精神分裂癥患者痛覺改變研究進(jìn)展

宋艷穎 甘明遠(yuǎn) 譚淑平

臨床報(bào)告提示精神分裂癥患者對傷害性刺激的反應(yīng)減弱[1]。然而，由于藥物副反應(yīng)及不良生活方式等原因，精神分裂癥患者易合并多種軀體疾病，如骨折[2]、糖尿病[3]和心血管疾病[4]等，如果患者對疼痛的感知能力減弱，就可能導(dǎo)致早期疾病不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，進(jìn)而發(fā)展為更嚴(yán)重的軀體問題，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。目前精神分裂癥患者痛覺改變的原因及機(jī)制不明，可能與使用抗精神病藥物有關(guān)，也可能與疾病的素質(zhì)特征——神經(jīng)發(fā)育缺陷有關(guān)。探明精神分裂癥患者痛覺變化的原因及機(jī)制，對該病的機(jī)制及治療探討具有重要意義。但目前這個(gè)問題并未受到足夠關(guān)注，相關(guān)研究較少。本文對精神分裂癥患者痛覺改變的臨床現(xiàn)象及其機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該領(lǐng)域的研究提供參考。

1 精神分裂癥患者痛覺改變的行為學(xué)研究

目前有關(guān)精神分裂癥患者痛覺改變的研究通常涉及疼痛閾值和疼痛耐受性等[6]多個(gè)方面。

1.1 疼痛閾值疼痛閾值指被試剛剛可以感受到疼痛的點(diǎn)，即最小疼痛水平。多項(xiàng)研究和meta分析均提示精神分裂癥患者對疼痛刺激反應(yīng)減低[7-9]。另外，對于慢性疼痛人群的研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者所占比例很低[10]。KUDOH等[11]發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者無論是否服用抗精神病藥，其痛覺閾值都高于對照組。值得注意的是，有些疼痛誘發(fā)方式會(huì)引起疼痛敏化現(xiàn)象，并可能因此影響研究結(jié)果。疼痛敏化指經(jīng)過反復(fù)和高頻疼痛刺激后，被試疼痛敏感性增加的現(xiàn)象[12]，而精神分裂癥患者可能存在疼痛敏化受損[5，7]。在一項(xiàng)利用逐漸增加溫度以誘發(fā)疼痛[13]的研究中，精神分裂癥患者感到溫暖變?yōu)樘弁吹臅r(shí)間明顯晚于對照組。逐漸增加溫度相當(dāng)于反復(fù)給予刺激，可能引起疼痛敏化現(xiàn)象。正常被試因此出現(xiàn)痛閾降低，更容易體驗(yàn)到疼痛；而患者因疼痛敏化受損未出現(xiàn)痛閾下降。故在兩組比較時(shí)患者痛閾高于對照組這個(gè)結(jié)果可能源于患者疼痛敏化受損，而非真正的痛閾升高。

雖然大部分研究證實(shí)精神分裂癥患者痛閾升高，但也有一些研究得出相反的結(jié)論[5，14]。如一項(xiàng)采用電刺激腓腸肌誘發(fā)疼痛的研究提示，精神分裂癥患者痛閾明顯低于對照組[5]。GIRARD等[14]在壓力誘發(fā)疼痛的測試中發(fā)現(xiàn)患者達(dá)到同樣疼痛強(qiáng)度所需要的壓力值比對照組小，這一結(jié)果提示精神分裂癥患者對于壓力性疼痛可能更敏感。

研究結(jié)果不同可能與各個(gè)研究采用的疼痛誘發(fā)方式不同[5，13]，所選患者處于不同疾病階段[5，9]，以及不同藥物治療[9，13-14]等多種因素有關(guān) 。

1.2 疼痛耐受性疼痛耐受性是指不能再忍受疼痛而出現(xiàn)躲避反應(yīng)，即最大疼痛程度。研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者不僅疼痛閾值升高，其疼痛耐受性也升高[15-16]。一項(xiàng)meta分析[9]顯示患者的疼痛耐受性較正常對照組高，服藥組和未服藥組沒有差異，且年齡越小，疼痛耐受性越高，而性別、病程、臨床癥狀、嚴(yán)重程度等對疼痛耐受性沒有影響。

