炎性肌病與副腫瘤綜合征相關(guān)性的探討

齊 慶 高明利*

（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng) 110032)

副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現(xiàn)，常累及神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)、肌肉、血管等部位，且好發(fā)于原位癌的遠(yuǎn)端?？稍缬诎┌Y出現(xiàn)，也可同時(shí)或者晚于癌癥出現(xiàn)。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉(zhuǎn)移而來(lái)，而是因腫瘤的存在繼而產(chǎn)生的如激素，細(xì)胞因子等物質(zhì)引發(fā)的異常免疫反應(yīng)[1]。炎性肌病（inflammatory myopathy，IM）是一大類(lèi)可引起骨骼肌無(wú)力的可治性和獲得性肌病的統(tǒng)稱(chēng)，是一類(lèi)自身免疫性疾病，是風(fēng)濕免疫科的難治性疾病。本文將炎性肌病作為風(fēng)濕性疾病的代表，探討其作為副腫瘤綜合征的新觀點(diǎn)。

1 風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系

近些年來(lái)的臨床研究表明，部分惡性腫瘤的腫瘤以風(fēng)濕病癥狀起病，或臨床以風(fēng)濕病癥狀為突出臨床表現(xiàn)的患者發(fā)病率逐年升高。惡性腫瘤的發(fā)生可在風(fēng)濕性疾病發(fā)病的之前、之后以及同時(shí)均可發(fā)生。由于惡性腫瘤臨床表現(xiàn)常以風(fēng)濕病癥狀為主，癥狀不典型，容易誤診斷為風(fēng)濕性疾病，進(jìn)而延誤病情，認(rèn)識(shí)風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系是辨別的基石。風(fēng)濕病表現(xiàn)與惡性腫瘤的關(guān)系大致可分為三種情況：①原發(fā)性風(fēng)濕病繼發(fā)腫瘤，可能因免疫監(jiān)視功能異?；蜷L(zhǎng)期使用免疫抑制藥物，如原發(fā)性干燥綜合征患者易出現(xiàn)淋巴組織異常增生性疾病，主要表現(xiàn)為非霍奇金淋巴瘤。②腫瘤放化療引起的風(fēng)濕樣表現(xiàn)[2]，即許多惡性腫瘤，如：乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤放化療后常出現(xiàn)風(fēng)濕病表現(xiàn)。③實(shí)為副腫瘤綜合征的風(fēng)濕病表現(xiàn)?；颊叱霈F(xiàn)風(fēng)濕病表現(xiàn)，但這種臨床表現(xiàn)實(shí)則為潛在的腫瘤的外周表現(xiàn)，且在短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)現(xiàn)腫瘤所在，并且伴隨腫瘤治療，風(fēng)濕病癥狀也隨之消失。這種由腫瘤導(dǎo)致的風(fēng)濕病表現(xiàn)可視為副腫瘤綜合征[3]。

2 概 述

2.1 炎性肌?。篒M是自身免疫性疾病中的一種，其病因以及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜尚未明確，但與遺傳、環(huán)境、惡性腫瘤等相關(guān)，引起機(jī)體免疫介導(dǎo)過(guò)程，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體的損傷。其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)因類(lèi)型及病程的長(zhǎng)短不同，且多樣，以皮膚癥狀、肌肉癥狀、關(guān)節(jié)病變等為主，并且常常累及肺、心臟、胃腸道等。

2.2 副腫瘤綜合征：副腫瘤綜合征是由腫瘤引起一系列疾病或臨床表現(xiàn)，其并非腫瘤細(xì)胞直接侵襲組織或器官所致，常累及神經(jīng)系統(tǒng)、關(guān)節(jié)肌肉、血管等部位，且好發(fā)于原位癌的遠(yuǎn)端[4]。這些癥狀并非由腫瘤的直接侵襲或轉(zhuǎn)移而來(lái)，而是因腫瘤的存在繼而產(chǎn)生的如激素，細(xì)胞因子等物質(zhì)引發(fā)的異常免疫反應(yīng)，引起機(jī)體的免疫介導(dǎo)，自身免疫系統(tǒng)誤認(rèn)為異己而發(fā)起免疫攻擊發(fā)病。

2.3 炎性肌病流行病學(xué)研究：IM與惡性腫瘤密切相關(guān)，最早可見(jiàn)于1916年的首例皮肌炎和惡性腫瘤相關(guān)的研究[5]，2002年發(fā)表的對(duì)多個(gè)隊(duì)列進(jìn)行回顧性研究的文獻(xiàn)再次證實(shí)皮肌炎與惡性腫瘤相關(guān)，此后多篇文獻(xiàn)也證實(shí)IM與惡性腫瘤的相關(guān)性[6]。

3 炎性肌病與副腫瘤綜合征相關(guān)性分析

IM與惡性腫瘤密切相關(guān)，IM實(shí)則是腫瘤存在的一種外在表現(xiàn)，可視作副腫瘤綜合征。主要可從以下幾個(gè)方面分別闡釋?zhuān)簳r(shí)間關(guān)聯(lián)性、病理機(jī)制假說(shuō)相關(guān)性以及特異性抗體相關(guān)性。

