基于MRI分析終末期腎病腦損傷機制研究進展

馬 馳，秦珊珊，王家臣，李志明，周曉明，任延德

(青島大學附屬醫(yī)院放射科，山東 青島 266555)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)是指腎小球濾過率小于15 ml/min×1.73 m2，或慢性腎臟疾病發(fā)展到第五期需要持續(xù)性腎功能替代治療的腎病，由于長期血液透析所致水電解質(zhì)平衡失調(diào)，藥物毒性及尿毒癥毒素積累，患者通常發(fā)生多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，以急性腦血管病和認知功能損傷最為常見，后者又以抽象思維和執(zhí)行功能受損最明顯[1]。ESRD腦損傷的機制目前尚未完全闡明，可能與傳統(tǒng)(高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病等)及非傳統(tǒng)(氧化應(yīng)激水平升高、慢性炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙、血管鈣化、貧血、尿毒素等)心血管危險因素以及其他相關(guān)危險因素(貧血、透析治療等)有關(guān)[2]。此外，腎-腦軸機制也可能參與了ESRD腦損傷過程[3]。了解ESRD的病理生理機制可為有效管理和治療神經(jīng)并發(fā)癥提供更好的幫助。近年來，已有多種MRI新技術(shù)用于探明ESRD腦損傷的潛在神經(jīng)病理學機制，并取得了一定進展，對早期診斷及治療疾病具有重要意義。本文就基于MRI分析ESRD腦損傷發(fā)生機制的研究進展進行綜述。

1 MRI觀察ESRD患者腦微結(jié)構(gòu)

1.1 擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI) DTI主要用于觀察腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變[4]，其主要參數(shù)包括平均彌散率((mean diffusivity， MD)、各向異性分數(shù)(factional anisotropy， FA)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity， AD)及徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity， RD)。MD值代表水分子的擴散能力，F(xiàn)A值反映白質(zhì)纖維束的完整性，AD值、MD值分別反映軸突、髓鞘損傷情況。近年來，多項采用基于纖維束的空間統(tǒng)計分析方法(tract-based spatial statistics， TBSS)的研究[5-7]發(fā)現(xiàn)ESRD患者多個腦白質(zhì)區(qū)FA值降低，RD、MD、AD值均增高。Kong等[5]認為彌漫性間質(zhì)性腦水腫和腦白質(zhì)完整性破壞與ESRD患者認知功能障礙相關(guān)。Zhang等[6]也發(fā)現(xiàn)腦水腫和白質(zhì)脫髓鞘所引起的輻射和聯(lián)合纖維素損傷可能是ESRD患者認知障礙、尤其是執(zhí)行功能障礙的原因。Yin等[7]進一步發(fā)現(xiàn)ESRD患者腦白質(zhì)損傷可能由脫髓鞘和軸突損傷共同導致，且丘腦前輻射和放射冠完整性破壞與記憶、執(zhí)行能力下降相關(guān)。Mu等[8]發(fā)現(xiàn)扣帶回前部微結(jié)構(gòu)改變可能介導貧血對認知控制能力的損傷。關(guān)于血液透析時間與FA值是否相關(guān)，目前不同研究[5-7,9-10]結(jié)果存在差異，ESRD腦白質(zhì)損傷可能為透析和自身代謝產(chǎn)物積累共同作用所致，尚需大樣本長期隨訪，以觀察透析對ESRD患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的影響。目前關(guān)于腎移植對ESRD患者腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)影響的研究較少。Gupta等[11]報道ESRD患者記憶、執(zhí)行功能及其相關(guān)腦區(qū)白質(zhì)完整性在腎移植后得到改善。

1.2 基于體素的形態(tài)學分析(voxel-based morphometry， VBM) VBM可定量分析腦灰質(zhì)密度或體積變化，評價局部腦區(qū)形態(tài)學差異。腦灰質(zhì)萎縮是ESRD患者腦組織主要形態(tài)學變化[12-16]。敬麗等[16]報道，接受維持性血透的ESRD患者部分腦灰質(zhì)萎縮，與認知功能、睡眠質(zhì)量、焦慮或抑郁有關(guān)。Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)伴認知功能障礙ESRD患者灰質(zhì)腦體積進一步減少，而白質(zhì)則僅見胼胝體體積減少。Prohovnik等[15]提出ESRD患者腦萎縮最顯著區(qū)域是雙側(cè)尾狀核，通過血液透析時間可預(yù)測全腦灰質(zhì)體積，而對于尾狀核病變與透析患者認知功能缺陷之間的聯(lián)系尚需進一步研究。此外，Chai等[13]發(fā)現(xiàn)腦鐵沉積增加和透析時間延長是ESRD患者腦萎縮的危險因素。不寧腿綜合征(restless leg syndrome，RLS)是ESRD的常見神經(jīng)并發(fā)癥，Mu等[12]發(fā)現(xiàn)ESRD并發(fā)RLS患者腦灰質(zhì)體積明顯縮小，但與RLS評分并無關(guān)聯(lián)。

