甲狀腺疾病與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究進(jìn)展

褚福濤 綜述 解云濤

(北京大學(xué)國際醫(yī)院乳腺外科，北京 102206)

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，而常見的甲狀腺疾病，如甲狀腺功能異常(包括甲狀腺功能減退和亢進(jìn))、自身免疫性甲狀腺疾病、地方性甲狀腺腫、甲狀腺良性腫瘤、甲狀腺癌，在女性人群的患病率同樣較高。甲狀腺和乳腺均為下丘腦-垂體-腺體軸調(diào)節(jié)的激素依賴性靶器官，且兩類疾病的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體內(nèi)分泌的變化密切相關(guān)，因此很可能存在某些內(nèi)在的聯(lián)系及相互影響。

鑒于目前甲狀腺相關(guān)疾病的高患病率和低疾病相關(guān)死亡率，研究其與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性尤為重要。本文旨在對常見甲狀腺疾病對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響及相關(guān)影響機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 甲狀腺功能異常與乳腺癌

甲狀腺功能狀態(tài)是否對乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)有影響，目前研究結(jié)論并不統(tǒng)一。丹麥S?gaard等[1]報(bào)道一項(xiàng)納入61 873例甲狀腺功能減退(甲減)及80 343例甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)患者的研究，中位隨訪時(shí)間分別為4.9年和7.4年，與注冊的無甲狀腺功能異常的普通人群比較，甲亢患者發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于普通人群[標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率(standardized incidence ratio，SIR)=1.11，95%CI：1.07～1.61]，而甲減患者乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相比于普通人群有小幅度下降(SIR=0.94，95%CI：0.88～1.00)，提示甲狀腺激素異常增高可能是乳腺癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一，但該研究中缺少統(tǒng)計(jì)比較。Tosovic等[2]的研究同樣顯示游離甲狀腺素(FT4)升高與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)(OR=1.4，95%CI：1.10～1.77，P=0.02)，而游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)的水平與之無關(guān)，分層分析顯示，圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后狀態(tài)和肥胖(BMI>25)患者乳腺癌發(fā)病差異最為顯著。Tosovic等[3]的另一項(xiàng)研究顯示，總?cè)饧谞钕僭彼?T3)升高也與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)(OR=1.87，95%CI：1.12～3.14，P<0.001)，但這種統(tǒng)計(jì)學(xué)差異僅在絕經(jīng)后女性患者中明顯，而在絕經(jīng)前女性中并不明顯，分層分析結(jié)果顯示其與BMI關(guān)系不大。而Brandt等[4]認(rèn)為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與總甲狀腺素(T4)相關(guān)，而與T3沒有明顯相關(guān)性。王亙等[5]對比195例乳腺癌、219例乳腺良性疾病患者的甲狀腺激素水平，結(jié)果顯示乳腺癌組FT4水平明顯高于乳腺良性疾病組(OR=1.237，95%CI：1.091～1.402，P=0.001)，提示FT4水平升高可能與乳腺癌發(fā)病有關(guān)；而且數(shù)據(jù)顯示2組促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平無明顯差異，說明雖然升高，但未達(dá)到甲亢/甲減狀態(tài)，尚未負(fù)反饋影響TSH水平。但Fang等[6]的meta分析顯示甲亢狀態(tài)與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)無明顯相關(guān)性。Kuijpens等[7]認(rèn)為甲減和FT4降低會增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，這與高麗霞等[8]的研究結(jié)論相似。而國內(nèi)外多項(xiàng)研究分析認(rèn)為甲狀腺激素降低沒有升高或降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)[6,9]，而且Fang等[6]認(rèn)為也沒有確切證據(jù)顯示甲狀腺激素替代治療會增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。Hardefeldt[10]和Giustarini[11]均認(rèn)為乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與甲狀腺功能異常關(guān)系不大?？傊?，甲狀腺功能異常與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究的結(jié)論并不統(tǒng)一，尚需要更大樣本及更長期的隨訪結(jié)果。

