影像組學(xué)在多發(fā)性硬化中的研究進(jìn)展

彭鈺玲，李詠梅，謝 敏，鄭 橋

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis, MS)為最常見的自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，其主要的神經(jīng)病理學(xué)特征為免疫細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)致使軸突損傷或神經(jīng)元丟失、脫髓鞘和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生[1-2]。該疾病是青壯年人群最常見的致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，早期正確診斷評估和及時治療有助于延緩病程進(jìn)展，從而改善患者預(yù)后[3]。影像組學(xué)是在大數(shù)據(jù)與人工智能的背景下產(chǎn)生的一種新興的精準(zhǔn)影像分析技術(shù)，可挖掘影像圖像中肉眼無法識別的高維定量特征[4]，為研究疾病的潛在病理生理機(jī)制提供了新視角。目前影像組學(xué)已逐漸應(yīng)用于分析MS的病理損傷、診斷、鑒別診斷及預(yù)后等。本文就影像組學(xué)在MS中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 影像組學(xué)基本概念及研究方法

影像組學(xué)是指利用CT、MRI、PET/CT等影像圖像，高通量提取影像特征，運(yùn)用高級數(shù)學(xué)模型算法轉(zhuǎn)化為具有高分辨率可重復(fù)、低冗余可挖掘的高維數(shù)據(jù)，對特征進(jìn)行量化分析，深入探討圖像包含的潛在信息[4-5]。

影像組學(xué)基本工作流程如下[6-8]。①采集高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化的影像數(shù)據(jù)：為基礎(chǔ)步驟；應(yīng)用于CT和MRI的T1WI、T2WI、增強(qiáng)T1WI等常規(guī)序列，動態(tài)增強(qiáng)MRI(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)，DWI，擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)，靜息態(tài)fMRI(resting state fMRI, rsfMRI)等功能序列以及PET/CT等成像模式；設(shè)備、參數(shù)設(shè)置、成像算法等的標(biāo)準(zhǔn)化，是獲得標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)的必要條件。②ROI分割：使用手動、半自動或自動分割方法在影像圖像上勾畫ROI。手動分割方法精準(zhǔn)度高，但耗時多，存在觀察者間變異；半自動/自動分割方法高效、可重復(fù)性高，但對邊界勾畫可能存在誤差[7,9]；設(shè)置適當(dāng)?shù)膮?shù)，對ROI進(jìn)行手動分割輔導(dǎo)下的自動或半自動化操作，可確保勾畫的ROI有較高準(zhǔn)確率和可重復(fù)性[8]。③高通量特征的提取與篩選：為影像組學(xué)的核心步驟，較常用的有4類組學(xué)特征[10-11]；語義特征，為定性描述ROI的經(jīng)驗(yàn)特征；形態(tài)學(xué)特征，反映ROI幾何形狀的定量特征，如總體積、表面積體積比等；紋理特征，體現(xiàn)體素灰度間的分布和關(guān)系；深度學(xué)習(xí)特征，直接從數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)獲得，與臨床數(shù)據(jù)更具有相關(guān)性；常用的特征篩選方法[9,11]包括最小絕對收縮與選擇算法(least absolute shrinkage and selection operator, LASSO)、主成分分析法(principal component analysis, PCA)、線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)、最小冗余最大相關(guān)性(minimum redundancy maximum correlation, mRMR)等。④統(tǒng)計(jì)分析與臨床相關(guān)模型建立：影像組學(xué)的目的是建立定量影像特征與所研究臨床問題標(biāo)簽間的模型；常用的算法如[10,12]Logistic回歸模型、隨機(jī)森林(random forest, RF)、支持向量機(jī)(support vector machines, SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural networks, ANNs)、聚類分析(clustering analysis)等。

2 影像組學(xué)在MS中的應(yīng)用

2.1 病理損傷 Zhang等[13]在腦樣本切片中選擇3類ROI，即病灶、彌漫異常腦白質(zhì)和看似正常腦白質(zhì)(normal appearing white matter, NAWM)，并與MRI匹配進(jìn)行紋理分析，發(fā)現(xiàn)三者ROI紋理異質(zhì)性呈梯度下降，提示組織紋理異質(zhì)性越高，髓鞘脫失、軸突損傷及炎癥越嚴(yán)重。Yoo等[14]使用深度學(xué)習(xí)方法，發(fā)現(xiàn)從NAWM與看似正常腦灰質(zhì)(normal appearing gray matter, NAGM)的髓磷脂成像結(jié)合T1WI獲得的深度學(xué)習(xí)特征可檢測MS的早期病理改變。MS急性期病變炎癥活動性增強(qiáng)，伴血腦屏障破壞及灌注增加，而動態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注成像可量化血管通透性，識別微灌注異常，因此Verma等[15]創(chuàng)建了一種研究紋理參數(shù)隨灌注時間演變的新方法——基于動態(tài)磁敏感增強(qiáng)MRI(dynamic susceptibility contrast-enhanced MRI, DSCE-MRI)的動態(tài)紋理分析，通過對MS強(qiáng)化病變、非強(qiáng)化病變和NAWM灌注相關(guān)的72個紋理參數(shù)進(jìn)行動態(tài)紋理分析，發(fā)現(xiàn)16個紋理參數(shù)具有時間相關(guān)性差異，可用于3者的鑒別。有研究[16]對MS病變特征行動態(tài)紋理分析，發(fā)現(xiàn)活動性病變可分為滲透性顯著增加和滲透性輕微增加的病變，且滲透性輕微增加的病變灌注特征類似于非強(qiáng)化病變?？傊跋窠M學(xué)能對MS進(jìn)行定量分析，較客觀地反映MS病變的組織病理學(xué)改變。