在縱向研究方面，Tsuraya等[17]報道腹膜透析患者標準化腦灰質(zhì)體積(腦灰質(zhì)體積在顱內(nèi)總體積中所占百分比)下降速度快于非透析依賴型慢性腎病患者，推測尿毒癥各種毒素、氧化應(yīng)激、低氧合水平、血液動力學因素或PD治療本身可能是導致腦灰質(zhì)萎縮的主要原因。

2 MRI觀察ESRD患者腦代謝

磁共振波譜成像(MR spectroscopy， MRS)是研究活體內(nèi)某一特定組織區(qū)域化學成分的無創(chuàng)技術(shù)，常檢測N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate， NAA)、肌酸(creatine， Cr)、膽堿復(fù)合物(choline， Cho)、肌醇(myo-inositol， MI)等腦代謝物。NAA可反映神經(jīng)元功能及神經(jīng)元細胞完整性，其值降低提示患者存在神經(jīng)元損傷或破壞；Cr主要反映能量代謝，正常情況下其水平基本保持穩(wěn)定。Ma等[18]發(fā)現(xiàn)ESRD患者丘腦NAA/Cr降低，且與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進所致腦損傷密切相關(guān)，可引起睡眠障礙。然而Chiu等[19]發(fā)現(xiàn)ESRD患者與健康對照NAA/Cr無顯著差異，認為年齡可能是影響測量結(jié)果的因素。另有研究[20]表明，在無癡呆、認知障礙或鋁中毒的ESRD患者中，NAA/Cr可能不會降低。Cho是細胞膜的主要組成成分，Cho升高可能與細胞增殖及細胞膜破裂有關(guān)；MI是大腦中的主要滲透物質(zhì)，MI升高可能與膠質(zhì)細胞增殖有關(guān)。Chiu等[19]發(fā)現(xiàn)ESRD血液透析患者多個腦區(qū)Cho/Cr、MI/Cr升高。而Sasaki等[20]發(fā)現(xiàn)Cho對ESRD患者血清滲透壓改變有一定補償作用，而血液透析可以糾正Cho升高這種異常腦代謝變化。

3 MRI觀察ESRD患者腦功能

基于血氧水平依賴的磁共振功能成像(blood oxygen level dependent functional MRI，BOLD-fMRI)利用神經(jīng)細胞活動時引起的局部腦血流量中的血氧動力學改變進行成像，可無創(chuàng)觀察活體腦功能。既往研究[21-23]發(fā)現(xiàn)ESRD患者腦默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network， DMN)功能連接破壞及自發(fā)性腦活動降低。目前研究[24-26]主要針對ESRD大腦異常區(qū)域/回路內(nèi)部之間的關(guān)系。Li等[24]研究表明ESRD患者抑郁情緒與認知障礙之間存在異常交互作用，可能通過基于杏仁核的情緒調(diào)節(jié)回路和基于前扣帶回的認知控制網(wǎng)絡(luò)來相互影響。Chen等[25]發(fā)現(xiàn)伴有抑郁情緒的血液透析患者存在杏仁核-前額葉-后扣帶回-邊緣回路功能連接異常，同樣支持抑郁和認知障礙之間相互影響的觀點。Mu等[26]發(fā)現(xiàn)ESRD患者涉及情感處理的杏仁核與涉及認知控制的額下回網(wǎng)絡(luò)模塊之間的相互作用受到破壞。

縱向研究中，Li等[27]研究表明透析治療可改善ESRD患者的記憶能力，而背外側(cè)前額葉皮層自發(fā)性腦活動增強與記憶能力改善相關(guān)。Chen等[28]發(fā)現(xiàn)腎移植后6個月ESRD患者背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、聽覺網(wǎng)絡(luò)和視覺網(wǎng)絡(luò)恢復(fù)到正常水平，而DMN和感覺運動網(wǎng)絡(luò)仍未完全恢復(fù)。