2 自身免疫性甲狀腺疾病與乳腺癌

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是指由于自身免疫紊亂導(dǎo)致的一類甲狀腺疾病，主要包括Graves病和慢性自身免疫性甲狀腺炎(又稱橋本甲狀腺炎)。AITD往往伴有相關(guān)自身免疫性抗體顯著升高，主要為TSH受體抗體(TRAb)和甲狀腺自身抗體，后者包含甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)和鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合體(sodium iodide symporter，NIS)，其中TPOAb對該疾病的診斷價(jià)值最大。Prinzi等[12]研究納入3921例診斷良、惡性甲狀腺疾病者，對比普通人群，乳腺癌發(fā)生率明顯升高(OR=3.33，95%CI：2.84～3.90，P<0.0001)，尤其在年輕患者(0～44歲)更為明顯(OR=15.24，95%CI：10.025～22.540，P<0.0001)，根據(jù)自身免疫性抗體進(jìn)一步分組分析顯示，該組人群中TgAb和(或)TPOAb陽性者相對風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.236，95%CI：1.63～3.00，P<0.0001)低于抗體陰性者(OR=4.056，95%CI：3.367～4.883，P<0.0001)，提示甲狀腺自身免疫抗體陽性對乳腺癌發(fā)病或許有保護(hù)性作用；同時(shí)觀察到TRAb陽性者僅增加45～59歲乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)(OR=4.2，95%CI：0.83～13.34，P=0.0093)，但該組乳腺癌數(shù)量較少。Muller等[13]檢測甲狀腺組織和乳腺癌組織中甲狀腺過氧化物酶(TPO)mRNA和蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示TPO在2種組織均有表達(dá)，盡管TPO在乳腺癌組織的表達(dá)水平相對低，但可以引起B(yǎng)淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)，這或許可以解釋TPOAb在乳腺癌發(fā)生上的保護(hù)性作用，具體的免疫機(jī)制需要進(jìn)一步研究。這與Fiore[14]、?zmen[15]等的研究結(jié)論基本一致，均認(rèn)為自身免疫性抗體是一種保護(hù)機(jī)制，并且是能夠預(yù)測乳腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。TPOAb陰性與乳腺癌的高病死率有關(guān)，TPOAb陽性的乳腺癌患者無病生存率和總生存率更高，預(yù)后更好，TPOAb和(或)TgAb與乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的狀態(tài)和Ki-67增殖分?jǐn)?shù)有關(guān)，對比TPOAb和(或)TgAb陰性患者，抗體陽性患者腋窩淋巴結(jié)陰性可能性更高(22% vs.46%，OR=0.328，95%CI：0.141～0.761，P=0.007)，Ki-67處于低水平組(Ki-67<14%)的可能性更高(68% vs.46%，OR=2.565，95%CI：1.178～5.585，P=0.015)，表明自身免疫性抗體陽性的乳腺癌患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低，也提示自身免疫性抗體是決定預(yù)后的保護(hù)性因素。

但也有相悖的觀點(diǎn)存在。Kuijpens等[7]對2775名女性進(jìn)行10年的隨訪結(jié)果顯示TPOAb與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)沒有相關(guān)性(OR=1.1，95%CI：0.4～2.7)。而Hardefeldt等[10]認(rèn)為TPOAb陽性(OR=2.64，95%CI：1.82～2.83)及TgAb陽性(OR=2.71，95%CI：1.58～4.69)增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。這與曾斌等[16]的meta分析結(jié)果相似。Chiappa等[17]認(rèn)為自身免疫性甲狀腺疾病僅增加絕經(jīng)后女性乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)；絕經(jīng)前女性中，僅橋本甲狀腺炎可增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，受體分析顯示此類患者雌激素受體表達(dá)明顯增加，這可能與乳腺癌的發(fā)生有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3 地方性甲狀腺腫與乳腺癌