另外幾項(xiàng)研究卻并未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者疼痛耐受性變化[13，17]。JOCHUM等[13]研究提示精神分裂癥患者與對照組相比疼痛耐受性無顯著差異，且服藥與否對疼痛耐受性無明顯影響，這提示抗精神病藥對疼痛耐受性的影響不大。不同研究間結(jié)果存在差異可能與各研究對疼痛耐受性的評估方式不同有關(guān)，如有的研究將患者不能再忍受傷害性刺激并立即出現(xiàn)躲避反應(yīng)作為評估點(diǎn)[15]，而有的研究則將患者感到疼痛并能持續(xù)忍受30 s的溫度作為評估點(diǎn)[17]。各研究中疼痛耐受性評估方法不同可能造成了結(jié)果不一致，因此今后進(jìn)行類似研究，應(yīng)在研究方法以及對耐受性的定義方面達(dá)成一致，其結(jié)果才具有可比性。

1.3 疼痛感受性有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者疼痛感受性減低[5，11，18]，且患者的疼痛感受性與陽性癥狀、陰性癥狀、抑郁癥狀、認(rèn)知功能缺陷以及抗精神病藥物劑量無明顯相關(guān)[5]。除疼痛感受性減低外，疼痛引發(fā)的不愉快感程度也顯著降低[16，19]。上述研究提示精神分裂癥患者存在疼痛感受性減低，且可能與患者精神癥狀及抗精神病藥物使用無關(guān)。

DUVAL等[20]研究卻發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者與對照相比，疼痛感受性沒有差異，且患者同樣能在高強(qiáng)度電刺激下產(chǎn)生更強(qiáng)烈的疼痛感受，并體驗(yàn)到更多不愉快感。目前關(guān)于精神分裂癥患者疼痛感受性的研究還處于初步階段，其結(jié)果一致性較差可能與被試的異質(zhì)性、實(shí)驗(yàn)條件有限及疼痛感受性缺乏客觀量化指標(biāo)等多種因素有關(guān)，今后研究需要對這些可能的影響因素進(jìn)行控制。

2 精神分裂癥患者痛覺改變的神經(jīng)機(jī)制研究

疼痛涉及到感覺與環(huán)境信息（包括認(rèn)知、情緒、動(dòng)機(jī)層面）相互整合的過程，包含感覺辨別、情緒動(dòng)機(jī)、認(rèn)知評價(jià)以及相應(yīng)的行為反應(yīng)等成分[21]。腦成像相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)有兩條上行通路與疼痛知覺關(guān)聯(lián)：外源疼痛系統(tǒng)（lateral pain system），從外側(cè)丘腦核投射到軀體感覺皮層區(qū)，其與疼痛的辨別成分相關(guān)；內(nèi)源疼痛系統(tǒng)（medial pain system），從內(nèi)側(cè)丘腦核投射到前扣帶回及腦島路徑，與疼痛的情緒動(dòng)機(jī)反應(yīng)相關(guān)[22]。精神分裂癥異常腦區(qū)和痛覺涉及腦區(qū)部分重疊[23-24]，這可能是構(gòu)成精神分裂癥患者痛覺改變的基礎(chǔ)。目前對疼痛機(jī)制的研究主要采用疼痛誘發(fā)的事件相關(guān)電位（event realted potential，ERP） 和腦功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）等方法。

2.1 疼痛誘發(fā)電位誘發(fā)電位技術(shù)最大優(yōu)勢在于它具有毫秒級的時(shí)間分辨率，用于研究大腦對疼痛加工處理的時(shí)間過程更有優(yōu)勢。疼痛誘發(fā)電位中，早成分N1可能源于體感皮層S1、S2區(qū)，是疼痛的感覺辨別成分，與刺激定位和疼痛程度評估有關(guān)。N2與P2源于大腦深部皮層結(jié)構(gòu)，包括島葉、扣帶回深部、杏仁核、海馬等，與疼痛刺激所致不愉快情緒和動(dòng)機(jī)加工有關(guān)[25-26]。

