兒童難治性癲癇臨床治療的研究進展

胡 媛

（六盤水職業(yè)技術學院，貴州 六盤水 553000）

1 兒童難治性癲癇概述

1.1 癲癇（epilepsy，EP）俗稱“羊角風”、“羊癲風”，是大腦神經元突發(fā)異常同步放電所致的短暫性腦功能障礙的慢性綜合征。以運動、感覺、自主神經、意識及精神障礙等中樞神經系統功能失常為主要特征。目前正困擾著全世界約1%的人群，盡管癲癇的研究與診療不斷發(fā)展進步，仍然有20%～30%的患者經正規(guī)藥物治療仍難以控制癥狀，被稱為難治性癲癇（intractable epilepsy）。

癲癇發(fā)病人群中兒童是成年人發(fā)病的15倍，且癲癇有明顯遺傳傾向，一般在兒童期會發(fā)病概率高，并且部分患兒經治療后仍出現頻繁發(fā)作，逐漸發(fā)展為難治性癲癇。對患兒的生長發(fā)育、認知學習、記憶功能等造成不利損害。

1.2 兒童難治性癲癇主要類型：①兒童難治性癲癇綜合征：代表性疾病學齡前（1～8歲）起病的Lennox-Gastaut綜合征，其次還有先天遺傳變異West綜合征（嬰兒痙攣癥），嬰兒早期癲癇性腦?。ù筇镌C合征）、兒童時期顳葉內側癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）、顳葉外側癲癇等。②明確病因引起的癥狀性癲癇：兒童顱內局部病變：重癥顱腦外傷、感染（Rasmussen腦炎臘斯默森綜合征）、腦血管瘤（sturge-weber綜合征）引起的癥狀性癲癇；或其他全身性兒童疾病：代謝性疾病、缺氧、發(fā)育異常（皮質發(fā)育不全性癲癇）、內分泌紊亂（糖尿病性癲癇）及某些藥物都可能引起的癲性發(fā)作。難治性癲癇中有明確病因所致的癥狀性癲癇所占比例明顯高于原發(fā)性癲癇。基礎疾病不能完全、徹底治療，使得癥狀性癲癇中就有很多最終演變成難治性癲癇。③特發(fā)性隱源性癲癇：常常是在初始診治過程中不規(guī)范：癲癇的分類、分型診斷不準確，選藥不恰當，或者由于患兒家長“有病亂投醫(yī)”，不遵醫(yī)囑堅持給患兒服藥，藥物不良反應停藥不恰當，經濟問題無力診治等因素，使得部分癲癇患兒在發(fā)病早期得不到有效的控制，發(fā)展成為難治性癲癇。

1.3 癲癇發(fā)作對大腦的損害機制：癲癇發(fā)作時，大腦皮質神經元異常電活動引起細胞代謝率極大增加，耗氧增加；內源性興奮性氨基酸、代謝毒性物質大量釋放造成不可逆性腦損傷。全面性大發(fā)作時抽搐反應會引起循環(huán)、呼吸衰竭氧氣體供應的不足，能量過度消耗所致血糖降低，進一步使神經細胞變性、壞死。長此以往反復發(fā)作可引起神經元缺失、大腦皮質萎縮、顳葉內側硬化、神經元樹突異常改變、膠質細胞增生。

患兒2次癲癇發(fā)作間隔時間越短、每次發(fā)作時間持續(xù)越長、發(fā)病年齡越小，患病時間越久，腦損傷就越重，對兒童生長發(fā)育危害就越大。故將現階段對于兒童難治性癲癇的治療方案進行介紹：

2 兒童難治性癲癇的治療方案

2.1 藥物治療方案

2.1.1 傳統抗癲癇藥：①鈉通道調節(jié)劑是癲癇患者經常使用的藥物，其治療機制是能夠阻斷鈉離子的放電速度，調節(jié)腦電波放電壓，在調解過程中不會對超級化膜電壓產生影響，同時，還能夠阻斷鈣離子通道，調節(jié)鈉鉀泵轉化酶的活性，以此來抑制癲癇驚厥的發(fā)生。代表藥卡馬西平、苯妥英鈉、托吡酯、拉莫三嗪、奧卡西平。②氨基丁酸調節(jié)劑的主要作用是大腦中樞神經的抑制性遞質進行調節(jié)，使藥物中的Cl-加速進入腦細胞中，穩(wěn)定細胞的超極化，使得藥物敏感性延長，以