碘是甲狀腺素的重要組成部分，也是一種強(qiáng)效抗氧化劑。碘以碘化物的形式，被甲狀腺、胃黏膜、唾液腺、妊娠期及哺乳期的乳腺攝取。碘缺乏導(dǎo)致地方性甲狀腺腫(endemic goiter)，更為嚴(yán)重的是不可逆轉(zhuǎn)的腦損傷、呆小癥(克汀病)、甲狀腺功能障礙、胃癌和甲狀腺癌[18]。碘缺乏會導(dǎo)致體內(nèi)甲狀腺素合成減少，引起單純性(地方性)甲狀腺腫。

乳腺癌患者的甲狀腺體積明顯大于正常人群，但目前缺少文獻(xiàn)闡述甲狀腺體積增大是否是乳腺癌的危險(xiǎn)因素[19]。目前碘劑對乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)影響的研究大多數(shù)尚在基礎(chǔ)研究中。Venturi[20]認(rèn)為乳腺起源于能夠濃縮碘離子的外胚層，在母乳喂養(yǎng)時(shí)，乳腺的腺泡和導(dǎo)管細(xì)胞能夠攝取碘，并分泌到乳汁中。乳腺和甲狀腺具有重要的碘濃縮能力和高效的過氧化物酶活性，這種酶能夠?qū)⒌庵械碾娮愚D(zhuǎn)移到過氧化氫的氧中，形成碘蛋白和碘脂，從而保護(hù)細(xì)胞免受過氧化物損傷。乳腺只有暫時(shí)濃縮碘的能力，而且僅在妊娠期和哺乳期，這被認(rèn)為是預(yù)防乳腺癌的保護(hù)機(jī)制。碘劑缺乏會引起乳腺癌的保護(hù)機(jī)制減弱，可能引起乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)升高。Eskin等[21]的動物實(shí)驗(yàn)顯示碘缺乏影響小鼠乳腺組織正常結(jié)構(gòu)的形成和功能的改變，補(bǔ)充碘劑后，發(fā)育異常或者非典型增生的組織結(jié)構(gòu)可以恢復(fù)。Soriano等[22]觀察到小鼠應(yīng)用0.1%分子碘或碘化鉀，能夠抑制乳腺癌細(xì)胞增殖,阻止雌激素介導(dǎo)的DNA加成物的形成,促進(jìn)癌細(xì)胞壞死，這有可能成為激素受體陽性乳腺癌的另一種輔助治療。Yamamoto等[23]同樣在小鼠試驗(yàn)中通過給予高碘飲食(如海藻)，阻止和延緩了乳腺癌的發(fā)生發(fā)展。Stoddard等[24]研究應(yīng)用碘或碘化物改變了雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞基因表達(dá)，其機(jī)制主要是通過改變細(xì)胞色素P450通路，抑制雌激素調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的效應(yīng)；另外，碘或碘化物通過提高BRCA1蛋白活性，抑制雌激素介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化。由于碘或碘化物可以通過影響雌激素受體通路影響乳腺癌細(xì)胞增殖，或許將來可以成為乳腺癌的輔助治療手段。

4 甲狀腺良性腫瘤與乳腺癌

甲狀腺良性腫瘤主要包括甲狀腺腺瘤及結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，其病變主要為甲狀腺局灶病變，甲狀腺局部手術(shù)治療即可達(dá)到治療目的，術(shù)前及術(shù)后甲狀腺激素水平基本保持正常水平，除手術(shù)外無需化療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療及免疫治療等全身治療。目前國內(nèi)外并沒有太多文獻(xiàn)研究其與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。Nio等[25]納入201例經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為甲狀腺癌、甲狀腺腺瘤、腺瘤樣甲狀腺腫的患者，同時(shí)或異時(shí)發(fā)生乳腺癌的比例分別是13.8%、16.2%、21.3%，高于發(fā)生胃癌、泌尿系腫瘤、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的比例，認(rèn)為此類甲狀腺疾病可能引起乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的提高，但此研究中納入例數(shù)較少，且缺少與無甲狀腺疾病人群的統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，證據(jù)級別較低。

