萬(wàn)古霉素腦室內(nèi)注射治療成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的研究進(jìn)展

盧翠翠 鄒東娜 冷冰 張文

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 250021)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染是最為嚴(yán)重的感染之一，致死致殘率極高。中樞神經(jīng)系統(tǒng)周圍的屏障以及近年來(lái)多重耐藥菌得出現(xiàn)使得CNS感染治療越發(fā)困難[1-2]。萬(wàn)古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗生素，主要對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，主要適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcus aureus,MRSA)、鏈球菌、腸球菌等所致的感染，如腦膜炎、敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎等。萬(wàn)古霉素是一種大的親水性分子，靜脈(IV)注射后不易透過血腦屏障，因而在腦脊液(CSF)中含量很低[3]。腦室內(nèi)(IVT)萬(wàn)古霉素給藥可避免血腦屏障的影響，直接作用于腦組織表面，迅速在CSF中達(dá)到較高的血藥濃度，獲得更可靠的殺菌效果。IVT萬(wàn)古霉素給藥的主要適應(yīng)癥包括對(duì)IV抗生素效果不佳的腦膜炎、腦室炎、顱內(nèi)裝置感染和腦膿腫等[4]。目前關(guān)于IVT萬(wàn)古霉素給藥的隨機(jī)前瞻性對(duì)照研究很少，美國(guó)食品和藥物管理局并沒有批準(zhǔn)使任何抗菌藥物用于IVT給藥，缺乏指導(dǎo)臨床實(shí)踐的具體數(shù)據(jù)。本文綜述了成人萬(wàn)古霉素IVT給藥的研究現(xiàn)狀，整理了現(xiàn)有文獻(xiàn)，并結(jié)合現(xiàn)有證據(jù)，旨為臨床提供用藥參考。

1 IVT萬(wàn)古霉素給藥的適應(yīng)癥

1.1 腦膜炎

腦膜炎是指軟腦膜的彌漫性炎癥性改變，當(dāng)IV給予萬(wàn)古霉素未能改善對(duì)萬(wàn)古霉素敏感的細(xì)菌感染的腦膜炎臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，可考慮IVT給藥。一般來(lái)說，IVT給藥僅限于那些全身性抗菌藥物未能治愈的重病患[5-7]。一名50歲的酗酒男子，患有金黃色葡萄球菌和類桿菌性腦膜炎，在IV萬(wàn)古霉素和頭孢西丁失敗后，改用IVT萬(wàn)古霉素10mg，q24h，2d后調(diào)整IVT萬(wàn)古霉素方案為2.6mg，q12h，共15d。CSF在IVT萬(wàn)古霉素第4天出現(xiàn)無(wú)菌狀態(tài)，停藥后第3天培養(yǎng)出金黃色葡萄球菌，之后患者死亡[8]。

一位37歲女性單核細(xì)胞增生李斯特菌腦膜炎復(fù)發(fā)，盡管IV注射亞胺培南和口服利福平治療，效果依然很差。后采用萬(wàn)古霉素20mg/d IVT給藥14d，隨后調(diào)整方案為10mg/d，給藥7d。CSF中萬(wàn)古霉素的平均濃度為81mg/L，遠(yuǎn)高于萬(wàn)古霉素對(duì)李斯特菌的最小抑菌濃度(MIC)?；颊叱鲈?，至少6個(gè)月后仍無(wú)腦膜炎復(fù)發(fā)[9]。

同樣，一名糞腸球菌腦膜炎的40歲男子，IV使用10d萬(wàn)古霉素、環(huán)丙沙星和甲硝唑，患者未見明顯好轉(zhuǎn)。隨后采用IVT萬(wàn)古霉素10mg/q12h連續(xù)給藥10d。IVT萬(wàn)古霉素給藥后的第2天神經(jīng)癥狀消失，之后患者的臨床癥狀逐漸改善，APACHEII評(píng)分降至＜10分。該文獻(xiàn)未報(bào)告CSF中萬(wàn)古霉素水平?；颊呖祻?fù)后出院回家，隨訪12個(gè)月無(wú)任何明顯不良反應(yīng)或腦膜炎相關(guān)癥狀[10]。

