多重耐藥肺結(jié)核成功治愈與治療用藥相關(guān)性薈萃分析

WHO估計2016年全球新增約60萬例多重耐藥肺結(jié)核（MDR-TB，至少耐異煙肼和利福平），而2014年的數(shù)據(jù)顯示99 165例MDR-TB患者的治愈率僅為54%。這反映出與抗結(jié)核藥物敏感結(jié)核病治療相比，長期使用二線抗結(jié)核病藥物治療MDRTB缺乏有效性，且有較大藥物不良反應(yīng)。在過去的十年里，若干實驗性與觀察性研究也報道了一些藥物（如貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、碳青霉烯類等）在MDR-TB治療過程中有了新的定位或用法。但是關(guān)于MDR-TB治療的隨機對照臨床研究較少，因此研究者旨在通過薈萃分析的方法分析MDR-TB治愈率與臨床治療的相關(guān)性，優(yōu)化MDR-TB的治療方案。

研究者通過檢索Medline、Emabase和Cochrane數(shù)據(jù)庫，查閱2009年1月1日－2016年4月30日公開發(fā)表的觀察性和實驗性研究，分析特定藥物、聯(lián)合用藥數(shù)目、治療時間與MDR-TB治愈率、失敗率或病死率之間的相關(guān)性。這項研究共收集12 030例MDR-TB患者數(shù)據(jù)，來自25個國家的50個研究項目。這些研究包括7 346例患者（61%）治愈，1 017例患者（8%）治療失敗或復(fù)發(fā)，1 729例患者（14%）死亡，1 938例患者（16%）缺乏進一步的隨訪信息。其中廣泛耐多藥肺結(jié)核（XDR-TB）的治療失敗或復(fù)發(fā)率最高，達到14%，HIV陽性的MDR-TB患者病死率最高，特別是沒有接受過任何抗HIV治療的患者病死率達到29%。

與613例無注射劑治療的患者相比，阿米卡星敏感菌所致MDR-TB患者使用阿米卡星具有更高的治愈率（調(diào)整風(fēng)險差0.06，95%CI0.04～0.08），但病死率沒有變化。而卡那霉素與較低的治愈率相關(guān)（調(diào)整風(fēng)險差-0.07，95%CI-0.08～-0.05），但對病死率無影響。作為最常用二線治療藥物的卷曲霉素也與較低的治愈率有一定相關(guān)性（調(diào)整風(fēng)險差-0.03，95%CI-0.06～0.00），并且與較高的病死率呈正相關(guān)（調(diào)整風(fēng)險差0.04，95%CI0.01～0.07）。

與734例未使用氟喹諾酮類藥物的患者相比，氧氟沙星對于治愈率的提升沒有明顯影響，但能降低病死率（調(diào)整風(fēng)險差-0.08，95%CI-0.11～-0.06）。而左氧氟沙星、莫西沙星能明顯提高治愈率（左氧氟沙星：調(diào)整風(fēng)險差0.15，95%CI0.13～0.18；莫西沙星：調(diào)整風(fēng)險差0.11，95%CI0.08～0.14），降低病死率（左氧氟沙星：調(diào)整風(fēng)險差-0.06，95%CI-0.09～-0.04；莫西沙星：調(diào)整風(fēng)險差-0.07，95%CI-0.10～0.04）。即使是由氧氟沙星耐藥菌所致MDR-TB的患者，使用左氧氟沙星和莫西沙星也能提高治愈率。

與各自不使用以下4種藥物的患者相比，利奈唑胺（調(diào)整風(fēng)險差0.15，95%CI0.11～0.18）、貝達喹啉（調(diào)整風(fēng)險差0.10，95%CI0.05～0.14）、氯法齊明（調(diào)整風(fēng)險差0.06，95%CI0.01～0.10）、碳青霉烯類（調(diào)整風(fēng)險差0.14，95%CI0.06～0.21）均能提高MDR-TB的治愈率。同時利奈唑胺（調(diào)整風(fēng)險差-0.20，95%CI-0.23～-0.16）、貝達喹啉（調(diào)整風(fēng)險差-0.14，95%CI-0.19～-0.10）還能降低病死率，而氯法齊明、碳青霉烯類對病死率無影響。

在XDR-TB的治療中，不考慮體外藥敏試驗的結(jié)果，卷曲霉素仍與較低的治愈率（調(diào)整風(fēng)險差-0.14，95%CI-0.20～-0.07）和較高的病死率（調(diào)整風(fēng)險差0.25，95%CI0.20～0.30）有一定的相關(guān)性。莫西沙星、左氧氟沙星與病死率的降低有關(guān)，即使體外檢測發(fā)現(xiàn)結(jié)核桿菌對氟喹諾酮類藥物有耐藥性。利奈唑胺、貝達喹啉與治愈率的提高和病死率的降低均有一定的相關(guān)性，而氯法齊明僅與病死率的降低有相關(guān)性。

治療初期至少五聯(lián)用藥、治療持續(xù)期至少四聯(lián)用藥可達到最優(yōu)的治愈率和最低的病死率。治療初期的時間為6～8個月，平均7.9個月，可達到最優(yōu)的治愈率；痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化與初始治療階段結(jié)束間隔達到最優(yōu)治愈率的時間為5～7個月，平均5.9個月；總治療時間達到最優(yōu)治愈率的時間為19～22個月，平均21個月；痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)化與治療結(jié)束間隔達到最優(yōu)治愈率的時間為15～18個月，平均16.9個月。

由于研究數(shù)據(jù)的限制，上述結(jié)果可能有一定局限性，但是這些結(jié)果可能具有一定的臨床指導(dǎo)意義。同時也提示有必要進行臨床試驗對MDRTB的治療方案進行優(yōu)化。