難治性垂體腺瘤發(fā)生率及命名思考☆

劉小海 王任直

垂體腺瘤(pituitary adenoma，PA)常被認(rèn)為是一種良性腫瘤，通過手術(shù)和/或藥物和/或放療等常規(guī)治療方法可獲得治愈。然而，少部分垂體腺瘤呈侵襲性生長(zhǎng)模式，生長(zhǎng)速度亦較一般腫瘤快速，即使聯(lián)合手術(shù)、常規(guī)藥物及放射治療等多種方法亦不能控制腫瘤生長(zhǎng)，患者預(yù)后差，甚至危及生命。此類腫瘤被稱為難治性垂體腺瘤 （aggressive PA或refractory PA）[1-2]。但是，目前學(xué)界對(duì)難治性垂體腺瘤的命名，存在一定的爭(zhēng)議。2018年1月，歐洲內(nèi)分泌學(xué)會(huì)頒布的 《難治性垂體腺瘤/垂體腺癌診治指南》[3]，以及2017年 WHO《垂體腫瘤新分型》[1]，均使用“aggressive”來命名，而有學(xué)者認(rèn)為使用refractory更為貼切[4-6]。本文對(duì)難治性垂體腺瘤發(fā)生率及命名等問題，做一討論。

1 難治性垂體腺瘤的發(fā)生率

2017版WHO腫瘤分型中，明確靜默性促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞垂體腺瘤、Crook細(xì)胞垂體腺瘤、多激素Pit1陽性垂體腺瘤、稀疏顆粒型生長(zhǎng)激素細(xì)胞垂體腺瘤和男性泌乳素細(xì)胞垂體腺瘤更容易演變成難治性垂體腺瘤[1]。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示：垂體腺瘤的人群患病率由7.5～15/10萬上升為75～113/10萬，升高近十倍之多[7]。而且，在正常人尸檢和影像學(xué)檢查中,垂體占位發(fā)現(xiàn)率高達(dá)14.4%～22.5%[8]，提示垂體腺瘤實(shí)際發(fā)生率遠(yuǎn)超目前流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。因難治性垂體腺瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，又缺乏大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查，準(zhǔn)確的患病率尚未可知，但是難治性垂體腺瘤的臨床發(fā)生率越來越高，可能包括以下原因。

與歐美國家完備的醫(yī)療制度不同，我國醫(yī)保體制相對(duì)落后[9]。許多垂體腺瘤患者特別農(nóng)村患者在腫瘤較大臨床癥狀較重時(shí)才到醫(yī)院就診，此時(shí)腫瘤體積較大甚至已發(fā)展成為侵襲性垂體腺瘤，手術(shù)、放療及常規(guī)藥物等常常難以完全控制腫瘤生長(zhǎng)，這是難治性垂體腺瘤臨床發(fā)生率升高的原因之一。

難治性垂體腺瘤臨床發(fā)生率越來越高的另一個(gè)原因是由于不規(guī)范的治療所致，尤其是初次接受的治療方法不當(dāng)，突顯在放療和手術(shù)兩方面。不適合的放療，特別是本可以手術(shù)治愈而選擇放療的病例，可能導(dǎo)致腫瘤生物學(xué)行為發(fā)生躍遷，侵襲力增加[10]。另外，垂體瘤手術(shù)目前在大部分地市級(jí)醫(yī)院開展，但手術(shù)技術(shù)參差不齊。不規(guī)范的手術(shù)，常常導(dǎo)致本可以全切的腫瘤發(fā)生殘余，而手術(shù)導(dǎo)致的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)紊亂又影響了二次手術(shù)的效果。因此，初始治療方法的不規(guī)范的使用，也是難治性垂體腺瘤臨床發(fā)生率越來越高的另一個(gè)原因，凸顯了推廣垂體腺瘤規(guī)范化治療的意義所在。