在一項(xiàng)成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌腦膜炎86例多中心研究中，萬(wàn)古霉素IVT給藥的患者有26名，給藥劑量和給藥時(shí)間是有差異的，大多數(shù)患者的劑量為10～20mg，每24～48h 1次，平均治療時(shí)間為10d。該研究發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療、藥物聯(lián)合治療或腦室注射萬(wàn)古霉素對(duì)患者的生存率沒有顯著影響。一方面接受不同方案治療的患者數(shù)量太少，無(wú)法得出可靠的結(jié)論。另一方面采用IVT注射萬(wàn)古霉素的患者均屬于分流感染難以根除或不能接受手術(shù)移除相關(guān)裝置的患者，患者病情均比較嚴(yán)重[11]。

美國(guó)感染病學(xué)會(huì)在《細(xì)菌性腦膜炎治療指南》中推薦IVT萬(wàn)古霉素的日劑量為5～20mg。從以上IVT萬(wàn)古霉素應(yīng)用于腦膜炎的數(shù)據(jù)異質(zhì)性來(lái)看，我們可以推斷低劑量和亞治療水平可能是導(dǎo)致治療失敗的原因。因此，維持萬(wàn)古霉素濃度高于病原菌的MIC是十分重要的。

1.2 腦室炎與分流感染

現(xiàn)有的文獻(xiàn)很少區(qū)分裝置相關(guān)的腦室炎和其他原因引起的腦室炎，但兩者抗生素應(yīng)用的方案基本相同，因此將兩者一起分析[12]。分流感染通常需要移除裝置和進(jìn)行抗菌藥物治療。有時(shí)為避免移除裝置，對(duì)那些多重耐藥菌，通常采用IVT抗生素治療。

在一項(xiàng)50例腦室炎合并腦脊液分流或腦室外引流的病例報(bào)告中，46例納入最后研究，4例失訪。IVT萬(wàn)古霉素的治愈率為66%。所有病例均為萬(wàn)古霉素敏感菌，其中凝固酶陰性葡萄球菌40例，腸球菌3例，金黃色葡萄球菌2例，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌混合感染2例，痤瘡丙酸桿菌、不明棒狀桿菌和血鏈球菌各1例。IVT萬(wàn)古霉素患者存在一定的聯(lián)合給藥(如IV或口服利福平)，而且這些患者萬(wàn)古霉素的使用劑量不盡相同，其中20mg/d的38例，15mg/d的1例，10mg/d的5例，5mg/d的6例。25例患者腦脊液萬(wàn)古霉素濃度為5～236mg/L(中位值為26.8mg/L)，7例患者在萬(wàn)古霉素IVT給藥4h內(nèi)測(cè)定的峰值濃度為26～280mg/L(中位值未報(bào)告)，盡管濃度較高，但無(wú)一例患者出現(xiàn)IVT萬(wàn)古霉素的急性不良反應(yīng)。治療失敗主要發(fā)生在接受IVT萬(wàn)古霉素＜20mg/d且未移除分流管的患者[13]。

1例19歲免疫功能低下的肝移植受者發(fā)生表皮葡萄球菌菌血癥、腦室炎和分流感染。該患者將分流管移除之后，采用IV萬(wàn)古霉素1g/q12h，持續(xù)給藥13d，后調(diào)整方案為萬(wàn)古霉素持續(xù)IV輸注4g/d，持續(xù)給藥14d，CSF培養(yǎng)仍為陽(yáng)性，CSF萬(wàn)古霉素谷濃度低于3.3mg/L。于第28天開始采用IVT萬(wàn)古霉素5mg/d，并聯(lián)合IV萬(wàn)古霉素持續(xù)IV輸注18d。在IVT萬(wàn)古霉素治療的第4天，CSF培養(yǎng)陰性且CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。盡管該患者繼續(xù)使用環(huán)孢素和潑尼松治療，該患者最終完全恢復(fù)[14]。該病例說明獲得足夠CSF萬(wàn)古霉素濃度的重要性，尤其是在免疫功能低下的患者中。盡管萬(wàn)古霉素間歇和持續(xù)IV輸注，但依然治療失敗，顯然IVT給藥方案是根除表皮葡萄球菌的關(guān)鍵。