5 甲狀腺癌與乳腺癌

甲狀腺癌是最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，分為分化型和未分化型，前者約占90%，女性患病率高于男性，預(yù)后相對較好，10年生存率可達(dá)90%以上[26]，但近年來其患病率持續(xù)增加[27]。鑒于甲狀腺癌越來越高的患病率和較低疾病相關(guān)死亡率，第二原發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)較普通人群增加，早期篩查尤為重要。美國Subramanian等[28]的一項(xiàng)納入70 884例甲狀腺癌的meta分析顯示，與沒有甲狀腺癌的人群相比，甲狀腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)惡性腫瘤的幾率增加約20%，主要包括唾液腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、腎癌、軟組織肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、骨關(guān)節(jié)惡性腫瘤和腎上腺惡性腫瘤等，而該人群肺癌和宮頸癌患病率卻有明顯降低。且有證據(jù)顯示第二原發(fā)惡性腫瘤不僅患病率高，且較第一原發(fā)惡性腫瘤的5年生存率更低[29]。Chalstrey等[30]1966年首次報(bào)道92例甲狀腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)乳腺癌，以后研究者不斷觀察到甲狀腺癌患者發(fā)生第二原發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Verkooijen等[31]的研究顯示，甲狀腺癌患者12.4%患有第二原發(fā)惡性腫瘤，1.8%患有3種原發(fā)惡性腫瘤，甲狀腺癌患者患第二原發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3.95倍。Chen等[32]的一項(xiàng)根據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)的SEER數(shù)據(jù)庫(Surveillance，Epidemiology and End Results database)納入23 080例甲狀腺癌患者的回顧性研究顯示，252例(1.09%)既往甲狀腺癌病史的患者在后期診斷乳腺癌，對比既往未患甲狀腺癌的人群，其相對風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(RR=1.18，95%CI：1.04～1.33，P=0.007)，分層分析顯示此差異在絕經(jīng)前女性(20～49歲)更為明顯(RR=1.42，95%CI：1.19～1.67，P=0.001)。Li等[33]的回顧性研究包括2189例原發(fā)性甲狀腺癌患者，發(fā)生第二原發(fā)乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)為普通人群的1.5倍，而在45歲以下的甲狀腺癌患者中，相對風(fēng)險(xiǎn)提高到2.2倍，證明絕經(jīng)前女性甲狀腺癌患者第二原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)更高。

Travis等[34]的研究顯示第二原發(fā)惡性腫瘤約占所有惡性腫瘤的18%，其原因包括第一原發(fā)惡性腫瘤的治療、公共的病因?qū)W因素、基因易感性、環(huán)境因素、宿主因素和所有因素綜合效應(yīng)。Nielsen等[35]的meta分析認(rèn)為甲狀腺癌與乳腺癌存在相關(guān)性，甲狀腺癌患者第二原發(fā)乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)提高(OR=1.32，95%CI：1.23～1.42)，其原因可能為監(jiān)測偏倚、共同的激素影響、治療影響、基因易感性，其中監(jiān)測偏倚是指大多數(shù)甲狀腺癌發(fā)生在50歲以下，依從性更好，這部分患者更愿意接受乳腺彩超和乳腺鉬靶等乳腺癌篩查，從而增加了乳腺癌的檢出率。

