重組Ⅶa因子應(yīng)用于嚴重出血患者的相關(guān)研究

邵建芳 叢 林 董 斌 張軼姝*

（1 大連市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，遼寧 大連 116021；2 大連市藥品檢驗所，遼寧 大連 116021；3 大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，遼寧 大連 116011）

過度出血，尤其是在圍手術(shù)期，仍然是手術(shù)主要并發(fā)癥。在大量患者中，這種難治性的出血高發(fā)病率是導(dǎo)致死亡的主要因素。這一現(xiàn)象在心臟外科尤其多見，約有小于10%的患者出現(xiàn)嚴重出血，卻在選擇性血管的患者中有著接近20%的病死率。30%～40%的創(chuàng)傷死亡患者都歸因于未得到控制的出血。多數(shù)難治性出血患者的出血原理是多因素的，但是通常是一個多種病理結(jié)合的結(jié)果。出血的原因可能是事前已經(jīng)存在的未被發(fā)現(xiàn)的出血性疾病、繼發(fā)于手術(shù)后的并發(fā)癥或者失血所致的異常。無論是否是藥物相關(guān)的凝血障礙或是自然狀態(tài)下的生理變化，出血必須得到有效的控制，這是為了防止遠期并發(fā)癥以及最終的死亡。多數(shù)凝血障礙的治療是基于源頭控制、液體控制和血液制品的使用（血小板、濃縮紅細胞、血漿、冷沉淀）。但有些時候，這些治療不能有效的控制，而需要另外的治療方法。常用的藥物是3個和4個因子凝血酶原復(fù)合濃縮物（pcc），去氨加壓素和激活重組Ⅶa因子。由于3個和4個因子凝血酶原復(fù)合濃縮物在美國的有限利用性，以及去氨加壓素缺乏臨床經(jīng)驗和有限的治療適應(yīng)證，重組Ⅶa因子的使用在不斷增加。

重組Ⅶa因子（rFⅦa）是一種可以與暴露在血液循環(huán)中的組織因子相互作用的凝血劑。這種重組Ⅶa因子與組織因子相互作用，通過外源性凝血途徑，從而產(chǎn)生凝血作用。其外，重組Ⅶa因子可以激活活化血小板表面的Ⅴ因子，這進一步導(dǎo)致增強凝血酶在損傷部位的釋放。這種通過重組Ⅶa因子產(chǎn)生的巨大凝血產(chǎn)物通常被稱作凝血瀑布。目前重組Ⅶa因子已經(jīng)被食品藥品監(jiān)督管理局批準作為血友病A或B中缺乏ⅦI因子或Ⅸ因子、獲得性血友病和先天性Ⅶ因子缺乏的抑制劑，但由于凝血酶的高效產(chǎn)物，rFⅦa現(xiàn)在普遍被看作是未被臨床認可的藥物。雖然許多其他因素產(chǎn)品最終將導(dǎo)致增加凝血酶的水平，但是事實是重組Ⅶa因子處于激活的狀態(tài)在處理嚴重出血時更有效，這一反應(yīng)更快并且更深遠。這些被認為是尚未被臨床認可的藥物越來越受歡迎，并且被視為高度有效，然而其合適的計量方案還不是很清楚。

目前，食品藥品管理局批準重組Ⅶa因子（rFⅦa）應(yīng)用在患者中的計量是每千克體質(zhì)量90微克（μg/kg），每隔2 h給藥1次，直到達到止血目的。然而，文獻中重組Ⅶa因子計量因血液學的專家或者臨床經(jīng)驗的差異，其應(yīng)用范圍在10～400 μg/kg。在血友病人群中進行的大型計量研究，其中78名患者分別應(yīng)用了35～70 μg/kg的計量。在這項研究中，如需達到止血目的，其試劑的平均數(shù)量分別為35 μg/kg需要2.8支，70 μg/kg需要3.2支。這些未被臨床認可的藥物的計量缺少大量的臨床數(shù)據(jù)。目前認為在這些藥物的應(yīng)用計量為40～90 μg/kg是比較合適的。應(yīng)用更大的計量只會增加血栓形成的風險（例如心肌梗死、深靜脈血栓形成，肺栓塞等）。第一階段關(guān)于使用順序和間隔給藥方案的實驗表明，患者對首次藥物的計量沒有反應(yīng)。rFⅦa治療的唯一絕對禁忌證是藥物過敏或者對老鼠、?；騻}鼠蛋白過敏，利用rFⅦa治療難治性出血是非常推薦的。然而，相比應(yīng)用安慰劑的患者，其發(fā)生血栓栓塞的概率明顯增高，所以應(yīng)用時應(yīng)該慎重（5.5% vs 3.2%，P=0.003）。由于這一潛在的損害及不確定性，促使多學科團隊研究設(shè)計合適的計量方案。此項研究實現(xiàn)了一種低計量、連續(xù)給藥的重組Ⅶa因子治療方案的經(jīng)驗和過程。