一名67歲腦室炎男性患者，腦室液中發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性萬(wàn)古霉素中介金葡菌(hVISA)，采用IVT萬(wàn)古霉聯(lián)合IV利奈唑胺治療成功。IVT萬(wàn)古霉素劑量在5～30mg/d之間調(diào)整，以保持隨機(jī)CSF萬(wàn)古霉素濃度在25～50mg/L之間，因此萬(wàn)古霉素濃度在整個(gè)治療期間超過了hVISA的MIC(4mg/L)。在IVT萬(wàn)古霉素的第21d，CSF培養(yǎng)陰性和CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)等指標(biāo)恢復(fù)正常，且隨訪一年未發(fā)生腦室炎[15]。

一名44歲婦女，右乳房浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌HER-2/Neu+評(píng)分為+3?；颊咭话銧顟B(tài)差，心動(dòng)過速，低血壓、吸入性肺炎、顱內(nèi)眼升高并進(jìn)行了機(jī)械通氣?；颊咦畛踔委煼桨笧镮V美羅培南2g/q8h。磁共振成像顯示輕度腦積水且右半球有一個(gè)大的增強(qiáng)空洞病變。住院第4天，進(jìn)行了開顱術(shù)進(jìn)行腦室引流。術(shù)中取硬膜外和腔內(nèi)拭子，拭子和CSF培養(yǎng)表明糞腸球菌生長(zhǎng)旺盛。除美羅培南外，患者開始給予治療劑量的IV萬(wàn)古霉素。隨后患者改為IV氨芐青霉素和慶大霉素，以獲得更好的腸球菌覆蓋率。然而，在接下來(lái)的十幾天所有的CSF培養(yǎng)仍為陽(yáng)性?；颊吣X室大小正常，腦脊液引流經(jīng)常低于50mL/d。給予IVT萬(wàn)古霉素10mg，q3d，共3次。實(shí)驗(yàn)室無(wú)法監(jiān)測(cè)CSF中萬(wàn)古霉素的濃度，因此密切監(jiān)測(cè)患者細(xì)菌學(xué)結(jié)果和臨床反應(yīng)。IVT給藥后患者的臨床狀態(tài)逐漸改善，CSF培養(yǎng)持續(xù)陰性，患者出院并開始乳腺癌的進(jìn)一步治療，隨訪6個(gè)月沒有顱內(nèi)感染相關(guān)癥狀[16]。

其他幾個(gè)病例報(bào)告證明IVT萬(wàn)古霉素能夠有效治療裝置相關(guān)的CNS感染[17-20]。在一份10例，伴有革蘭陽(yáng)性菌的分流相關(guān)性腦室炎患者的報(bào)告中，IVT萬(wàn)古霉素20mg/d的治療成功率為80%。8例患者同時(shí)口服利福平、甲氧芐啶等抗生素。在兩例治療失敗的病例中，一例在治療開始時(shí)未將分流裝置移除，另外一例是當(dāng)IVT萬(wàn)古霉素在治療第8天停止時(shí)，CSF培養(yǎng)呈陽(yáng)性[17]。Swayne等[18]報(bào)道在15例由葡萄球菌或鏈球菌引起的分流相關(guān)的腦室炎患者中，其中7例為成人。這7例患者均采用IVT萬(wàn)古霉素20mg/d的治療方案，在給藥6～19d之后都獲得了良好的治療效果。

1.3 腦膿腫

腦膿腫是非常具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，病死率很高[21]。一旦患者對(duì)IV抗生素和外科引流無(wú)效，IVT抗生素可能是安全、有效和可行的選擇。

一名64歲的伴有II型糖尿病病史的男性，(血糖控制不佳，HbA1c=16)，表現(xiàn)為右臂無(wú)力、視覺障礙、表達(dá)性失語(yǔ)。腦部磁共振成像顯示多灶性腦膿腫(右額葉、右枕葉和左頂葉)?；颊呷朐寒?dāng)天開始給予IV萬(wàn)古霉素、頭孢曲松、甲硝唑。第二天針刺右枕葉膿腫，培養(yǎng)出中間鏈球菌；由于生長(zhǎng)不充分，無(wú)法獲得抗生素敏感性的相關(guān)結(jié)果。盡管用全身廣譜抗生素治療了一個(gè)多月，患者卻惡化到昏迷狀態(tài)，需要進(jìn)行氣管插管，且CSF的革蘭陽(yáng)性球菌染色仍為陽(yáng)性患者接受了進(jìn)一步的右額和左壁膿腫的引流。后給予IVT萬(wàn)古霉素10～20mg/d，調(diào)整劑量使CSF萬(wàn)古霉素的谷濃度水平在20～25mg/L之間。一周后，在IV抗生素方案中加入利福平，將頭孢曲松換為頭孢噻肟。IVT治療11d后CSF細(xì)菌培養(yǎng)陰性，且患者意識(shí)逐漸好轉(zhuǎn)?；颊呓邮躀VT萬(wàn)古霉素共30d?；颊叱鲈簳r(shí)可遵循簡(jiǎn)單的命令，雖然仍有表達(dá)性失語(yǔ)癥，但他的講話等正在逐步改善[22]。