2.1.2 新型抗癲癇藥物：所有的新型AEDs都可以作為部分性癲癇的添加治療。①左乙拉西坦：一種吡咯烷酮藥物，輔助治療4歲以上部分兒童癲癇患者。左乙拉西坦可與突出囊泡蛋白結合，能夠有效調解神經遞質釋放；并且選擇性地抑制癲癇突發(fā)放電的超同步性和傳播性，達到抗癲癇的目的，同時對正常神經元興奮性無影響。左乙拉西坦一般都是口服給藥，藥物吸收速度較快，生物利用率高，可達95%以上，血藥濃度持續(xù)的時間能夠達到1.3～5.2 h，并且與其他抗驚厥藥物使用時產生反應較少，多項研究表明對于兒童癲癇治療效果較好，能夠控制兒童癲癇發(fā)作的頻率，同時，此類藥物沒有嚴重的不良反應，常見的嘔吐等反應經過調整用藥劑量可會逐漸消失[1-3]。②布瓦西坦（Brivaracetam）：抗癲癇新藥，能與突觸小泡相關蛋白有較強親和力，阻礙神經遞質有效釋放，并能使得Ca2+通道發(fā)生阻滯，從而達到控制癲癇。美國FDA藥品評價與研究中心神經病學產品室主任Billy Dunn博士稱：“患者對現有抗癲癇藥物應答情況不同，Brivaracetam的獲批為癲癇患者提供了新的治療藥物選擇”。③2-脫氧-D-葡萄糖（2-Deoxy-D-glucose）：神經科學者發(fā)現，2-脫氧-D-葡萄糖可替代正常葡萄糖進入細胞，但不可正常代謝，經糖酵解抑制，實現抗癲癇的效果[4]。目前美國FDA遞交的新藥計劃中正在進行療效和毒理學研究[5]。④Carisbamate：是抗驚厥新藥，通過對Na+、Ca2+通道抑制，達到廣譜抗癲癇作用，同時有腦保護作用。臨床研究發(fā)現該藥口服吸收充分，不良反應較輕，效果良好，耐受性好，與傳統抗癲癇藥物之間無不良相互作用，目前已從FDA獲得了上市許可，但是其藥效、及安全性仍有待大量臨床研究予以證實[6]。⑤普瑞巴林：通過對Ca2+通道抑制，能調節(jié)機體神經遞質釋放功能，進而有效降低神經興奮性，達到抗癲癇效果。該藥能迅速減少難治性癲癇患兒發(fā)作頻次，與其他藥物合用不良反應鮮有報道。許多國內研究驗證，對于兒童難治性癲癇，該藥是重要的輔助治療藥物，但其中如果患兒診斷為肌陣攣癲癇者需謹慎使用[7-8]。

2.1.3 輔助治療藥：氟桂利嗪、別嘌呤醇、維生素E、大劑量靜注丙種球蛋白、乙酰唑胺、苯二氮國內外大量文獻報道輔助藥物添加可減少難治性癲癇發(fā)作，機制不是很詳細，有些存在爭議。

2.2 手術治療方案

2.2.1 傳統病灶切除術：傳統手術治療，對于顳葉內側癲癇、臘斯默森綜合征等腦部有確定的癲癇灶者以及逐漸加重的難治性癲癇，規(guī)范治療多年仍頻發(fā)無效者，傳統病灶切除手術治療是適宜的選擇手段。常用術式有：前顳葉、杏仁核-海馬、局部致癇灶切除術；胼胝體、腦多處軟膜下橫纖維切斷術。臨床中小兒難治性癲癇顳葉外皮質切除術應用較為廣泛。

目前認為20%左右的難治性癲癇，可以行外科手術，將頻發(fā)難治性轉化為可治性，而80%的癲癇患者，進行系統的藥物及神經調控治療聯合治療，無需手術，反而效果會更佳。

2.2.2 新型術式：當致癇灶不明確或致癇灶明確但無法行手術切除時，則可以考慮以下兩種新型術式：①DBS手術（腦深部電刺激術）是運用立體相關應用技術在腦組織深部放入微電極，利用電極對腦皮層下結構海馬以及丘腦前核團、底核團、中央內側團等目標靶點進行刺激，控制癲癇發(fā)作。其中丘腦底核高頻（＞100 Hz）電刺激治療難治性癲癇目前主要是試驗研究，可能機制：丘腦底核抑制阻斷神經元點燃（Kindling）效應[9]。DBS適用于各型癲癇，特別是難治性癲癇。臨床上DBS治療的癲癇患者一般有以下特點：全身及部分性發(fā)作，伴頻繁跌倒及生活質量明顯受損，且對至少兩種抗癲癇藥物12～18個月的治療反應欠佳。通過臨床實驗證明，DBS手術對于成年人以及青少年癲癇患者的發(fā)作有明顯的抑制作用，對于兒童難治性癲癇疾病也有一定的控制作用，但對于電極刺激的最佳結構還尚未明確，需要進一步證實[10]。②VNS手術（迷走神經刺激術）則是可不經開顱的神經調適治療癲癇的方法，將脈沖發(fā)射器放入胸前的皮下組織內，對迷走神經進行間歇性的刺激，一方面通過建立與孤束核及其他關聯結構聯系，使癲癇發(fā)作閾值提高，擾亂大腦的放電規(guī)律；另一方面可以讓抑制性神經遞質增加、興奮性神經遞質減少，已達到抗癲癇效應。VNS在預防和治療兒童的部分或全面性癲癇均有重要作用。