2.2 診斷 目前，采用影像組學(xué)定量分析MS病變特征用于診斷并進(jìn)行臨床亞型分類成為研究熱點(diǎn)。由于MS中常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)與患者臨床癥狀存在臨床-放射學(xué)的不一致性，Zurita等[17]基于SVM分別建立FA值、DTI功能連接矩陣、rsfMRI相關(guān)矩陣、DTI功能連接矩陣和rsfMRI相關(guān)矩陣聯(lián)合的分類模型區(qū)分MS與正常對照，十倍交叉驗(yàn)證與留一交叉驗(yàn)證均顯示聯(lián)合矩陣模型有最佳分類效能，準(zhǔn)確率達(dá)89%，并發(fā)現(xiàn)右側(cè)枕葉皮質(zhì)上部、左眶額回、左側(cè)楔葉皮質(zhì)和雙側(cè)舌回腦區(qū)最具差異性。原發(fā)進(jìn)展型MS(primary progressive MS, PPMS)與復(fù)發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS, RRMS)是MS的兩種首發(fā)亞型，約2/3的RRMS可轉(zhuǎn)變?yōu)槔^發(fā)進(jìn)展型MS(secondary progressive MS, SPMS)。PPMS病情惡化與RRMS復(fù)發(fā)表現(xiàn)類似，不易區(qū)分。Savio等[18]發(fā)現(xiàn)RRMS左右大腦半球NAWM和NAGM的紋理特征差異較PPMS大?；诓煌琈S亞型患者的代謝改變顯著不同，Ion-M?rgineanu等[19]采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法，將臨床特征、病變負(fù)荷與MRS特征進(jìn)行組合，發(fā)現(xiàn)不同組合方式結(jié)合不同算法可較好地區(qū)分臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome, CIS)及MS三種臨床亞型?？傊跋窠M學(xué)特征能提供影像學(xué)生物標(biāo)志物，其與臨床建立的模型能較好識別MS病變及其亞型分類。

2.3 MS與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD)的鑒別診斷 NMOSD是亞洲常見的炎性脫髓鞘疾病，病理機(jī)制為AQP4-IgG與星形膠質(zhì)細(xì)胞足突AQP4結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致髓鞘脫失、軸突損傷[20]。其典型臨床特征為視神經(jīng)炎、橫斷性脊髓炎和極后區(qū)綜合征，該疾病臨床癥狀嚴(yán)重、致殘率高，預(yù)后差。

盡管AQP4抗體是NMOSD高度特異的生物標(biāo)志物，但MS與NMOSD的臨床和影像表現(xiàn)多有重疊[21]，且部分NMOSD患者血清學(xué)檢查陰性。雖然MS和NMOSD的發(fā)病機(jī)制、治療方法和預(yù)后均存在差異，但某些MS的治療方法可使NMOSD病情惡化，因此探尋精確鑒別二者的有效生物標(biāo)記物至關(guān)重要。Ma等[22]從常規(guī)T2WI圖像中提取高通量放射學(xué)特征，并作為區(qū)分NMOSD和MS的潛在生物標(biāo)志物的影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)灰度游程矩陣-灰度不均勻性(GLRLM_GLN)可能與二者病理損傷嚴(yán)重程度相關(guān)，小波特征在二者間存在差異，組學(xué)特征與臨床特征相結(jié)合構(gòu)建的預(yù)測模型顯示出最佳鑒別診斷效能(訓(xùn)練集與驗(yàn)證集AUC分別為0.988 0和0.936 3)；并基于多變量邏輯回歸分析構(gòu)建臨床特征和影像特征相結(jié)合的Nomogram用于個體化疾病鑒別，一致性指數(shù)(conformity index, CI)為0.936 3。Liu等[23]采用類似方法分析MS與NMOSD脊髓病灶的影像組學(xué)特征對二者的鑒別診斷價值，從485個形狀、灰度強(qiáng)度、紋理、小波特征中用LASSO提取主要反映病變異質(zhì)性的9個特征，結(jié)合脊髓病變長度、性別和EDSS評分等建立基于臨床特征模型、組學(xué)特征模型及二者的聯(lián)合模型，獲得與Ma等[22]類似的結(jié)果，同樣也建立Nomogram進(jìn)行鑒別診斷，CI值為0.890 2。

