發(fā)生率。雖然檢查技術發(fā)展非常迅速，尤其是基因領域，但還是有相當多的患兒（30.3%）沒有明確診斷。在確診病例中，線粒體疾病最多見（27.7%），與國外的一些研究報道[1-4]相似，其后是INAD、NCL、肝豆狀核變性、Cockayne綜合征、毛細血管擴張性共濟失調等。

單純小腦萎縮中，不明原因的比例最高，說明沒有特異征象的小腦萎縮很難診斷。而在已知的病因中常染色體隱性遺傳小腦共濟失調最多見，主要包括Friedreich共濟失調和毛細血管擴張性共濟失調[5-8]。Friedreich共濟失調臨床特點為進行性共濟失調、心肌病、下肢深感覺喪失、腱反射消失以及錐體束征，常伴骨骼畸形。主要病理基礎是神經變性。診斷主要依據臨床表現，尤其心臟受累較多見。生化檢查常提示血中膽紅素增多，胰島素下降。毛細血管擴張性共濟失調基因突變位于染色體的11q22～23，即負責編碼蛋白激酶的ATM基因突變導致發(fā)病。發(fā)病多在2～4歲，病理特點為小腦萎縮，主要累及小腦蚓部，半球受累相對少見，浦肯野細胞、顆粒細胞及藍狀細胞減少。診斷主要依靠臨床表現，即小腦共濟失調、毛細血管擴張癥及反復的肺部感染。實驗室檢查主要有外周血中淋巴細胞百分比降低，免疫球蛋白IgA、IgE缺乏或降低，血清甲胎蛋白增高。也包括少量早發(fā)型遺傳性小腦共濟失調，如IOSCA等，本次研究中有1例，1～2歲發(fā)病，基因突變位于染色體10q22.3～q24.1，主要的病理基礎為神經元丟失，確診可行PCR分析，用外周血白細胞檢測相應基因CAG擴增，證明SCA的基因缺陷[9-11]。

小腦萎縮伴小腦皮層高信號中，INAD的比例最高（66.6%），而且發(fā)生率也較高（30.7%），因此當出現小腦萎縮伴小腦皮層高信號時，要首先考慮該病。INAD是由于PLA2G6基因突變導致的，神經病理顯示神經纖維特異性球樣擴張[12-14]。臨床表現主要為快速進行性張力減低，對稱性錐體束征，腱反射亢進，痙攣性四肢癱瘓，運動及認知能力的明顯倒退，視力受損，眼球震顫。病理基礎主要是神經元丟失、皮層萎縮、脫髓鞘、膠質增生，神經電生理檢查提示神經源性損傷。其他疾病還有線粒體疾病、Marinesco-Sj?gren綜合征、先天性糖基化障礙、溶酶體疾病等，但出現率較低。線粒體疾病需要進行光譜酶學檢查及線粒體功能分析。Marinesco-Sj?gren綜合征的診斷需要依靠家族史、臨床表現及影像學表現[15-16]，沒有較特異的診斷性檢查，先天性糖基化障礙需要做血漿轉鐵蛋白等電聚焦測定，轉氨酶及一些溶酶體酶升高。

小腦萎縮伴發(fā)腦干異常并不多見，即使是在病程的后期。伴發(fā)腦干萎縮的有：黏多糖貯積癥、Salla病、脊髓小腦共濟失調及消散性腦白質病。腦干信號異常多見于線粒體疾病，也可見于肝豆狀核變性、ALD等，多為灰質核團。如果懷疑線粒體疾病，可以進行血生化檢查，如血乳酸、丙酮酸最小運動試驗，線粒體呼吸鏈復合酶活性檢測；活檢可見肌細胞內線粒體堆積；基因檢查主要注意容易突變的位點。肝豆狀核變性診斷依據典型錐體外系癥狀、肝病體征、角膜K-F環(huán)和陽性家族史等診斷不難，實驗室檢查主要包括銅代謝相關檢查、肝腎功能檢查[17-21]。腎上腺腦白質營養(yǎng)不良的MRI表現較特異，即對稱性后部腦白質長T2信號，邊緣環(huán)狀強化；另外也可進行內分泌功能檢測及血漿、皮膚成纖維細胞VLCFA測定[22-25]。Salla病可以通過檢測游離唾液酸水平以及SLC17A5基因來診斷[26]。

小腦萎縮伴發(fā)基底節(jié)及丘腦異常很常見，多表現為T2WI信號增高，例如丙酮酸激酶缺乏、Cockayne綜合征、肝豆狀核變性、L-2-羥基戊二酸尿癥、NCL、INAD以及線粒體疾病。NCL可見丘腦T2WI信號降低，INAD蒼白球T2WI信號降低（鐵沉積所致），即“虎眼”征。Cockayne綜合征及慢性進行性眼外肌麻痹（Keams-Sayre syndrome，KSS）、線粒體肌病腦病伴乳酸中毒及中風樣發(fā)作（Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes，MELAS）可以出現基底節(jié)鈣化，肝豆狀核變性的“熊貓眼”征較特異。NCL的診斷主要依靠臨床表現、病理檢查結果和基因檢查，其中病理檢查發(fā)現病理性脂褐素顆粒是診斷的金標準[27-30]。Cockayne綜合征的診斷主要依靠臨床表現，如生長障礙、進行性神經功能異常等，確診方法為基因診斷，尤其是CSA和CSB基因缺陷[31-33]。