在一項(xiàng)針對精神分裂癥、雙相障礙Ⅱ型、伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型患者及健康對照等4組被試進(jìn)行的激光誘發(fā)電位研究[27]中：精神分裂癥患者N1、N2/P2振幅均低于對照組；在所有患者中，N2振幅與社會(huì)認(rèn)知、現(xiàn)實(shí)功能呈正相關(guān)；此外，N2、P2振幅還與精神疾病的發(fā)作次數(shù)呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果提示疼痛信息處理異常也許可以作為精神障礙發(fā)生的素質(zhì)指標(biāo)或是功能惡化的生物標(biāo)記。該研究還發(fā)現(xiàn)伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型患者在疼痛處理的情感動(dòng)機(jī)通路也存在損害，但損傷比精神分裂癥患者小，且這種痛覺通路異常僅出現(xiàn)在伴有精神病性癥狀的雙相障礙Ⅰ型組，而在雙相障礙Ⅱ型組患者中并未發(fā)現(xiàn)[27]，這一研究結(jié)果提示疼痛加工異?？赡芘c精神障礙譜系有關(guān)，而與雙相障礙的診斷無關(guān)。

另一項(xiàng)對穩(wěn)定期精神分裂癥患者給予不同強(qiáng)度電刺激的研究，卻沒有發(fā)現(xiàn)患者組與對照組在N1/P1和N2/P2上的不同[20]。但該研究發(fā)現(xiàn)有兩個(gè)正向波只在患者組出現(xiàn)，其中一個(gè)波稱為P1*（刺激后210～250 ms出現(xiàn)）。P1*的潛伏期和空間分布與P3a一致，提示其可能與刺激的新穎性相關(guān)。患者存在P1*，可能因?yàn)榛颊叽嬖谡J(rèn)知功能損害而將本已被提前告知的熟悉刺激當(dāng)成了新穎刺激，而對照組因?yàn)槟軐㈩A(yù)先告知的刺激信息當(dāng)作可預(yù)期的熟悉信息，不將其標(biāo)記為新穎刺激，因此未出現(xiàn)P1*波[20]。

2.2 腦功能磁共振成像fMRI研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照相比，精神分裂癥患者在疼痛刺激下，前額葉上部和S1激活增強(qiáng)，而顳中回、后扣帶回、腦干等區(qū)域激活減低[17]，此結(jié)果與該研究小組之前對未服藥患者進(jìn)行研究的結(jié)果[16]類似。這提示精神分裂癥患者與疼痛有關(guān)的情感認(rèn)知處理腦區(qū)激活減低，而疼痛的感覺辨別區(qū)域激活增加。此外有研究表明，后扣帶回背側(cè)在疼痛刺激中激活，可能與刺激的空間定向、記憶或行為反應(yīng)有關(guān)[28-30]，精神分裂癥患者該區(qū)域激活減低反映患者相應(yīng)功能障礙。

精神分裂癥患者疼痛感知異常的神經(jīng)機(jī)制還處于初步研究階段，目前研究發(fā)現(xiàn)患者疼痛感知異常的神經(jīng)損傷可能發(fā)生在與疼痛有關(guān)的情感處理腦區(qū)，如島葉、后扣帶回等高級疼痛信息加工區(qū)域，而與痛覺感知有關(guān)的基礎(chǔ)腦區(qū)——如S1區(qū)等初級感覺皮層的功能則相對正常。但由于相關(guān)研究較少，結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 小結(jié)與展望

關(guān)于精神分裂癥患者痛覺變化的研究剛剛起步，除患者存在痛閾和耐受性增高的結(jié)果相對一致外，其他研究結(jié)果彼此矛盾、不一致的情況還比較突出。但從臨床觀察和行為學(xué)研究結(jié)果看，精神分裂癥患者存在痛覺異常是明確存在的臨床現(xiàn)象，其背后存在的神經(jīng)機(jī)制可能對研究該疾病的神經(jīng)病理基礎(chǔ)具有一定啟示意義。在今后的研究中，痛覺異常是否可以成為疾病輔助診斷的素質(zhì)型生物標(biāo)記，或是成為臨床癥狀和結(jié)局轉(zhuǎn)歸有關(guān)的狀態(tài)性指標(biāo)，以及疼痛感知異常的中樞神經(jīng)機(jī)制等，都將是該領(lǐng)域研究的重要方向。