乳腺組織中存在甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptor，TR)，受體表達(dá)水平的變化可能引起乳腺癌的發(fā)生。Charalampoudis等[36]的研究顯示，TRα在正常乳腺和乳腺癌的上皮組織中均有表達(dá)，而后者中表達(dá)水平明顯低于前者(P=0.008)，并且在腫瘤體積較大和組織學(xué)分級Ⅲ級的乳腺癌中表達(dá)更低，此類乳腺癌患者的分期更晚，腫瘤組織學(xué)分級更高，預(yù)后更差，由此認(rèn)為乳腺組織癌變與TRα的表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Ditsch等[37]研究顯示TRα2表達(dá)降低的乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率會降低。Jerzak等[38]同樣觀察到TRα2高表達(dá)的乳腺癌患者更傾向于會具有雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性表達(dá)和人類表皮生長因子受體2(HER-2)陰性表達(dá)的免疫分型；TRα2低表達(dá)更傾向于激素受體陰性、HER-2陽性的乳腺癌患者，而后一類乳腺癌的免疫類型較前一類乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)度更高，由此認(rèn)為TRα2低表達(dá)的乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存率低于高表達(dá)者，預(yù)后相對較差。另外，Saraiva等[39]觀察到，乳腺癌患者甲狀腺激素/雌激素比值明顯升高，提示可能由于這種比例失調(diào)促進(jìn)了腫瘤生長。Hall等[40]的體外試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，在乳腺癌腫瘤細(xì)胞中存在TRβ1和ERα、ERβ，T3和雌激素均能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖，雌激素受體拮抗劑ICI能夠阻斷甲狀腺激素介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖作用，同時(shí)，T3能夠調(diào)節(jié)ER、PR的表達(dá)，說明甲狀腺激素在乳腺癌細(xì)胞增殖中有重要的調(diào)節(jié)作用。同樣，Conde等[41]的研究結(jié)果顯示，T3能夠與乳腺癌高親和力核受體相結(jié)合，促進(jìn)目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)化，該基因與能量平衡及細(xì)胞增殖有關(guān)，體外實(shí)驗(yàn)也表明這些高親和力核受體在乳腺癌的發(fā)生方面起關(guān)鍵作用，這些可能成為乳腺癌治療新靶點(diǎn)。李英等[42]檢測120例乳腺癌患者癌組織和癌旁組織TRβ1的表達(dá)，對比結(jié)果顯示乳腺癌組織中的TRβ1表達(dá)下調(diào)；與120例對照組對比，TRβ1陽性表達(dá)者更傾向于臨床分期早、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，表明TRβ1可能能夠抑制腫瘤細(xì)胞周圍脈管侵襲和轉(zhuǎn)移。張洋洋等[43]的體外實(shí)驗(yàn)顯示，TRβ同功體TRβΔ作為一種功能性TR具有轉(zhuǎn)錄因子的特性，能夠抑制大鼠乳腺癌細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡，其機(jī)制為TRβΔ降低線粒體膜電位，上調(diào)Caspase-3及Caspase-9基因表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)Caspase-3及Caspase-9活化，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，且該作用明顯受T3調(diào)控。

目前甲狀腺癌的治療主要包括甲狀腺部分或全切除術(shù)、放射性131I治療、促甲狀腺激素抑制治療[44]。甲狀腺癌患者第二原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加，長時(shí)間以來，研究者主要關(guān)注于放射性碘治療可能的致癌作用。Sawka等[45]的結(jié)果顯示經(jīng)過放射性碘(131I)治療的甲狀腺癌患者，第二原發(fā)惡性腫瘤的相對風(fēng)險(xiǎn)高于未經(jīng)放射性碘治療的患者19%，其中白血病風(fēng)險(xiǎn)增加150%，但乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增加。Hall等[46]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，接受131I治療的甲狀腺癌患者，唾液腺、生殖器官、腎、腎上腺的惡性腫瘤發(fā)生率升高，而乳腺癌發(fā)生率同樣無明顯增加。此外，多項(xiàng)研究顯示放射性碘劑等甲狀腺癌治療與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)均無明顯關(guān)系[47～50]，即使是使用較高劑量的放射性碘劑(>120 mCi)[50]。目前沒有大樣本研究顯示放射性碘治療甲狀腺癌增加或減低第二原發(fā)乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。

