熱毒寧注射液聯(lián)合用藥30例不良反應(yīng)報(bào)告分析

廣西壯族自治區(qū)梧州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 梧州 543002

熱毒寧注射液是一種中藥注射劑，是由金銀花、青蒿、梔子等通過現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)提取主要有效成分制成的黃棕色液體制劑，其主要有效成分是青蒿素、綠原酸等，具有疏風(fēng)、清熱、解毒之功效[1-2]。熱毒寧注射液在臨床上主要用于外感風(fēng)熱導(dǎo)致的咳嗽、病毒性感冒、急性支氣管炎、上呼吸道感染等疾病的治療，癥見微惡風(fēng)寒、咳嗽、痰黃、發(fā)熱、咽痛、頭痛、身痛等[3]。由于熱毒寧注射液質(zhì)量穩(wěn)定，臨床上治療效果顯著，特別是在流行性感冒的退熱治療中，應(yīng)用廣泛，常用于我科急診及內(nèi)科急診的高熱患者中。但中藥制劑在臨床應(yīng)用中，由于有多種成分，需要極其重視其不良反應(yīng)的產(chǎn)生和分析其原因?，F(xiàn)將該藥于2013年在我院急診科使用至今出現(xiàn)的30例不良反應(yīng)報(bào)告如下。

1 資料與方法

選取2012年8月至2018年8月間在我院急診科門診輸液中使用熱毒寧注射液聯(lián)合用藥發(fā)生的30例不良反應(yīng)報(bào)告作為研究對(duì)象，其中男性患者20例，女性患者10例，平均年齡是(25±8)歲；將不良反應(yīng)病例的發(fā)生時(shí)間、用藥劑量、不良反應(yīng)表現(xiàn)、臨床轉(zhuǎn)歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)類型 30例患者原發(fā)疾病中以急性上呼吸道感染(流感樣病例伴高熱)20例，其次為急性氣管—支氣管炎3例、肺炎2例、非說明書適應(yīng)癥用藥5例(泌尿系感染發(fā)熱3例，手足口病發(fā)熱2例)。有中成藥過敏者5例，青霉素過敏者3例，否認(rèn)有藥物過敏者22例。

2.2 用藥劑量、不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間及聯(lián)合用藥情況 使用熱毒寧注射液的藥物配伍：10 mL×2支熱毒寧注射液加入250 mL葡萄糖注射液或250 mL氯化鈉注射液(糖尿病患者)稀釋后予以靜脈滴注。不良反應(yīng)可發(fā)生在用藥中及用藥后，最快發(fā)生在用藥后2 min，最晚發(fā)生在用藥后1 d。30例發(fā)生的不良反應(yīng)中，0～5 min 2例，5～10 min 3例，10～30 min 16例，30～60 min 5例，1～3 h 3例，1 d后1例。聯(lián)合用藥中：頭孢硫脒10例，五水頭孢唑林鈉6例，頭孢美唑5例，頭孢噻肟3例，阿莫西林2例，頭孢呋辛鈉1例，利巴韋林1例，單磷酸阿糖腺苷1例，左氧氟沙星1例。30例出現(xiàn)不良反應(yīng)患者在注射熱毒寧過程中及之后發(fā)生，在停止使用熱毒寧藥物而單獨(dú)再使用其他藥物未見出現(xiàn)上述反應(yīng)。