1 問 題

肯塔基大學醫(yī)學中心是一級創(chuàng)傷及心臟外科中心，有著不同疾病的患者，需要完成很多機械循環(huán)輔助（包括左右心輔助的設(shè)備）或者典型神經(jīng)外科、創(chuàng)傷外科病例的手術(shù)，有這些典型病例及許多其他出血情況比較頻繁。在這種條件下，重組Ⅶa因子應(yīng)用在出血的控制中是非常普遍的。在臨床應(yīng)用上突出的問題是缺乏標準化劑量方案。用藥流程是主要是打電話或者在藥店安裝特定的系統(tǒng)用于訂購特定計量的重組Ⅶa因，任何醫(yī)師都可以進行訂購，不需要血液科和藥劑科的共同簽名。這種缺乏共同簽名的特權(quán)也許是其被廣泛或者頻繁使用的一個主要原因。一旦接到重組Ⅶa因子的訂單，藥劑科即需要準備藥品的計量，并由藥學技術(shù)員通過一定的工作流程發(fā)出。這樣的呈遞過程所存在的問題是：高度變化的計量，藥品從產(chǎn)生訂單到計量配置不及時，并且在應(yīng)用重組Ⅶa因子前這段時間中不能保證是否實施了其他的治療方案。所以為了提出一個標準的、不變的、高效的方案，需要制定一個明確詳細的應(yīng)用方案。

2 方案的研究及實施

基于以上的想法，組建了一個多學科團隊，其成員包括急診醫(yī)學、呼吸科、血液科、心胸外科、創(chuàng)傷外科、神經(jīng)外科，并且藥劑學也加入了團隊。這支隊伍設(shè)計了方案，并且在多次的會議和校訂之后，這個方案最終確定為以下幾點。

2.1 其他的管理策略：針對嚴重出血的典型治療策略是保持循環(huán)穩(wěn)定、流量治療并通過血液制品補充凝血因子。人體能夠適當?shù)匦纬裳龎K，因此需要一定的框架來構(gòu)建它。這就是這些物質(zhì)要先于重組Ⅶa因子應(yīng)用的原因。雖然重組Ⅶa因子可以提供一些凝血因子（活化的七因子），但是其他物質(zhì)可供身體利用，從重組Ⅶa因子得到最好的響應(yīng)是很重要的（血小板、新鮮冰凍血漿、纖維蛋白原冷沉淀）。除了這些因素，一個研究表明，應(yīng)該分析患者的酸/堿狀態(tài)，pH值從7.4下降到7.0，會使得幾乎所有的活化rFⅦa（＞90%）失去活化狀態(tài)，繼而降低FXa/FVa復(fù)合物的活化，從而減少凝血酶向凝血酶原的轉(zhuǎn)化。如果所有的這些因素被發(fā)現(xiàn)并得到處理，那么這個患者可以作為應(yīng)用重組Ⅶa因子的后選者。

