血管內(nèi)皮生長因子防治骨質(zhì)疏松的研究進(jìn)展

謝興文 李建國 黃晉 何勇 蘇積亮

1. 甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000

骨質(zhì)疏松(oteoporosis，OP)是以骨小梁減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)破壞及脆性增加為病理特征的全身代謝性骨病[1]。隨著社會人口老齡化問題日漸突出及OP發(fā)病率逐漸增加，對其研究已成為醫(yī)學(xué)熱點。既往研究發(fā)現(xiàn)，VEGF參與偶聯(lián)血管與骨的生成與重建[2]，近年來研究發(fā)現(xiàn)其作為骨生長因子直接干預(yù)骨的形成與重建，在骨代謝中發(fā)揮重要的作用[3-4]。同時Senel等[5]發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)患者VEGF水平明顯低于正常人群，佐證了其在骨代謝方面影響。

1 VEGF與微循環(huán)及OP

瘀血在OP的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，血管生成與OP具有密切的關(guān)系，VEGF能夠特異性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，增加毛細(xì)血管的通透性，促進(jìn)局部血管的生成[6]。Helmrich等[7]將VEGF植入大鼠骨缺損的模型發(fā)現(xiàn)，骨組織中新形成的豐富血管網(wǎng)是通常大鼠的3倍。宋健等[8]對OP性去卵巢小鼠與骨內(nèi)血管關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，骨內(nèi)微血管數(shù)量在OP發(fā)生過程中十分重要，骨內(nèi)微血管數(shù)量減少與骨體積分?jǐn)?shù)、小梁骨數(shù)量、骨密度正相關(guān)。王宇星等[9]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF通過改善大鼠血供來發(fā)揮有效對抗骨量流失的作用。VEGF能提高骨組織微循環(huán)，增強(qiáng)骨組織營養(yǎng)、促進(jìn)骨質(zhì)量及骨密度(BMD)方面作用明確，在OP的防治中具有良好的應(yīng)用前景。

2 VEGF與骨代謝

研究證實VEGF能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖及血管形成來促進(jìn)骨的發(fā)育，亦能夠作用于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞來參與骨代謝過程，與OP的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系緊密。

2.1 VEGF對BMSCs的作用

VEGF在調(diào)節(jié)BMSCs向成骨細(xì)胞分化中發(fā)揮著重要的作用，在OP患者體內(nèi)BMSCs有VEGF受體Flk1與Flt1，研究表明在去除細(xì)胞內(nèi)Flk1與Flt1受體后BMSCs向成骨細(xì)胞分化活性降低，成骨細(xì)胞數(shù)量減少，表明VEGF在骨形成過程中非常重要。Feng等[10]發(fā)現(xiàn)，VEGF在促進(jìn)BMSCs的增殖分化的同時能增加骨鈣素(BGP)，還能夠增加新生血管的數(shù)量。龐海濤等[11]發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠顯著的提高colImRNA表達(dá)水平，促進(jìn)BMSCs成骨分化的活性。張連方等[12]報道，VEGF能夠明顯的促進(jìn)BMSCs的增殖分化，提高Runx2、Osterix等成骨基因表達(dá)及BGP與ALP的表達(dá)，亦能夠增加血紅素氧化酶1mRNA的水平。Cai等[13]報道，VEGF與重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白(rhBMP-2)按照1:10時成骨作用最顯著，同時指出VEGF比例過高則導(dǎo)致成骨作用降低。體外研究表明，VEGF對BMSCs增殖分化作用不明顯，在外源性VEGF經(jīng)基因轉(zhuǎn)染后能夠增加BMSCs增殖分化[14]。亦有文獻(xiàn)報道，外周VEGF與患者的骨密度水平無明顯的相關(guān)性[15]。Naito等[16]發(fā)現(xiàn)，敲除細(xì)胞內(nèi)lamin A/C后Runx2 DNA結(jié)合活性降低，成脂細(xì)胞數(shù)量較成骨細(xì)胞數(shù)量增加，則更易于出現(xiàn)OP。

2.2 VEGF對成骨細(xì)胞的作用

機(jī)體骨組織處于不斷的骨形成與骨吸收動態(tài)平衡狀態(tài)，成骨細(xì)胞在骨形成及骨重建過程中發(fā)揮著重要的作用，能夠促進(jìn)鈣化骨基質(zhì)與成骨基質(zhì)膠原蛋白的合成來促進(jìn)成骨[17]。成骨細(xì)胞調(diào)控機(jī)體骨生長代謝過程，通過調(diào)節(jié)骨細(xì)胞生長及VEGF來維持有效的骨代謝平衡[18-19]。VEGF能夠直接作用于成骨細(xì)胞，增加成骨細(xì)胞ALP活性的表達(dá)，促進(jìn)其增殖分化及鈣結(jié)節(jié)的形成。Liu等[20]研究報道，VEGF可能通過RNA調(diào)控作用來發(fā)揮骨生長的過程，miR-210能夠提高BMSCs內(nèi)VEGF的表達(dá)水平。熊軍等[21]應(yīng)用脂質(zhì)體介導(dǎo)VEGF能夠促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及其BGP含量，有效的發(fā)揮促進(jìn)成骨的功能。體外研究發(fā)現(xiàn)，接種成骨細(xì)胞能夠顯著的促進(jìn)VEGF表達(dá)水平的增加，外源性VEGF能夠有效的促進(jìn)成骨細(xì)胞早期分泌標(biāo)志物的表達(dá)水平[22-23]。朱海燕等[24]研究表明，VEGF對成骨細(xì)胞的增殖作用具有時間、劑量依賴性，濃度為1×10-8mol / L，時間為72 h時作用達(dá)到峰值，同時發(fā)現(xiàn)VEGF能夠有效的增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性。

