2型糖尿病腎病繼發(fā)激素水平改變與骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

符 婷 柯亭羽*

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，云南 昆明 650101）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、骨強(qiáng)度下降，易發(fā)生骨折為特征的全身性代謝骨病。有研究[1]報(bào)道2型糖尿病患者出現(xiàn)微量白蛋白尿后即可伴發(fā)明顯OP。2型糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）并發(fā)OP的機(jī)制復(fù)雜，其中隨著病程進(jìn)展，腎臟的合成、排泄、濾過(guò)等功能下降，導(dǎo)致體內(nèi)多種激素水平出現(xiàn)不斷變化，促進(jìn)了OP的發(fā)病。該文就DN繼發(fā)體內(nèi)激素水平改變對(duì)成骨細(xì)胞（Osteoblast，OB）、破骨細(xì)胞（Osteoclasst，OC）的影響研究進(jìn)展作一綜述。

1 骨鈣素（osteocalcin，BGP）

DN不同時(shí)期對(duì)BGP的影響目前尚存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步研究。多數(shù)研究[2]認(rèn)為，DN可加重胰島素抵抗，導(dǎo)致BGP水平降低。BGP水平降低時(shí)OB的活性狀態(tài)下降，骨轉(zhuǎn)換及骨礦化速度失衡[3]，另外BGP水平下降，BGP調(diào)節(jié)OC的趨化與分化，抑制異常的羥磷灰石結(jié)晶形成以及抑制生長(zhǎng)軟骨的礦化速率功能失衡，使骨吸收大于骨形成，促進(jìn)了OP的發(fā)病[4]。

2 甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）

DN時(shí)鈣磷代謝失衡，引起及加重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，PTH升高，刺激OC與OB的產(chǎn)生和成熟，進(jìn)而促進(jìn)鈣吸收[5-6]，使骨鈣釋放入血，進(jìn)一步加重骨量減少。過(guò)多的PTH會(huì)刺激OC的分化增殖，釋放大量的IL-6。IL-6可刺激骨吸收，刺激骨髓多核細(xì)胞呈OC表型，使骨吸收大于骨形成，導(dǎo)致OP的發(fā)病[7]。

3 甲狀腺激素（thyroid hormone，TH）

流行病學(xué)資料表明，DN時(shí)患者存在TH水平的改變[8]，5′-脫碘酶水平或活性降低，導(dǎo)致外周組織T4向T3轉(zhuǎn)化減少，T3水平降低。DN時(shí)，由于低蛋白飲食及UAE增加，血清白蛋白明顯低下，使TH結(jié)合球蛋白、結(jié)合前白蛋白降低，出現(xiàn)低T3、T4綜合征。TH減少時(shí)，對(duì)OB及OC的刺激作用均減弱，骨轉(zhuǎn)化減慢，骨礦化周期延長(zhǎng)，且功能性O(shè)B數(shù)目減少，血清BGP降低，OC活性也降低，骨吸收速度減慢，引起低轉(zhuǎn)化型OP[9]。

4 雌激素（estrogen，E2）

DN患者常合并性腺功能減退，是導(dǎo)致老年糖尿病相關(guān)性O(shè)P的重要因素。血清E2與其受體α結(jié)合后，通過(guò)Wnt信號(hào)促進(jìn)間質(zhì)祖細(xì)胞分化成OB，通過(guò)增加骨保護(hù)素/細(xì)胞核因κB受體活化因子配基比值，抑制OC的生成[10]。E2能抑制IL-1、IL-6、TNF-α等多種促進(jìn)OC活性的細(xì)胞因子的分泌，從而抑制骨吸收作用[11-12]，E2缺乏時(shí)，上述細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、IL-12、IL-18等抑制OC形成的細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，使骨吸收增強(qiáng)而發(fā)生OP。

5 血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）

Diaz研究表明DN患者中48.9%患者維生素D缺乏，36.6%患者維生素D不足[13]?，F(xiàn)研究證實(shí)維生素D可降低腎素基因啟動(dòng)因子的活性，抑制腎素的表達(dá)，從而降低RAS系統(tǒng)活性[14-15]，繼而減少血管緊張素的形成。AngⅡ作為RAS系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，對(duì)骨代謝的調(diào)控發(fā)揮著重要的作用[16]。Hagiwara等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ下調(diào)OB護(hù)骨素mRNA水平，并抑制ALP活性，vonKosa染色結(jié)果表明，AngⅡ（1×10-7mol）顯著減少礦化結(jié)節(jié)數(shù)和礦化總面積，降低細(xì)胞內(nèi)及間質(zhì)層的鈣含量，從而抑制OB的分化以及礦化能力。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)AngⅡ可提高OB分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)OC的生成、成熟、分化的調(diào)控[18]。AngⅡ還可通過(guò)ERKl/2和cAMP信號(hào)通路促進(jìn)OB分泌IL-6，間接調(diào)控OB，直接刺激骨吸收[19]。此外AngⅡ促進(jìn)OB合成分泌核因子κB受體，間接作用于OC，加速骨量丟失，同時(shí)可分泌護(hù)骨素來(lái)調(diào)控OC的成熟[20]。因此高水平AngⅡ促進(jìn)OP的發(fā)病。