2.2 藥劑師的角色：肯塔基大學醫(yī)學中心的藥劑師進行的臨床服務(wù)包括心臟病學、呼吸科/重癥護理、血管外科、心胸外科、創(chuàng)傷外科、神經(jīng)外科學。在肯塔基大學的大型藥劑學住院醫(yī)師計劃中有很多很好的學習機會，包括24 h待命的輪班制度。有24 h待命輪班制的臨床藥劑師可以提供獨特的臨床藥學服務(wù)包括Crofab啟動和管理、敗血癥代碼，藍色代碼和中風預(yù)警響應(yīng)，抗凝和抗生素管理。這也增加了對重組Ⅶa因子方案的投入。當我們把重組Ⅶa因子放進藥房的預(yù)算，增加了方案的可見性，并且保證提供不變且適合的需要量時，藥房就處于一個非常重要的位置。因此，多學科團隊同意將重組Ⅶa因子的訂購從一個特定的計量變換到藥房給出計量的定制。24 h待命的輪班制度可以使藥劑師做到在床旁對患者進行“STAT”的咨詢。通過住院醫(yī)師、其他可實施的管理策略，以及醫(yī)學團隊對由藥師決定計量并在床旁對患者進行重組Ⅶa因子的管理的認可，做到了重組Ⅶa因子的合理應(yīng)用。通過這種方式建立方案，多學科團隊希望達到一些不變的過程，提供更好的治療和護理，并縮短從產(chǎn)生訂單到應(yīng)用的時間。

2.3 劑量：對于劑量來說，我們基于文獻，在權(quán)衡達到止血和出現(xiàn)血栓的風險之間，認為大約在90 μg/kg為最大計量，并且根據(jù)患者具體的反應(yīng)效果給予一連串的計量。因此，在需要的情況下，總計量90 μg/kg應(yīng)該被等分3次給藥。在這項方案實施前，醫(yī)師依據(jù)自己的想法決定給予多少劑量。在這樣的情況下，劑量浮動在一個很大的范圍，但是大多都高于單一一次給藥的劑量。使用這種方法的缺點在于，給予一次劑量的話，你有可能錯過扭轉(zhuǎn)凝血障礙的rFⅦa的劑量，或者給了太多劑量，使得患者處于一個血栓形成前的狀態(tài)。通過給予小劑量和等待患者對藥物的反應(yīng)從而決定所需的劑量，這可以減少潛在的不必要的用藥過量所致的潛在的不良反應(yīng)。

2.4 培訓(xùn)：為了使這項方案更加有效，在這個過程中廣泛的藥學培訓(xùn)是必要的，我們一方面著手進行了大量培訓(xùn)。保證主要的操作人員熟悉rFⅦa藥房劑量訂單，知道該聯(lián)系誰，一旦產(chǎn)生訂單，應(yīng)該為臨床人員做什么。對臨床人員的強化，每年保證做到針對新入職住院醫(yī)師進行全面培訓(xùn)。另一方面藥房藥劑師根據(jù)住院醫(yī)師每天公布的記錄報告，對每個事件進行核對，檢查其是否和方案是一致且準確的。此外，根據(jù)情況需要，員工，護理、制藥或醫(yī)師可以增加額外的培訓(xùn)。醫(yī)師必須得到藥房給以的相關(guān)應(yīng)用咨詢之后應(yīng)用rFⅦa藥品，藥房因此成為不可或缺的角色。

3 方案的經(jīng)驗

醫(yī)院的藥劑和治療委員會批準在藥劑人員中使用這個方案，并且新方案在2008年的7月開始實行。通過回顧性分析和隊列檢查，比較使用新的rFⅦa治療劑量方案嚴重出血的患者和既往未應(yīng)用新的rFⅦa管理方法管理嚴重出血的患者。并在2012年10月迅速得到機構(gòu)審查委員會復(fù)審。