3.1 時(shí)間關(guān)聯(lián)性：惡性腫瘤的發(fā)生可在風(fēng)濕性疾病發(fā)病的之前、之后以及同時(shí)均可發(fā)生，即說(shuō)明腫瘤可以出現(xiàn)在IM診斷之前，也可以出現(xiàn)在IM診斷之后，二者的診斷誰(shuí)先誰(shuí)后沒(méi)有實(shí)質(zhì)不同。Andras等的一個(gè)21年的回顧性研究表明，在診斷為PM或DM之后的1年里，腫瘤發(fā)病率最高，大概有60%～70%的IIM（idiopathic inflammatory myopathies，特發(fā)性炎癥性肌?。?，患者被查出潛在腫瘤。研究同時(shí)指出：腫瘤出現(xiàn)的時(shí)間范圍一般在診斷IIM的前2年，或診斷IIM的后3年。

3.2 病理機(jī)制假說(shuō)相關(guān)性：IM是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病常常因自身免疫的異常所致。IM作為副腫瘤綜合征的特點(diǎn)滿(mǎn)足：當(dāng)腫瘤得到治療后IM癥狀隨之消失，當(dāng)腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)IM癥狀再次出現(xiàn)。因此，腫瘤所致的IM可能是一種與腫瘤相關(guān)的自身免疫損傷。研究表明當(dāng)腫瘤存在時(shí)自身免疫反應(yīng)隨之啟動(dòng)，并且自身免疫反應(yīng)常在看似與腫瘤并不相關(guān)的組織發(fā)生。Casciola-Rosen等將正常肌肉組織、IM肌肉組織和腫瘤相關(guān)肌肉組織的表面抗原進(jìn)行比較，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)組織中肌炎抗原，如：抗Mi-2抗體、抗Jo-1抗體高表達(dá)，正常組織中肌炎抗原不表達(dá)，因損傷而再生的肌肉組織肌炎抗原同樣高表達(dá)，因此腫瘤相關(guān)組織抗原和新生肌細(xì)胞表面的抗原可能存在相似性，從而推測(cè)腫瘤與新生肌肉組織之間可能存在免疫交叉反應(yīng)，使抗腫瘤相關(guān)抗原的抗體轉(zhuǎn)而攻擊肌細(xì)胞導(dǎo)致肌炎發(fā)生。

3.3 特異性抗體相關(guān)性：抗體是診斷自身免疫性疾病的重要指標(biāo)，對(duì)于IM的診斷十分必要?？笿o-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體作為肌炎特異性抗體被廣泛研究，在IM診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用。Chinoy等研究發(fā)現(xiàn)抗Jo-1、抗U1-RNP、抗U3-RNP、抗KU、抗Mi-2等抗體陰性時(shí)，腫瘤相關(guān)性肌炎發(fā)病率比抗體陽(yáng)性組高，但可用于診斷腫瘤相關(guān)性肌炎的抗體并沒(méi)有被明確定義。近10年來(lái)，抗TIF1抗體則成為腫瘤相關(guān)性肌炎的研究熱點(diǎn)。TIF1家族蛋白包括TIF1-α、TIF1-?、TIF1-γ，已有研究表明TIF1-γ通過(guò)與SMAD4相互作用來(lái)調(diào)節(jié)TIF1-?的表達(dá)及活性，而TIF1-?則作為蛋白信號(hào)，在腫瘤、自身免疫性疾病、組織纖維化等發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。在自身免疫性疾病患者中，DM患者抗155/140抗體陽(yáng)性率最高且腫瘤發(fā)病率最高，因此，研究者普遍將抗155/140抗體作為DM特異性抗體來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤，而抗155/140抗體陽(yáng)性的其他自身免疫性疾病患者未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的腫瘤高發(fā)生率。

4 結(jié) 論

綜上所述，IM與副腫瘤綜合征在時(shí)間關(guān)聯(lián)性、病理機(jī)制假說(shuō)相關(guān)性以及特異性抗體相關(guān)性上均有密切本質(zhì)相關(guān)。IM診斷前后2～3年腫瘤高發(fā)，二者存在時(shí)間上的緊密聯(lián)系，合并腫瘤的IM當(dāng)腫瘤移除或放化療后，IM隨之消失，隨腫瘤復(fù)發(fā)再次出現(xiàn)，提示炎性肌病可作為副腫瘤綜合征的一種表現(xiàn)。其病理機(jī)制可能與免疫交叉反應(yīng)有關(guān)。抗

TIF1抗體為腫瘤導(dǎo)致IM的特異性抗體，應(yīng)積極篩查并密切隨訪(fǎng)腫瘤的發(fā)生。臨床醫(yī)師應(yīng)從副腫瘤綜合征的角度去認(rèn)識(shí)IM，治療時(shí)不僅僅針對(duì)IM本身，且可從治療副腫瘤綜合征方面入手，為IM的治療提供新的思路，進(jìn)而為IM患者提供最佳治療方案。