6 瘦素（leptin）

瘦素約80%經(jīng)腎臟清除，在腎小球以原形濾過(guò)。糖尿病患者腎功能受損影響瘦素的清除引起其濃度增高。瘦素與其受體結(jié)合發(fā)揮作用，瘦素對(duì)骨的影響可能是：①wong等[21]研究發(fā)現(xiàn)，瘦素作用于下丘腦弓狀核神經(jīng)元細(xì)胞，降低神經(jīng)肽Y mRNA的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)OB上的神經(jīng)肽Y受體抑制OB分化，影響骨密度。②瘦素可與人骨髓基質(zhì)細(xì)胞hMS2-12表達(dá)的瘦素受體結(jié)合，可提高其向OB分化，抑制其向OC、脂肪細(xì)胞分化，從而影響其骨代謝[22]。目前關(guān)于瘦素對(duì)骨代謝的影響結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，部分研究結(jié)果提示瘦素對(duì)預(yù)防OP有保護(hù)作用，但也有部分研究未發(fā)現(xiàn)類似的陽(yáng)性結(jié)果，其可能與年齡、性別、骨骼狀態(tài)有關(guān)。

7 脂聯(lián)素（adiponectin，AdipoQ）

Ran等[23]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血清AdipoQ水平隨著尿白蛋白排泄率的增加而升高。Luo等[24]在以體外培養(yǎng)人OB的實(shí)驗(yàn)對(duì)象中發(fā)現(xiàn)，可能由于骨代謝的相互耦聯(lián)特性，AdipoQ促進(jìn)OC的增殖同時(shí)亦可促進(jìn)OC的增殖和分化，但對(duì)OC作用更明顯，從而表現(xiàn)出AdipoQ水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)。

8 胰高血糖素樣肽-1（glueagon like peptide-1，GLP-1）

GLP-1是人體內(nèi)的一類腸源性激素，是DN的保護(hù)性激素，GLP-1分泌缺乏和DN的發(fā)生有關(guān)系。Nauck等[25]指出，DN患者GLP-1分泌受損。Ma等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，DPP4抑制劑能夠上調(diào)OB特異性轉(zhuǎn)錄因子Runx2的基因表達(dá)，抑制PPAR-γ的基因表達(dá)，因而OB數(shù)量增加，OC數(shù)量減少。Meng等[27]利用廢用性骨丟失大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1R表達(dá)于骨髓基細(xì)胞（bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs），GLP-1與BMSCs的GLP-1R結(jié)合，通過(guò)調(diào)節(jié)PKA/β-catenin及PKA/PI3K/AKT/GSK3b信號(hào)通路促進(jìn)BMSCs向OB分化，并抑制其向脂肪系細(xì)胞分化。由此我們可認(rèn)為GLP-1減少對(duì)OP發(fā)病有一定的促進(jìn)作用。

9 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）

IGF-1是一種肽類激素，腎臟不僅合成IGF-1，而且降解IGF-1[28]，目前關(guān)于DN時(shí)血清IGF-1水平改變的研究結(jié)果不一，有研究認(rèn)為DN時(shí)血清IGF-1水平下降，是由于肝臟對(duì)GH的抵抗所致[29]。最近研究表明體內(nèi)IGF-1水平改變影響骨代謝，可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[30]。IGF-1參與骨代謝的機(jī)制可能為：①I(mǎi)GF-1和OB表面受體結(jié)合后，使膠原蛋白合成增加，同時(shí)抑制OC中膠原酶的產(chǎn)生，并酸化骨原細(xì)胞和骨基質(zhì)，利于骨礦化沉積[31]。②IGF-1與OC表面受體結(jié)合，直接作用于OC，IGF-1還可以通過(guò)誘導(dǎo)RANK-L合成，促進(jìn)OC的產(chǎn)生[32]。③IGF-1可以促進(jìn)VEGF在OB中的表達(dá)與合成，VEGF促進(jìn)新生血管的形成，為骨的生長(zhǎng)和形成提供必要的生長(zhǎng)條件，從而間接促進(jìn)骨的形成。目前也有研究證明低水平的IGF-1可以造成BGP降低，升高TRACP-5b，從而造成骨密度的下降，而高水平IGF-1可能調(diào)節(jié)成熟OB的轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)成骨祖細(xì)胞分化為成熟的OB[33]。

10 總結(jié)與展望

目前DN繼發(fā)體內(nèi)激素水平改變對(duì)骨細(xì)胞影響的研究已取得了一定的成果，但由于其相關(guān)影響因素復(fù)雜，DN時(shí)BGP、GLP-1、IGF-1的改變結(jié)論不一，需進(jìn)一步研究。另外高水平的PTH、AngⅡ、AdipoQ及低水平的E2、TH、BGP、GLP-1、IGF-1對(duì)骨質(zhì)疏松有一定的促進(jìn)作用，可為DN并發(fā)OP的早期預(yù)防、早期診治，臨床用藥及藥物開(kāi)發(fā)提供新的依據(jù)。