2.3 放射治療方案：對于兒童難治性癲癇進行外科手術風險過大，因此非侵入性的治療方案在臨床上逐漸被應用，經過不斷的實驗以及研究發(fā)現，立體定向放射治療治療對于難治性癲癇治療效果較好，并且在治療過程中沒有嚴重的并發(fā)癥發(fā)生[11]，與傳統的開顱手術相比更加安全，效果卻相差不多，但對于兒童難治性癲癇的長遠治療以及相應的并發(fā)癥還需要進一步研究和觀察。

2.4 物理治療方案：低溫療法終止癲癇的發(fā)作，主要是通過對身體的局部冷卻來阻礙癲癇局部病灶的發(fā)作，在現階段的臨床治療中，給予少量的麻醉藥來阻止癲癇抽搐的發(fā)作，并不能完全控制癲癇的發(fā)作，而且麻醉用藥劑量掌握不準確容易致使患者死亡，低溫療法血管內進行冷卻治療，可以有效的抑制癲癇的發(fā)作，并且減少了傳統抗驚厥藥物、麻醉藥物給患者帶來的生命安全危害，有望成為對于兒童難治性癲癇代替或輔助療法，但是其治療效果和安全性還需臨床研究進一步評估。

2.5 酮食治療方案：對于癲癇患者指導食用生酮飲食，即高脂、低碳水化合物、低蛋白的飲食，通過此種飲食能夠使患兒身體內產生酮體，使大腦的能量代謝機制發(fā)生改變，以控制或減少癲癇發(fā)作，能夠有效的控制患兒的癲癇發(fā)作，同時，還能夠對于患兒的神經系統起到保護作用。國內有研究表明：生酮添加治療兒童難治性癲癇安全有效，且早期腦電圖改變與臨床療效有一定相關性[12]。近年來通過臨床試驗研究也發(fā)現，半數以上不同類型癲癇患兒發(fā)作頻率下降超過50%[13-14]，但目前酮飲食過程中往往缺乏系統的培訓和指導，在中國尚不普及，只有少數癲癇患者接受過這一療法。

2.6 中藥治療方案：我國中醫(yī)學將兒童難治性癲癇稱為癲癇難治證，中醫(yī)認為此病證病程長并且會逐漸加重，在臨床上的表現過于復雜，各因素經?；ハ嘤绊懞娃D化，導致各證相互交錯，或以邪實為主，痰、瘀各種實邪并存；或以本虛為主，“正虛”涉及脾腎等多臟腑器官功能減退[15-16]。中醫(yī)對于對難治性癲癇的各研究有不同認識，治療方案各不相同，療效也有著差異。

2.7 心理治療方案：緊張、焦慮等負性情緒作為患兒癲癇發(fā)作的誘因，在發(fā)作過程中皮質醇對顳葉癲癇作用，使得患兒的記憶力受一定的影響，通過對難治性顳葉癲癇患者深夜唾液中皮質醇含量和抑郁癥之間關聯性的研究證明，記憶性能與大腦結構和抑郁癥之間有一定的關聯[17]，因此對于患兒進行心理咨詢、安慰、疏導能夠使患兒放松心情，控制精神情緒從而減少癲癇的發(fā)生。

3 結 語

目前針對臨床治療兒童難治性癲癇的治療方式很多，主要包括傳統及新型藥物、手術、放射、中醫(yī)低溫、飲食以及心理安慰療法，雖然各治療方式均取得一定的控制成效，但是，要在根本上讓兒童擺脫難治性癲癇困擾，還需要醫(yī)療技術進行下一步的發(fā)展。對已經確診為難治性癲癇的患兒，應及早進行規(guī)范化、個性化、綜合化治療，爭取在短期內控制發(fā)作，減少不良并發(fā)癥的發(fā)生。