2.3 主要臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸 30例不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)中，主要以皮膚黏膜損害居多達(dá)到25例，表現(xiàn)為面部潮紅，皮膚騷癢，蕁麻疹、班丘疹等，其次是呼吸與心血管系統(tǒng)4例，表現(xiàn)為咽喉不適、咳嗽、呼吸困難、胸悶、休克。神經(jīng)系統(tǒng)1例，表現(xiàn)為椎體外系反應(yīng)，所有不良反應(yīng)患者均予積極及時(shí)抗過敏抗休克治療。經(jīng)治療后治愈25例，好轉(zhuǎn)4例，死亡1例。治愈及好轉(zhuǎn)患者無遺留有后遺癥。死亡病例的疾病情況及搶救記錄報(bào)告如下：患者，男，53歲，體重70 kg,身高175 cm，因“咽痛2天，加重伴吞咽困難半天”來我院急診就診。經(jīng)過詳細(xì)詢問病情，患者自訴于2天前含服檳榔及食用麻辣火鍋后出現(xiàn)咽痛現(xiàn)像，呈進(jìn)行性加重，異物感明顯，伴聲音嘶啞、咽癢咳嗽，少量白色粘痰，易咳出，偶有低熱，體溫不超38 ℃，輕度乏力，無頭暈頭痛，無明顯肌肉關(guān)節(jié)疼痛，無呼吸困難，無胸痛，無抽搐及腹痛腹瀉等；發(fā)病后未作特殊處理。既往體健，無特殊疾病史。查體：體溫37.2℃，呼吸16次/min，心率80次/min，血壓130/80 mmHg，神清，精神可，咽紅(+++)，雙側(cè)扁桃體Ⅰ゜腫大，雙側(cè)扁桃體可見少許白苔，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕啰音，心率80次/min，律齊，未聞及雜音，腹軟，無壓痛，四肢無畸型，病理征(-)。舌苔薄白微黃，舌邊尖紅，脈浮數(shù)。中醫(yī)診斷：感冒(風(fēng)熱犯表證)；西醫(yī)診斷：急性化膿性扁桃體炎，給予抗感染及清熱解毒治療。第一組注射液：NS100 mL+注射用頭孢硫米(廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股分有限公司，國藥準(zhǔn)字H44024253)0.5 g×3瓶+地塞米松(河南潤(rùn)弘制藥股分有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020330)5 mg，輸液過程無不適反應(yīng)。于是繼續(xù)第二組注射液：5%GS250 mL+熱毒寧(江蘇康緣藥業(yè)股分有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20050217)10 mL×2支,輸液過程中護(hù)士定時(shí)巡視輸液室；當(dāng)輸注第二組注射液30 min，輸液量約100 mL時(shí)，患者突發(fā)呼吸困難，繼而意識(shí)喪失、口唇及指端發(fā)紺，呼之不應(yīng)，繼而大動(dòng)脈博動(dòng)消失，聽診無呼吸音，無心音，護(hù)士立即停止輸注第二組注射液，更換輸注0.9%NaCl250 mL并排空管路中第二組注射液的剩余液體，同時(shí)呼叫值班醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行緊急搶救(從病情變化到搶救時(shí)間在1 min內(nèi))，立即進(jìn)行心肺腦復(fù)蘇，人工呼吸氣囊輔助呼吸，心電監(jiān)護(hù)，除顫議隨時(shí)準(zhǔn)備電除顫，經(jīng)口氣管插管，并使用呼吸機(jī)，同時(shí)給予腎上腺素注射液1 mg靜脈注射 3 min/次，5%碳酸氫鈉250 mL靜滴，參附注射液50 mL開通第二靜脈通道靜脈滴注，鹽水250 mL+多巴胺150 mg靜滴，經(jīng)搶救1 h，仍無生命體征，雙側(cè)瞳孔散大約6 mm，對(duì)光反射消失，心電圖成一直線，無心電活動(dòng)，搶救無效，宣布臨床死亡。