一位48歲的男性，有穿透性腦損傷病史，診斷為細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫。血和CSF培養(yǎng)均為陰性，開始使用IV萬(wàn)古霉素和美羅培南進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。盡管初步改善，但在腦室內(nèi)膿腫破裂和腦積水后，患者病情迅速惡化到昏迷狀態(tài)。隨后進(jìn)行緊急腦室造瘺術(shù)清除膿腫，膿液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。為了治療腦積水，每天排出150～200mL的CSF。術(shù)后在IV抗生素治療方案中加入IVT萬(wàn)古霉素20mg/d。原發(fā)性膿腫迅速縮小，但在第四腦室出現(xiàn)室管炎。原發(fā)性膿腫CSF播散引起的新病灶難以治療，IVT萬(wàn)古霉素劑量增加到30mg/d，連續(xù)應(yīng)用30d，后患者病情逐步緩解[23]。生理情況下，CSF從側(cè)腦室排出，并向下流到第四腦室；然而由于CSF從引流管排出，CSF可能沒有充分到達(dá)第四腦室[24-25]。該患者暴發(fā)性室管炎發(fā)生的可能原因就是CSF引流從而失去了從側(cè)腦室到第四腦室的生理性CSF流動(dòng)，并且第四腦室中停滯的CSF與萬(wàn)古霉素水平不足促進(jìn)了致病菌的快速生長(zhǎng)。

2 IVT萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)

目前尚未報(bào)告IVT萬(wàn)古霉素的嚴(yán)重毒性，其對(duì)腦膜的直接刺激包括神經(jīng)損傷、耳毒性和共濟(jì)失調(diào)等[2]。一位IV萬(wàn)古霉素出現(xiàn)過紅人綜合征的患者在使用IVT萬(wàn)古霉素時(shí)沒有發(fā)生副作用[26]。理論上，將萬(wàn)古霉素直接滴注到所需的作用部位可能降低了與IV萬(wàn)古霉素相關(guān)的全身毒性風(fēng)險(xiǎn)。

IVT萬(wàn)古霉素的研究中，只有兩項(xiàng)報(bào)告了可能的潛在不良反應(yīng)。一項(xiàng)研究報(bào)告CSF萬(wàn)古霉素濃度為80.6mg/L后，CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯升高。但與白細(xì)胞增多相關(guān)的臨床不良反應(yīng)未見相關(guān)報(bào)道。該患者CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)在前幾天多次波動(dòng)，且白細(xì)胞計(jì)數(shù)與CSF萬(wàn)古霉素水平無(wú)明顯相關(guān)性[27]。另一例患者在使用Ommaya儲(chǔ)液囊過程中，萬(wàn)古霉素(濃度為25μg/mL)滴注15min內(nèi)開始出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛，持續(xù)時(shí)間約為18h。該文獻(xiàn)未報(bào)告萬(wàn)古霉素溶液的化學(xué)性質(zhì)，且患者沒有再次使用IVT萬(wàn)古霉素[28]。

IVT萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的局限性包括：大多數(shù)研究的隨訪時(shí)間較短，許多患者的意識(shí)水平和疾病狀態(tài)較低，這可能混淆了潛在的不良反應(yīng)和對(duì)不良事件是否繼發(fā)于藥物或疾病的評(píng)估[2,29]。目前尚未完成以不良反應(yīng)為特征的IVT萬(wàn)古霉素試驗(yàn)。IVT萬(wàn)古霉素在適當(dāng)使用時(shí)似乎是安全的，但仍建議仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)損傷、耳毒性、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作和頭痛等。