2.3 VEGF對破骨細(xì)胞的影響

破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收作用是骨形成及骨重建過程中的重要的步驟，VEGF在破骨細(xì)胞的形成、分化過程及骨代謝中發(fā)揮著重要的作用。研究[25]表明，VEGF能夠通過調(diào)控血管通透性來加速破骨細(xì)胞的形成及維持骨吸收等功能。Taylor等[26]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠發(fā)揮M-CSF樣的作用，能夠誘導(dǎo)人破骨細(xì)胞形成，能夠?qū)ζ乒羌?xì)胞形態(tài)學(xué)產(chǎn)生影響，能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成及發(fā)揮破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收的作用。Motokawa等[27]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠誘導(dǎo)破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收，造成的骨吸收陷窩更大，表明VEGF在破骨細(xì)胞分化及骨吸收過程中發(fā)揮著不可忽視的作用。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能夠直接或間接的促進(jìn)破骨細(xì)胞的活性，VEGF能夠通過調(diào)節(jié)VEGFR-2通路直接作用于破骨細(xì)胞，增強(qiáng)破骨細(xì)胞對骨的吸收及破骨細(xì)胞的存活[28]。

3 VEGF與OP

VEGF通過骨代謝細(xì)胞直接參與骨代謝，在OP的發(fā)生中十分關(guān)鍵。ALP、BGP、TRAP5b及CTX-Ⅰ等骨代謝指標(biāo)為反應(yīng)OP病情的重要指標(biāo)[29]。研究[30]表明，外源性VEGF能夠增加成骨細(xì)胞ALP及表達(dá)水平，加速成骨。趙莉等[31]研究發(fā)現(xiàn)，血管損傷與OP發(fā)生關(guān)系密切，反復(fù)的血管壁破損導(dǎo)致鈣離子吸附與血管壁，引起血管壁肌肉收縮及炎癥發(fā)生，最終使血管壁鈣化和OP形成。趙光宗等[32]對男性原發(fā)性O(shè)P患者VEGF與相關(guān)骨代謝指標(biāo)研究，發(fā)現(xiàn)VEGF與TGF-β1、TRACP 5b及CTX-I等骨代謝指標(biāo)呈正相關(guān)(P<0.05)，與BGP 呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。楊迪等[33]對PMOP患者體內(nèi)VEGF與骨代謝相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)VEGF與TGF-β1、OC呈正相關(guān)，與TRAP5b、CTX-Ⅰ呈負(fù)相關(guān)，得出VEGF為女性O(shè)P發(fā)生的重要影響因素。

4 VEGF介導(dǎo)的臨床治療進(jìn)展

近年來研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用活血法調(diào)節(jié)VEGF治療OP效果顯著。VEGF作為強(qiáng)有力的血管生成因子及有絲分裂原，能夠通過與VEGFR-2及VEGFR-1相互協(xié)同來發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞活動作用[34]，進(jìn)而能夠促進(jìn)骨組織內(nèi)血管網(wǎng)的生成，顯著的縮短OP性骨折的愈合時間[35]。袁翰[36]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎通絡(luò)方通過上調(diào)血管下游VEGF的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)RANKL/OPG比例來改善骨代謝，得出介導(dǎo)VEGF能夠有效的防治PMOP，特別伴有微循環(huán)障礙者效果更佳明顯。蔡嚇明等[37]研究發(fā)現(xiàn)，染料木黃酮能夠通過介導(dǎo)VEGF來發(fā)揮治療OP 的作用，機(jī)制與VEGF促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖與血管形成，改善骨內(nèi)的血供相關(guān)。趙子星等[38]發(fā)現(xiàn)體外沖擊波聯(lián)合仙桃草能夠通過VEGF促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖來促進(jìn)兔骨不連斷端骨痂的形成。段世博等[39]發(fā)現(xiàn)VEGF血清表達(dá)水平增加是促進(jìn)骨折伴顱腦損傷患者骨折的愈合的重要原因。

5 總結(jié)

近年來隨著對OP研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)VEGF在OP的發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用，對其進(jìn)一步研究有望成為治療OP的新靶點。目前研究發(fā)現(xiàn)，VEGF一方面增加骨內(nèi)微循環(huán)數(shù)量及面積來改善骨內(nèi)血供，給予骨代謝必要的營養(yǎng)物質(zhì)，促進(jìn)骨骼健康；另一方面，VEGF作用于BMSCs、成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞來改善骨的微觀結(jié)構(gòu)，增加BMD及骨強(qiáng)度。在骨組織生成、重建及OP防治方面顯示出良好的應(yīng)用前景。但研究中仍存在一定的局限，如外源性VEGF對骨代謝作用研究不明確；VEGF促進(jìn)骨形成的具體通路及作用機(jī)制尚不明確；過度的使用VEGF治療是否會導(dǎo)致血管畸形及腫瘤發(fā)生等安全性問題。但相信隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)及對VEGF研究方法、理論的不斷完善，將為OP的治療提供新的研究思路及新的治療靶點。