基于高分辨率磁共振的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄的研究進展

苗慧娟 郭秀海

我國缺血性卒中患者顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerosis，ICAS)發(fā)生率為33%～50%，在短暫性腦缺血發(fā)作患者中，ICAS的發(fā)生率超過50%[1]。癥狀性ICAS卒中復發(fā)率高，華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(the Warfarin-Aspirin symptomatic intracranial disease，WASID)研究對569例癥狀性ICAS患者進行了平均1.8年的隨訪，結(jié)果顯示，隨機服用大劑量(1 300 mg/d)阿司匹林組280例患者中狹窄動脈區(qū)域缺血性卒中復發(fā)有42例，年復發(fā)率為12%，2年復發(fā)率為15%[2]。針對該項研究的多因素風險模型分析顯示，嚴重狹窄是卒中復發(fā)的預測因素(HR=2.03，95%CI：1.29～3.22，P=0.025)[3]。在年齡>40歲的中國人群中，隨著合并腦血管疾病危險因素的增加，ICAS卒中發(fā)生率可高至29.6%[4]。因此，我國存在大量高危卒中復發(fā)和潛在卒中的人群，進一步的卒中風險分層對臨床治療決策具有重要指導意義。高分辨率MRI(high-resolution MRI，HR-MRI)除可清晰顯示管壁形態(tài)特征、斑塊及其強化特征和準確識別易損斑塊外，其在指導介入治療方面也發(fā)揮著重要作用。

1 顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊與血管狹窄

有研究表明，管腔狹窄程度可反映顱內(nèi)動脈粥樣硬化負荷[5]。但傳統(tǒng)管腔成像對顱內(nèi)動脈粥樣病變的評估價值有限，僅依靠管腔狹窄程度無法準確反映顱內(nèi)動脈粥樣硬化水平[6-7]。HR-MRI可識別狹窄部位管壁及斑塊特征并準確計算狹窄程度，克服了傳統(tǒng)血管檢測手段對顱內(nèi)動脈粥樣硬化負荷的低估或夸大。

Kim等[7]首次用HR-MRI探討基底動脈斑塊大小與相應MR血管成像(MRA)狹窄程度的關系，其中按基于血管成像的狹窄程度=(1-狹窄處管腔直徑/正常血管管腔直徑)×100%進行計算，結(jié)果顯示，管壁存在微小斑塊組中MRA顯示管腔不規(guī)則或輕度狹窄者占13.9%(10/72)，管壁存在明顯斑塊組中MRA顯示中、重度狹窄者占16.1%(10/62)；以基于管壁成像的狹窄程度 =(1-狹窄處管腔面積/狹窄處血管面積)×100%進行計算時，HR-MRI顯示中、重度狹窄者占43.5%(27/62)，但HR-MRI中、重度狹窄中MRA正常者占21.0%(13/62)。該研究表明，與MRA相比，管壁成像可通過不同的測量指標更客觀地反映狹窄程度和顱內(nèi)動脈粥樣硬化水平。高鵬等[8]分別于顱內(nèi)動脈支架置入術前后，應用DSA和HR-MRI對病變狹窄率進行評估，結(jié)果顯示，兩種影像學技術的平均狹窄率差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，進一步證實了HR-MRI在血管狹窄評估方面的優(yōu)勢及其在早期顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變診斷中的重要作用。

2 顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊與管壁重構

動脈管壁重構是顱內(nèi)動脈粥樣硬化形成過程中的重要階段，認識不同的管壁重構模式有助于準確評估斑塊負荷(狹窄處管壁面積/狹窄處血管面積×100%)[9]。HR-MRI可以顯示顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變處管壁的重構現(xiàn)象[10]。有研究表明，擴張性重構時斑塊背離管腔生長，導致管壁發(fā)生不同程度的增厚，但管腔無或僅有輕度狹窄，其為動脈管壁在斑塊形成過程中發(fā)生了慢性、繼發(fā)性、適應性和保護性改變，該改變有助于重建正常腦血流，延緩血管嚴重狹窄的發(fā)生[11]?？s窄性重構時，斑塊向心性生長，早期即可致管腔面積減少，而加速狹窄的發(fā)生。 擴張性重構雖延緩了狹窄部位的血流動力學改變，但心血管相關研究表明該重構模式與斑塊內(nèi)脂質(zhì)含量和巨噬細胞計數(shù)增多有關，故斑塊破裂可導致缺血性事件的風險增加，而外膜纖維化及其增厚可影響縮窄性重構的進展，而致相對穩(wěn)定的病理過程[11]。