2 aggressive與refractory的意義差別

2017版WHO垂體腫瘤分型廢除了“非典型垂體腺瘤（atypical PA）”的稱謂，明確提出“難治性垂體腺瘤”的概念，此處的難治性采用“aggressive（侵略性的、侵犯性的）”，并定義為“難治性垂體腺瘤的特點(diǎn)是影像學(xué)上呈侵襲性生長(zhǎng)，生長(zhǎng)速度較一般垂體腺瘤快速，雖經(jīng)手術(shù)、藥物治療及放療等多模式標(biāo)準(zhǔn)化治療，腫瘤仍繼續(xù)生長(zhǎng)和/或激素超量分泌，嚴(yán)重影響患者健康，但腫瘤尚未出現(xiàn)顱腦椎管內(nèi)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移”。在此定義中，除了強(qiáng)調(diào)此類腫瘤的影像學(xué)侵襲性以及生物學(xué)行為偏向惡性，更重要的是常規(guī)治療無法控制腫瘤，病人預(yù)后較差。而“aggressive”英文原意中有侵略性的、侵犯性的等含義，本身沒有難治或者惡性進(jìn)展的含義，更沒有提示病人預(yù)后差的含義。

北京協(xié)和醫(yī)院建議使用“refractory（難以治療的）”一詞來定義難治性垂體腺瘤?！皉efractory”在字面可直譯為“難治的”,用于形容與良性腺瘤相比具有獨(dú)特的侵襲進(jìn)攻性（aggressive invasive tumors）垂體腫瘤[2]。難治性垂體腺瘤，表現(xiàn)為Ki-67指數(shù)高，生長(zhǎng)快，頻繁復(fù)發(fā)，且對(duì)常規(guī)治療和/或替莫唑胺的具有耐藥性。具體的標(biāo)準(zhǔn)包括，基于放射影像學(xué)的結(jié)果或術(shù)中發(fā)現(xiàn)，存在腫瘤浸潤(rùn)?quán)徑Y(jié)構(gòu)。我們不僅提出了使用的截?cái)嘀禐镵i-67＞3%，而且還包括腫瘤生長(zhǎng)速度的增加，為每月＞2%。另一個(gè)特征是，用目前的治療方式，不僅無法控制腫瘤生長(zhǎng)和/或激素高分泌，且腫瘤常在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。因此可見：“refractory”一詞，不僅僅用來定義對(duì)手術(shù)和/或藥物和/或放療等常規(guī)治療方法的無反應(yīng)，更有強(qiáng)調(diào)病人預(yù)后差的含義[4-6]。因此，基于aggressive與refractory的意義差別，refractory更符合難治性垂體腺瘤的侵襲性生物學(xué)特點(diǎn)、臨床難以控制性以及較差臨床預(yù)后等特點(diǎn)。

在國際腦膜瘤協(xié)作組發(fā)布的《腦膜瘤的多學(xué)科治療進(jìn)展》中[11]，用到 aggressive和 refractory。 aggressive是指與invasive不同的更代表惡性生物學(xué)行為，refractory用于特指沒有確切藥物治療的高級(jí)別有惡性變傾向的腦膜瘤。由此可見，定義難治性垂體腺瘤，refractory更為貼切。

另外，過去的一段時(shí)間內(nèi)，aggressive常與invasive相互混用[12]。而根據(jù)定義，雖然侵襲性表現(xiàn)是難治性垂體腺瘤的特征之一，但是并不是所有侵襲性腫瘤都是難治性腫瘤。部分鞍上侵襲甚至海綿竇侵襲的腫瘤手術(shù)可以達(dá)到全切除，即使殘留部分腫瘤，術(shù)后放療亦能達(dá)到控制腫瘤的目的。因此，Invasive不是難治性垂體腺瘤的充分必要條件。

總之，難治性垂體腺瘤需要引起臨床醫(yī)師的高度重視，需要投入更多的研究力量以明確其發(fā)生原因、發(fā)生率并改善其治療效果。提高對(duì)垂體腺瘤生物學(xué)行為及垂體腫瘤新分型的認(rèn)識(shí)，有利于難治性垂體腺瘤的早期診斷及早期治療。