4 MRI觀察ESRD患者腦灌注

動脈自旋標記技術(shù)(arterial spin-labeled， ASL)利用動脈血作為內(nèi)源性示蹤劑來量化每單位組織質(zhì)量的腦血流量(cerebral blood flow， CBF)。多項研究[15,29-30]證實ESRD患者腦灌注增加，且透析治療可降低患者CBF，過度灌注可能使血管損傷及毒素濃度增加，進而導致神經(jīng)并發(fā)癥。Prohovnik等[15]發(fā)現(xiàn)ESRD患者在血液透析間隔期CBF降低，透析開始時CBF為正常水平的60%，透析結(jié)束時恢復(fù)至正常水平。Jiang等[30]研究發(fā)現(xiàn)透析治療可降低ESRD患者的CBF并改善其認知功能，兩種透析方式(腹膜透析和血液透析)對腦灌注和認知功能的影響無明顯差異，但貧血程度可影響患者認知功能。Cheng等[29]也發(fā)現(xiàn)腹膜透析治療后ESRD患者CBF降低且認知功能改善，認為校正紅細胞壓積水平可改善認知功能，尤其是學習功能，與Jiang等[30]研究結(jié)果一致，提示貧血程度可作為ESRD患者認知功能損傷的預(yù)測指標，臨床可通過糾正貧血來改善認知功能。

5 MRI觀察ESRD患者腦微出血(cerebral microbleeds， CBMS)

磁敏感定量成像(quantitative susceptibility mapping， QSM)是基于MRI的腦鐵定量技術(shù)，從相位信息中演算得到組織的磁敏感分布，使高精度檢測CBMS成為可能。Li等[31]認為CMBS與認知功能障礙之間聯(lián)系密切，CMBS可能引起炎癥，產(chǎn)生活性氧，導致腦結(jié)構(gòu)損傷，加重認知障礙。Chai等[32]發(fā)現(xiàn)接受血液透析的ESRD患者隨時間推移腦灰質(zhì)鐵沉積逐漸增加，并與認知障礙相關(guān)。過量的鐵會產(chǎn)生自由基和氧化應(yīng)激，導致脂質(zhì)過氧化和神經(jīng)毒性，削弱神經(jīng)元功能并破壞連接，因此測定腦鐵沉積可作為監(jiān)測腦損傷發(fā)生、發(fā)展的生物標志物。QSM還可用于檢測ESRD患者腦靜脈氧飽和度(SvO2)，后者是評價組織活力和腦功能的重要指標。Chai等[33]發(fā)現(xiàn)血液透析患者腦SvO2降低，是認知障礙的危險因素。腎性貧血、代謝性酸中毒、甲狀旁腺激素升高可能是導致SvO2下降的原因。

6 聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)MRI技術(shù)

聯(lián)合應(yīng)用MRI新技術(shù)為研究ESRD腦損傷打開了新的視角。Qiu等[34]聯(lián)合應(yīng)用VBM及fMRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)ESRD患者多個腦區(qū)灰質(zhì)體積減少，且這些區(qū)域靜息態(tài)功能連接存在顯著改變。Li等[24]發(fā)現(xiàn)ESRD患者杏仁核灰質(zhì)體積減少，且其網(wǎng)絡(luò)連通性破壞，提示腦結(jié)構(gòu)及功能改變之間存在相互影響。Zhang等[35]聯(lián)合應(yīng)用DTI及fMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腎移植后1個月ESRD患者DMN功能連接性的恢復(fù)先于結(jié)構(gòu)連接性。目前聯(lián)合應(yīng)用其他技術(shù)(如腦代謝，灌注等)的研究相對尚少。

7 小結(jié)與展望

多種MRI新技術(shù)的應(yīng)用部分揭示了ESRD腦損傷的機制，即腦萎縮、腦白質(zhì)完整性破壞和腦功能連接障礙是ESRD患者腦損傷的主要形式。從結(jié)構(gòu)到功能到聯(lián)合應(yīng)用多種MRI技術(shù)逐步深入是研究ESRD腦損傷機制的必要過程，也是今后的發(fā)展方向。目前研究仍存在一些不足：①樣本量偏小；②大多數(shù)縱向研究時間較短，有必要進行長期隨訪，以更好地闡明ESRD患者腦結(jié)構(gòu)和功能改變的潛在機制；③傳統(tǒng)的組間比較分析無法在個體水平上進行診斷和預(yù)測，采用機器學習技術(shù)可以對醫(yī)學影像數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)其規(guī)律并找出與腦疾病高度相關(guān)的腦區(qū)特征，建立模型，從而支持個體水平的預(yù)測和診斷。