大多伴有小腦萎縮的先天性疾病都會伴有幕上白質的異常、髓鞘化不良或脫髓鞘。髓鞘化不良的疾病主要有：PMD、Salla病、丙酮酸激酶缺乏及糖基化障礙。其中PMD最明顯，僅在內囊、視放射和放射冠近端出現T1WI高信號，PMD臨床診斷主要依據典型的臨床表現及頭顱影像學檢查，確診依靠分子遺傳學研究。臨床上遇到男性患兒以眼球震顫起病，肌張力低下、共濟失調和進行性運動功能障礙要考慮該病，進一步行PLP1基因檢查以確診[34-36]。丙酮酸激酶缺乏的診斷依賴于紅細胞丙酮酸激酶活性的測定。脫髓鞘的疾病主要有：Cockayne綜合征、NCL、肝豆狀核變性、ALD、MLD及線粒體疾病，多表現為側腦室周圍的深部腦白質、側腦室三角區(qū)以及視放射長T2信號。其中只有Cockayne綜合征皮層下U型纖維早期即可受累。其中ALD為炎性脫髓鞘，增強掃描看見環(huán)狀強化。MLD表現為垂直側腦室表面正常與異常髓鞘化交叉排列，即“豹紋”征，相對特異。MLD的臨床表現無特異，診斷需要依靠病理或基因檢查。尿沉渣發(fā)現大量異染顆粒可初步診斷。檢測血白細胞及皮膚成纖維細胞中ARSA活性可確診該病[37]。

我們對本次研究所包含的疾病依據MRI征象進行了聚類分析。結果顯示，雖然導致兒童小腦萎縮的疾病非常繁雜，但是還是可以對不同疾病進行分類的。

類集1只包含線粒體疾病，由于本病包含一組疾病，影像學表現復雜多樣，神經系統受累廣泛。個別綜合征的影像學有一定特征，例如Leigh’s綜合征主要累及深部灰質核團，尤其是殼核，有研究指出幾乎100%受累；MELAS最顯著的影像學特點是多發(fā)散在卒中樣異常信號 ,累及皮層和皮層下白質，并不按解剖血管分布，病變位置不固定，呈游走性；KSS的特征性表現是基底節(jié)對稱性鈣化，皮質下U型纖維受累，而腦室旁白質多正常[38]。還有很多線粒體疾病無明顯特征性MRI表現，因此我們認為任何有神經系統癥狀而無明確特異性MRI表現的患兒都不能排除線粒體疾病，尤其是有深部灰質異常的患兒都應該考慮該病。

類集2包括了NCL和INAD兩種疾病。主要表現為小腦重度萎縮及幕上白質脫髓鞘。NCL小腦重度萎縮占80%，INAD小腦重度萎縮占62.5%，這可能與病程有關，因為兩者的小腦萎縮均呈進行性。幕上白質脫髓鞘的發(fā)生率分別為80%和69.2%，主要位于側腦室周圍及視放射，內囊后肢也多受累，可見錐體束多受累。

類集3只包含肝豆狀核變性，MRI主要特征是雙側基底節(jié)、丘腦均受累，呈對稱性T2WI高信號，發(fā)生率為100%。病理基礎可能是水腫、膠質增生、脫髓鞘、神經元壞死或囊變。其他疾病很少出現基底節(jié)、丘腦均受累，本次研究中只有ALD和NCL各1例。

類集4只包括Cockayne綜合征，主要MRI特征為基底節(jié)對稱性鈣化，伴幕上白質髓鞘化不良。出現基底節(jié)對稱性鈣化的疾病并不多見，例如巨細胞病毒感染的鈣化多位于腦室周圍室管膜下，常伴腦回皮層異常；Aicardi-Goutie’eres綜合征的鈣化多較小，多位于基底節(jié)及側腦室周圍白質；其他髓鞘化異常的疾?。ㄈ鏟MD）很少出現鈣化；線粒體疾病的表現可以與Cockayne綜合征表現相近，但是重度的進行性的腦萎縮多見于后者。

類集5包括ALD、MLD、Menkes氏稔毛綜合征，主要MRI征象為幕上白質脫髓鞘、腦干異常及小腦白質異常。反映了這3種疾病的皮質脊髓束受累非常多見，但需要指出的是，ALD幕上白質脫髓鞘為炎性脫髓鞘，并且累及部位較典型，即多位于后部白質，而MLD與Menkes氏稔毛綜合征脫髓鞘范圍較彌漫[39]。另外，Menkes氏稔毛綜合征有一個較典型的征象，即硬膜下積液，本次研究中有3例，但是該征象并未列入本次研究范圍內。

其他疾病包括在類集6中。由于相關疾病的樣本量較小，可能并不具有很好的代表性，但是也可以看到一些特點，如PMD和PMLD主要表現彌漫的髓鞘化不良；毛細血管擴張性共濟失調、SCA及OPCA僅表現小腦萎縮，不伴其他征象；黏多糖增多征表現幕上白質血管間隙增寬。可以為以后的研究提供一定的方向。

影像學與臨床資料相結合，可以為兒童期伴發(fā)小腦萎縮疾病制定一個診斷路徑；神經影像學模型在疾病鑒別診斷及指引進一步檢查上起著至關重要的作用。本研究的不足之處：①在于回顧分析及潛在的偏倚性，未確診病例較多。②本次研究涵蓋的病種并不全面，某些疾病的樣本量過少，還需要我們繼續(xù)收集總結。③每種疾病的MRI表現并不是絕對的，在不同個體及不同病程表現會有差異。④小腦萎縮與小腦發(fā)育不良在某種疾病中很難區(qū)分。