3 IVT萬(wàn)古霉素的治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)

在之前得的TDM研究中發(fā)現(xiàn)盡管IVT萬(wàn)古霉素給藥劑量相似，但CSF濃度存在很大差異[2,24-25,29]。這種不一致和巨大的變異性可能與患者和疾病狀態(tài)的異質(zhì)性有關(guān)。一般而言，建議維持谷濃度高于致病菌MIC的10～20倍。IVT萬(wàn)古霉素在腦脊液中的分布時(shí)相持續(xù)時(shí)間尚不清楚，因?yàn)樯形匆娊o藥后進(jìn)行藥物分析的密集腦脊液采樣相關(guān)報(bào)告。因此，藥物峰值濃度的最佳時(shí)間尚不清楚，它們是否與萬(wàn)古霉素在CSF中的療效或副作用有關(guān)尚待進(jìn)一步研究。

CSF萬(wàn)古霉素濃度的TDM是否必要或有效目前尚有爭(zhēng)議。廣泛患者間和患者內(nèi)變異性(同一個(gè)患者的不同疾病狀態(tài)、感染不同時(shí)期等導(dǎo)致的差異)可能需要進(jìn)行萬(wàn)古霉素的血藥濃度監(jiān)測(cè)，建議在每次IVT萬(wàn)古霉素給藥前抽取和分析腦脊液樣品[2,25,30]。由于萬(wàn)古霉素在每日重復(fù)給藥后可能蓄積，建議那些療程較長(zhǎng)的患者，在一定的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行常規(guī)的TDM峰濃度和谷濃度的監(jiān)測(cè)[30-31]。相反，有很多研究盡管未測(cè)量CSF萬(wàn)古霉素濃度，但已獲得成功治療[16,32]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，在IVT萬(wàn)古霉素5～20mg/d的常用劑量范圍內(nèi)，給藥劑量與療效之間的相關(guān)性很弱，且給藥劑量與毒副作用之間不存在相關(guān)性[2]。根據(jù)現(xiàn)有病例報(bào)告分析，IVT萬(wàn)古霉素5～20mg/d可保證足夠的高于MIC的藥物濃度，因此測(cè)量谷濃度似乎不是那么必要。此外，萬(wàn)古霉素的藥理學(xué)反應(yīng)可以通過監(jiān)測(cè)患者的CSF細(xì)胞計(jì)數(shù)和實(shí)驗(yàn)室參數(shù)、CSF培養(yǎng)物和患者的臨床反應(yīng)來(lái)評(píng)估。

CSF生理學(xué)在感染過程中會(huì)不斷變化，尤其是在放置和移除裝置的過程中；因此，萬(wàn)古霉素在治療期間可能永遠(yuǎn)達(dá)不到穩(wěn)態(tài)[22-23]。在劑量超出5～20mg/d的通常范圍、CSF培養(yǎng)物在治療的第3～5天未清除、CNS感染的體征和癥狀未消除、懷疑毒副作用、治療持續(xù)時(shí)間預(yù)期或疾病狀態(tài)發(fā)生顯著變化的情況下，建議進(jìn)行TDM[33-35]。

4 IVT萬(wàn)古霉素給藥方案

將萬(wàn)古霉素直接給藥到腦室需要考慮制劑因素，以防止對(duì)腦組織的刺激或創(chuàng)傷。必須注意溶液體積、滴注速率、防腐劑的存在以及藥物的pH和滲透壓[1-2]。

在已報(bào)道的用于IVT萬(wàn)古霉素給藥的研究中，用生理鹽水或注射用無(wú)菌水稀釋萬(wàn)古霉素。萬(wàn)古霉素10mg稀釋于1mL生理鹽水中，pH約2.5～5，滲透壓濃度約291mOsm/kg[1]。Hirsch等[27]建議使用與患者自身CSF混合的少量萬(wàn)古霉素。Bayston等[13]將配置好的萬(wàn)古霉素溶液通過細(xì)菌過濾器，然后將液體注入分流儲(chǔ)液囊或腦室外引流管的注入口并在遠(yuǎn)端夾緊。Arroyo等[8]通過輸液泵在右側(cè)腦室引流管中緩慢輸入2mg/mL萬(wàn)古霉素5mL，然后用1mL生理鹽水沖洗系統(tǒng)。