上述研究結(jié)果均表明影像組學(xué)在MS與NMOSD的鑒別中發(fā)揮著重要作用。目前雖然通過常規(guī)T2WI確定了一系列影像組學(xué)特征用以區(qū)分NMOSD和MS，但特定特征對應(yīng)的潛在病理機(jī)制還尚不清楚，且存在單中心研究模式、樣本量較小等問題。有待采用多模態(tài)MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行更全面研究，并進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行多中心研究驗(yàn)證其可行性。

2.4 預(yù)后 準(zhǔn)確預(yù)測MS病情惡化與否，從而密切監(jiān)測病情、積極治療，對患者至關(guān)重要。Zhao等[24]采用邏輯回歸方法和SVM分別對MS患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、臨床特征及MRI特征的基線數(shù)據(jù)與縱向隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合定量分析，結(jié)果顯示T2病灶體積是極為重要的病程進(jìn)展預(yù)測因子，且基于縱向隨訪數(shù)據(jù)的SVM預(yù)測準(zhǔn)確率更高。綜上所述，目前已采用多序列、多參數(shù)、多方法對MS的橫向及縱向研究。炎性病灶存在形態(tài)大小多變、與周圍分界不明確，不利于ROI的準(zhǔn)確勾畫，以及觀察的影像學(xué)特征較為單一及病灶轉(zhuǎn)歸形式多樣等問題，一定程度上限制了對該疾病的深入研究。有待對MS的療效與殘疾評分、認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性等進(jìn)行研究。

2.5 MS與CIS CIS[25]是急性或亞急性起病的神經(jīng)功能紊亂，好發(fā)于20～45歲中青年，伴視神經(jīng)、腦干、小腦或脊髓的炎性改變。CIS通?？赡馨l(fā)展為MS，約30%～40%的患者在發(fā)病后3年內(nèi)出現(xiàn)第二次臨床發(fā)作，進(jìn)展為臨床確診的MS，因此CIS患者面臨是否發(fā)展為MS和復(fù)發(fā)的不確定性。影像組學(xué)在CIS的應(yīng)用主要集中于預(yù)測CIS發(fā)展為MS的可能性及尋找其重要預(yù)測因子。Wottschel等[26]將CIS患者3年縱向隨訪的質(zhì)子密度加權(quán)序列(proton density, PD)及T2WI影像特征與臨床特征結(jié)合建立SVM，發(fā)現(xiàn)SVM預(yù)測發(fā)展為MS的CIS有較高的準(zhǔn)確率。此外，Zhang等[27]從84例CIS患者的FLAIR和3D-T1WI圖像中提取形態(tài)特征及強(qiáng)度特征，分別建立傾斜隨機(jī)森林模型預(yù)測CIS的轉(zhuǎn)歸，結(jié)果顯示基于形態(tài)特征模型預(yù)測CIS發(fā)展為MS的準(zhǔn)確率為85%，優(yōu)于基于強(qiáng)度特征與基于2010年Mc Donald 2010診斷標(biāo)準(zhǔn)的模型；且發(fā)現(xiàn)平均病變體積、最小球形度和最小表面積體積比與預(yù)測轉(zhuǎn)歸的相關(guān)性最大。使用影像組學(xué)特征分析CIS轉(zhuǎn)歸有利于預(yù)測CIS是否發(fā)展為MS，從而使高風(fēng)險CIS患者早期及時治療，延緩病情進(jìn)展。與CIS不同，放射學(xué)孤立綜合征(radiologically isolated syndrome, RIS)是指腦白質(zhì)病變在MRI中表現(xiàn)出空間多發(fā)性，而無臨床癥狀。同時，二者治療方式存在差異，RIS可能較CIS發(fā)展為MS有更高的可能性。因此Mato-Abad等[28]采用3.0T多模態(tài)MRI影像組學(xué)特征尋找可靠的機(jī)器學(xué)習(xí)方法區(qū)分RIS與CIS，準(zhǔn)確率達(dá)78%。

3 小結(jié)

影像組學(xué)在MS的病理改變、診斷、鑒別診斷及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等研究中獲得初步進(jìn)展，為其精確診療提供了較大的幫助。早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療對改善患者的預(yù)后至關(guān)重要，相信隨著影像組學(xué)日趨標(biāo)準(zhǔn)化，實(shí)現(xiàn)基于影像組學(xué)的精準(zhǔn)醫(yī)療，可為患者提供個體化的診療方案，改善生活質(zhì)量。