基因方面，Guigon等[51]的動物實(shí)驗(yàn)顯示，編碼甲狀腺激素受體β(TRβ)Thrb基因突變，會異常激活STAT5信號通路，并促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。Ling等[52]的研究也證明乳腺癌組織中檢測到TRβ1基因突變、表達(dá)降低甚至缺失，其表達(dá)下調(diào)可能會促進(jìn)乳腺癌發(fā)生。Pal等[53]觀察到甲狀腺癌具有家族遺傳傾向，大約5%的甲狀腺癌患者一級親屬中存在甲狀腺癌家族史，而普通人群中存在甲狀腺癌家族史僅為0.6%；一級親屬中有甲狀腺癌病史的人群，甲狀腺癌的患病概率較沒有家族史的人群升高10倍。家族性甲狀腺癌(familial thyroid carcinoma，F(xiàn)TC)目前致病基因尚不明確。張岷等[54]對37例FTC患者進(jìn)行乳腺癌易感基因BRCA1 mRNA和蛋白檢測，結(jié)果顯示FTC患者的BRCA1 mRNA顯著下調(diào)，而且FTC中BRCA1蛋白低表達(dá)者，更容易合并發(fā)病年齡<30歲、甲狀腺雙側(cè)癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵襲、同一家族直系親屬中甲狀腺癌患者超過2例等臨床病理特征。反之，合并此特征的甲狀腺癌患者有較大可能存在BRCA1突變，若存在突變，乳腺癌的發(fā)病概率明顯增加。Sioek等[55]隨機(jī)選擇468例甲狀腺乳頭狀癌患者及468名年齡、性別對應(yīng)的健康人群對照的外周血DNA進(jìn)行CHEK2基因的4種始祖突變測序(包括3種截短突變和1種錯(cuò)義突變)，結(jié)果顯示15.6%的甲狀腺癌患者存在CHEK2始祖突變，而對照組突變率僅為6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.3，95%CI：2.0～5.4，P<0.0001)；CHEK2基因突變的患者中有乳腺癌家族史的比例是沒有基因突變者的2.2倍；同時(shí)患有甲狀腺癌和乳腺癌的患者CHEK2基因突變的比例為63%，提示CHEK2有可能是甲狀腺癌和乳腺癌共同的易感基因。但Pal等[56]認(rèn)為患有甲狀腺及乳腺雙原發(fā)惡性腫瘤的患者之間沒有遺傳性因素的影響。

6 小結(jié)

甲狀腺的功能狀態(tài)異常、自身免疫性甲狀腺疾病、甲狀腺良性腫瘤與乳腺癌的發(fā)病影響，目前研究結(jié)論并不統(tǒng)一。碘缺乏引起乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)提高，體外實(shí)驗(yàn)證明增加碘劑攝入可以影響雌激素對乳腺細(xì)胞的作用，延緩和阻止乳腺正常細(xì)胞的異常增生和乳腺癌的轉(zhuǎn)化，起到保護(hù)性作用。甲狀腺癌患者的乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，但是與甲狀腺癌的相關(guān)治療無關(guān)，甲狀腺癌治療后患者更傾向于接受乳腺癌的相關(guān)篩查。乳腺組織的甲狀腺激素受體變化會影響乳腺細(xì)胞的增殖，使得乳腺細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。甲狀腺癌和乳腺癌都具有一定的家族遺傳傾向，存在基因易感性。合并發(fā)病年齡<30歲、甲狀腺雙側(cè)癌、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、被膜侵襲、同一家族直系親屬中甲狀腺癌患者超過2例等臨床病理特征的甲狀腺癌患者可行BRCA1基因檢測，若發(fā)現(xiàn)致病性突變，可選擇乳腺預(yù)防性切除等臨床干預(yù)；CHEK2基因突變?nèi)巳杭谞钕侔┖腿橄侔┑幕疾★L(fēng)險(xiǎn)均提高。臨床上應(yīng)推薦甲狀腺癌康復(fù)患者進(jìn)行乳腺癌的規(guī)范篩查。研究甲狀腺良惡性疾病對乳腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)變化的具體影響機(jī)制，仍需要未來進(jìn)行大量研究，或許也會從中發(fā)現(xiàn)乳腺癌輔助治療的新靶點(diǎn)。