3 討論

熱毒寧注射液在臨床使用中無明顯不良反應(yīng)，個(gè)別過敏體質(zhì)患者會(huì)出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?、胸悶心悸、口唇干燥、肢體麻木、腹脹腹瀉或惡心嘔吐，偶見有皮膚發(fā)紅、瘙癢或風(fēng)團(tuán)樣皮疹等過敏反應(yīng)，以上癥狀經(jīng)停藥或抗過敏治療后，過敏癥狀明顯減輕或消失。查看國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)[4]，熱毒寧注射液會(huì)引起嚴(yán)重過敏性休克，其起病急，進(jìn)展迅速，主要表現(xiàn)為胸悶、憋氣、呼吸困難、意識(shí)模糊、血壓下降等，搶救不及時(shí)會(huì)危及生命。從本次研究的不良反應(yīng)病例中唯一死亡的患者中屬于過敏反應(yīng)經(jīng)搶救無效死亡，極其罕見，在臨床用藥過程中應(yīng)要引起高度的重視。從死亡病例中，患者在食用檳榔果后引起咽部不適，繼而出現(xiàn)咽痛，聲音嘶啞，并有進(jìn)行性加重現(xiàn)像，體檢發(fā)現(xiàn)咽紅腫(+++)，雙側(cè)扁桃體Ⅰ゜腫大，患者平素體健，極少生病吃藥，未出現(xiàn)過藥物不良反應(yīng)情況。檳榔含生物堿0.3%～0.6%，主要是檳榔堿，不能排除患者對(duì)食用檳榔堿后出現(xiàn)的咽部過敏反應(yīng)，因此本病例的嚴(yán)重過敏反應(yīng)不排除系多種過敏源共同刺激的結(jié)果。死亡原因考慮速發(fā)型喉頭水腫引發(fā)的窒息或暴發(fā)性心肌炎引起的惡性心律失常，由于患者家屬未同意尸檢，未能明確死亡病因。根據(jù)熱毒注射液使用說明書，對(duì)熱毒寧過敏者禁用，有藥物過敏史者慎用。因此在用藥時(shí)應(yīng)慎之又慎，特別是混合使用中成藥。

熱毒寧注射液在2005年上市，采用液相指紋圖譜、氣相技術(shù)進(jìn)行制作精密加工提取而成的純中藥復(fù)方制劑。青蒿功效為清虛熱、退黃等作用，主含青蒿素，青蒿素有顯著的抗瘧疾作用，并對(duì)細(xì)菌有一定的抑菌作用[5-6]。金銀花功效為清熱解毒、疏風(fēng)散熱，主含綠原酸，所含綠原酸類化合物對(duì)細(xì)菌及病毒有抑制作用；梔子功效為清熱利濕作用，主含梔子苷、綠原酸等，其提取物在體外能明顯抑制甲型流感病毒。熱毒寧注射液的化學(xué)組成十分復(fù)雜，有數(shù)十種成分之多，提取物中含有植物揮發(fā)油、有機(jī)酸類、多苷類及酮類等組成的化合物等，以上物質(zhì)在輸入人體的血液當(dāng)中容易形成免疫復(fù)合物而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)[7]。另外中草藥成分的質(zhì)量直接影響到中成藥注射劑的質(zhì)量，其對(duì)產(chǎn)地、年限、采收季節(jié)、加工炮制、儲(chǔ)藏環(huán)境等因素影響較大，質(zhì)量差異較大，因此不同批次的藥物療效可有差異，所產(chǎn)生的不良反應(yīng)也不盡相同。有國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[8]，金銀花含有機(jī)酸(綠原酸等)，雖然沒有明確表示它是變應(yīng)原，但其穩(wěn)定性差，在使用過程中也是有可能發(fā)生過敏反應(yīng)。

根據(jù)熱毒寧注射液藥品成分組成：主要用于外感風(fēng)寒、風(fēng)熱所致時(shí)行感冒，癥見高熱、頭痛、四肢酸痛、咽癢咳嗽的證候者。本次討論的不良反應(yīng)病例中的大多數(shù)首診醫(yī)師未進(jìn)行系統(tǒng)的適應(yīng)癥用藥及中醫(yī)辨證論治，非適應(yīng)證用藥中，如泌尿系感染、手足口病，以及中醫(yī)癥型未明確，便給予熱毒寧注射液治療也是發(fā)生嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)原因之一。中藥及中成藥針劑或口服藥需在扎實(shí)的中醫(yī)藥理論基礎(chǔ)的指導(dǎo)下使用，在實(shí)際臨床應(yīng)用中成藥的醫(yī)療活動(dòng)中，存在以西醫(yī)的理論治療，而大部分西醫(yī)院校的中醫(yī)課只是選修課，略知皮毛而已，而現(xiàn)在我國大力推進(jìn)中醫(yī)藥治療的同時(shí)，大多數(shù)西醫(yī)院經(jīng)過簡(jiǎn)單的培訓(xùn)即給予中醫(yī)處方權(quán)，西醫(yī)醫(yī)生對(duì)中醫(yī)理論不精通，易發(fā)生“對(duì)癥不對(duì)證”或超適應(yīng)證范圍用藥的情況，使中藥注射液療效減弱及不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。