所有接收研究的患者年齡均大于18歲，其中2003年1月到2008年7月的患者為未接受新方案的患者，2009年1月至2012年10月為接收新方案的患者，基線特征在每組之間是可比較的，只有家庭用藥華法林和低劑量阿司匹林在新方案組人群中顯著較高。新方案人群包括117例患者，而未使用新方案的人群共包括80例患者。與未使用新方案人群相比，平均使用劑量在新方案群體中顯著更?。?7.5∶62.2，P=0.036）。雖然沒有進行正式的成本分析，但是這個差異幾乎達到了15 μg/kg，相當于我們患者平均接受的劑量約為1250 μg rFⅦa（平均體質(zhì)量為85 kg的患者）。如果我們假設(shè)1 mg的rFⅦa成本約為1500美元，那么根據(jù)劑量的平均降低，人們可以預(yù)期每個患者的平均成本節(jié)省近1 900美元。雖然在實施方案后接受rFⅦa的患者數(shù)量實際上有所增加，但是在這些時間跨度上給出的rFⅦa總量確實有所減少。新舊方案組的全因病死率差異無統(tǒng)計學意義[35例（48.8%），P＜0.057]。然而，在絕對風險和相對風險上有所改善，其分別為13.8%、28%。據(jù)報道，患者血栓形成事件發(fā)生率高達9%。在我們的分析中，不良事件的組合，腦卒中、深靜脈血栓形成和肺栓塞的組合在兩組之間是相似的（6%對5%，P=0.769），兩組間發(fā)生的事件非常少。除了使用冷沉淀物之外，所使用的特定血液制品沒有顯著差異。冷沉淀的應(yīng)用量在未使用新方案的人群為2.27，而新方案的患者下降到了1.23（P=0.045）。即使根據(jù)患者所接收的臨床治療不同，無論患者在哪一外科下給予rFⅦa（肺，心胸，創(chuàng)傷，血管和神經(jīng)外科手術(shù)）的護理，在結(jié)局上并無明顯不同（病死率、血液制品利用率或不良事件）。

4 結(jié) 論

rFⅦa在非血友病患者中的潛在益處仍在研究之中。目前的大多數(shù)數(shù)據(jù)顯示，使用rFⅦa對病死率或血栓栓塞結(jié)局沒有顯著影響。我們的分析表明，通過使用rFⅦa作為急救治療，在嚴重出血絕對必要時，可以得到很好的效果。盡管治療劑量降低，但我們的患者群體的病死率并沒有統(tǒng)計學上的增長。 事實上，絕對和相對的風險降低說明其潛在的臨床獲益。使用新方案人群病死率的下降可能是多因素的，而不僅僅是方案本身帶來的結(jié)果。然而，通過由多學科團隊設(shè)計并實施的rFⅦa的方案，并讓藥劑師在患者床旁幫助治療嚴重出血更合適、一致，也為我們的患者帶來更安全的rFⅦa劑量。

rFⅦa用于治療非血友病患者臨床嚴重出血的第一份報告是發(fā)生于創(chuàng)傷，盡管缺乏更高水平的證據(jù)，一連串在心臟手術(shù)、肝移植和產(chǎn)后出血中應(yīng)用非許可rFⅦa用法的病例報告和病例分析出現(xiàn)在文獻中。迄今為止，16項隨機對照試驗（RCT）調(diào)查了在出血風險高的患者中預(yù)防性使用rFⅦa，另外13例RCT實驗試圖評估rFⅦa治療已經(jīng)出現(xiàn)的出血的安全性和療效。后者的試驗包括兩個同時雙盲的隨機對照實驗，盡管早期死亡的患者被排除在分析之外，但是此實驗報告了在鈍性創(chuàng)傷中紅細胞輸血的單位顯著降低是有重要的統(tǒng)計學意義的。雖然這些研究對病死率的分析沒有足夠的說服力，但是卻有降低病死率的趨勢。這些研究的結(jié)果用于評估rFⅦa對病死率的影響，但這項對照試驗由于未到達預(yù)期的結(jié)果而早日停止。盡管結(jié)果令人失望，但作者隨后發(fā)表了一篇關(guān)于其安全性的數(shù)據(jù)報道，指出在創(chuàng)傷患者中使用rFⅦa與不良事件（AE）的風險增加無關(guān)，包括血栓栓塞不良事件（TAE）。然而，最近Cochrane應(yīng)用回顧和薈萃分析法分析了13例RCT（涉及2929例患者）應(yīng)用rFⅦa治療法之后的結(jié)果，包括治療腦內(nèi)出血和胃腸道出血，并得出結(jié)論認為，盡管存在降低病死率的趨勢并且增加出血的不良事件，但是rFⅦa在運用正規(guī)臨床應(yīng)用以外的方法的證據(jù)很少。此外，一些出版物強調(diào)在使用rFⅦa后出現(xiàn)了血栓栓塞的不良事件，對其安全性表示擔憂。