總之，目前的經(jīng)驗(yàn)表明IVT萬(wàn)古霉素可使用無(wú)菌、不含防腐劑的生理鹽水或注射用水稀釋至1～10mL。其它給藥方案取決于從醫(yī)護(hù)的偏好，包括滴注的時(shí)間，是否應(yīng)取出少量患者的CSF以與萬(wàn)古霉素制劑混合稀釋，是否需要用生理鹽水沖洗，以及給藥后是否需要臨時(shí)夾緊等，以上這些IVT萬(wàn)古霉素給藥方案與不良反應(yīng)均不相關(guān)，目前尚無(wú)最合適的給藥建議。

文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)萬(wàn)古霉素在腦脊液中的表觀分布容積(Vd)與腦脊液體積有關(guān)。在腦積水和顱內(nèi)出血等情況下，Vd預(yù)計(jì)會(huì)增加，而當(dāng)有裝置排出多余的腦脊液時(shí)，Vd會(huì)降低[36-37]。萬(wàn)古霉素在腦脊液中的清除依賴于腦脊液的生理轉(zhuǎn)換率、腦脊液的流量以及萬(wàn)古霉素向組織和毛細(xì)血管的擴(kuò)散[38]。即使萬(wàn)古霉素是一種大的親水性分子，擴(kuò)散到毛細(xì)管中的程度最小，其清除速度也至少與CSF周轉(zhuǎn)率一樣快。因此，CSF的生理變化將改變?nèi)f古霉素的清除。在疾病狀態(tài)、膿腫、炎癥或梗阻性腦積水的情況下，CSF循環(huán)可能受阻，萬(wàn)古霉素清除減少[23,39]。相反，當(dāng)放置引流管以去除過量CSF時(shí)，萬(wàn)古霉素的清除率可能增加[40]。由于許多因素以不可預(yù)測(cè)的方式影響CSF，因此IVT萬(wàn)古霉素的給藥可能需要考慮到不同患者CNS的病理生理學(xué)特點(diǎn)。

有文獻(xiàn)推薦在成人中，IVT萬(wàn)古霉素劑量為5mg(裂隙腦室)、10mg(正常大小腦室)和15～20mg(腦室擴(kuò)大)。給藥頻率基于CSF引流的體積，CSF引流大于100mL/d時(shí)每天1次給藥，引流為50～100mL/d時(shí)每隔一天給藥，引流小于50mL/d時(shí)每隔3d給藥[40]。

雖然文獻(xiàn)中報(bào)告的劑量范圍差異較大，但本研究建議使用5～20mg/d的經(jīng)驗(yàn)劑量，最常用的是經(jīng)驗(yàn)給藥頻率是q24h。若患者存在免疫缺陷狀態(tài)、反復(fù)感染、暴發(fā)性室管炎和腦脊液培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性的情況，也可能需要較高的劑量。一般而言，治療持續(xù)時(shí)間在大約7～21d，而且病例之間的差異很大。應(yīng)根據(jù)臨床反應(yīng)、腦脊液實(shí)驗(yàn)室參數(shù)的和細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化治療。在持續(xù)陽(yáng)性CSF培養(yǎng)、腦膿腫等情況下，可能需要更長(zhǎng)的治療時(shí)間，而在免疫功能低下的患者中，通過移除感染裝置進(jìn)行源控制似乎對(duì)治療成功至關(guān)重要。

5 結(jié)論

根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，對(duì)IV抗生素反應(yīng)較差的多重耐藥菌引起的CNS感染，可選用IVT萬(wàn)古霉素。IVT萬(wàn)古霉素5～20mg/d是一種安全有效的經(jīng)驗(yàn)性劑量，根據(jù)以往的經(jīng)驗(yàn)，一般治療持續(xù)時(shí)間在大約7～21d，通常在臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)正常后繼續(xù)給藥3～4d。每天進(jìn)行CSF萬(wàn)古霉素的TDM似乎是不必要的，但在特殊情況下可考慮TDM以排除亞治療水平或過高濃度引起的毒性。每個(gè)患者的治療最佳方案不盡相同，IVT萬(wàn)古霉素需要考慮到不同患者CNS的病理生理學(xué)特點(diǎn)并根據(jù)具體情況進(jìn)行臨床判斷。