熱毒寧注射液與抗生素及其他藥物的聯(lián)合用藥時(shí)，不應(yīng)配在同一溶器內(nèi)使用，特別是頭孢類，喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)脂類，激素類等藥合用，否則會(huì)出現(xiàn)沉淀、混濁、結(jié)晶等。國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，熱毒寧與萘普生鈉注射液[9]、鹽酸氨溴索[10]、鹽酸西咪替丁[11]存在配伍禁忌，以上的任意兩種藥品混合使用即可出現(xiàn)渾濁，可有絮狀物沉析，故應(yīng)分開使用，單獨(dú)配液。如果要連續(xù)輸液，更換藥物前應(yīng)用0.9%氯化鈉或葡萄糖注射液沖洗輸液管或更換輸液管道，并至少間隔10 min以上，嚴(yán)禁用同一輸液管道與熱毒寧同時(shí)輸入。本次多數(shù)病例在輸注抗生素與激素后未經(jīng)沖管間隔或間隔時(shí)間不夠而直接應(yīng)用熱毒寧方液也是其發(fā)生過敏反應(yīng)的原因之一。

熱毒寧注射液除了上述問題的注意事項(xiàng)外，使用過程中也要格外注意，必須經(jīng)過充分的中醫(yī)辨病辨證，熱毒寧注射液藥性寒涼，主要用于熱證，特別是對(duì)外感風(fēng)熱型效果顯著，對(duì)于寒涼型病證或體質(zhì)的患者并不適用，否則容易引起不良反應(yīng)或無效，而對(duì)于急診科的臨床護(hù)士，在日常工作中要注意以下事項(xiàng)：①對(duì)醫(yī)師開具的醫(yī)囑單仔細(xì)三查七對(duì)。②使用藥品前需認(rèn)真檢查，注意有效期及生產(chǎn)日期，發(fā)現(xiàn)藥物出現(xiàn)標(biāo)簽不明、異物、沉淀、變色、漏氣或瓶身破裂，均不得使用。③藥品稀釋嚴(yán)格按照說明書用法用量配制，不改變稀釋液的用量及種類，如發(fā)現(xiàn)超說明書用量，應(yīng)及時(shí)報(bào)告開囑醫(yī)生，修正后執(zhí)行。④配藥即配即用，不長(zhǎng)時(shí)間放置，不宜超過4 h，并在適宜的室溫下使用，避免強(qiáng)光照射。⑤盡量單獨(dú)用藥，特別是中成藥，不混合用藥。⑥聯(lián)合使用其他藥物，在使用中藥制劑前后需使用0.9%NaCl或5%Glu沖管或更換輸液器，并保持一定的時(shí)間間隔，不少于10 min。⑦加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)：嚴(yán)格控制輸液速度，成人30～60滴/min，兒童30滴/min，用藥過程中不超規(guī)定滴速使用，禁止患者為趕時(shí)間私自加快輸液速度，同時(shí)密切觀察用藥反應(yīng)，尤其是兒童、老人及無家屬陪同的患者使用此藥時(shí)，應(yīng)特別關(guān)注開始輸注中藥制劑的30 min內(nèi)。⑧在門急診輸液室內(nèi)應(yīng)配備好藥物不良反應(yīng)發(fā)生的應(yīng)急藥品及其他急救物品，一旦患者出現(xiàn)不良反應(yīng)立即停藥，并通知值班醫(yī)師采取積極正當(dāng)?shù)尼t(yī)療措施救治。建議醫(yī)院的職能部門能夠加強(qiáng)對(duì)中藥制劑在靜脈用藥不良反應(yīng)的研究，規(guī)范和完善藥品說明書，并及時(shí)更新，定期對(duì)醫(yī)院的西醫(yī)人員進(jìn)行中醫(yī)培訓(xùn)，充實(shí)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，提高臨床醫(yī)護(hù)人員的用藥安全意識(shí)。總之正確用藥、辨證施治、醫(yī)護(hù)配合，是避免熱毒寧注射液過敏反應(yīng)的重要環(huán)節(jié)。