Qiao等[10]應用3.0 T HR-MRI分析了19例短暫性腦缺血發(fā)作和23例急性缺血性卒中患者的顱內(nèi)動脈斑塊共137個(分別為47、90個)，根據(jù)HR-MRI特征分為責任斑塊、不確定斑塊、非責任斑塊三類。結(jié)果顯示，擴張性重構與責任斑塊有關；當只分析23例急性缺血性卒中患者的90個斑塊時，擴張性重構與責任斑塊的相關性增加；顱內(nèi)動脈斑塊雖主要位于前循環(huán)(87/137)，但后循環(huán)的斑塊負荷[(77.7±15.7)%比(69.0±14.0)%，P=0.008]、動脈重構比[(1.14±0.38)比(0.95±0.32)，P=0.002]及擴張性重構比例(54.0%比29.9%，P=0.011)均顯著高于前循環(huán)，且后循環(huán)能耐受更大的斑塊負荷，提示后循環(huán)粥樣硬化病變更不易被識別，增加了發(fā)生缺血性事件的潛在風險。多項研究表明，與無癥狀ICAS相比，癥狀性ICAS病變處管壁面積及重構比更大，擴張性重構更多見，均提示擴張性重構更危險[12-13]。因此，臨床中無禁忌證的ICAS患者應行HR-MRI檢查，以全面評估顱內(nèi)動脈系統(tǒng)的管壁情況，及時發(fā)現(xiàn)隱匿病變并制定最佳防治策略。

3 顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊特征

原位血栓形成和動脈-動脈栓塞是缺血性卒中的主要發(fā)病機制，多由易損斑塊破裂和內(nèi)膜損傷引起，因此斑塊穩(wěn)定性差異可能是癥狀性和無癥狀性ICAS卒中發(fā)生率不同的重要原因。冠狀動脈和頸動脈斑塊病理-管壁成像對照研究已證實，斑塊成分包括脂質(zhì)核心、斑塊內(nèi)出血、纖維帽和鈣化，并初步明確易損斑塊性質(zhì)為薄纖維帽、大脂質(zhì)核心和斑塊內(nèi)出血，證實易損斑塊是心腦血管事件的重要危險因素之一[14]。由于顱內(nèi)動脈管徑小、病理標本難以獲取，目前有限的分辨率尚不能實現(xiàn)對顱內(nèi)斑塊成分的準確識別，僅有病例報道了與上述一致的斑塊特征[12，15]。

3.1 顱內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形態(tài)及部位與血管內(nèi)治療

WASID研究表明，長期規(guī)范服用阿司匹林的癥狀性ICAS患者卒中復發(fā)率仍較高[2]，而后續(xù)的顱內(nèi)支架置入術與積極藥物干預治療顱內(nèi)動脈狹窄研究(stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis，SAMMPRIS)并未發(fā)現(xiàn)支架+藥物治療的臨床預后優(yōu)于單用藥物治療[16]，可能均與未能關注斑塊性質(zhì)有關。

Xu等[17]回顧性分析了40例癥狀性和52例無癥狀性大腦中動脈(MCA)狹窄的斑塊位置與穿支動脈性梗死的關系。研究者將血管橫斷面平均分為上壁、下壁、腹側(cè)壁、背側(cè)壁四個象限，發(fā)現(xiàn)MCA斑塊總體多位于下壁和腹側(cè)壁，少數(shù)位于上壁和背側(cè)壁；與無癥狀斑塊相比，癥狀性斑塊多位于上壁，少數(shù)位于下壁；癥狀性MCA狹窄亞組分析中，與非穿支動脈性梗死相比，穿支動脈性梗死的MCA斑塊多位于上壁，較少位于腹側(cè)和下壁。該研究初步發(fā)現(xiàn)MCA斑塊位置在腦梗死發(fā)生中有重要作用，尤其上壁斑塊與穿支動脈性腦梗死關系密切。

Yu等[18]回顧性分析了MCA形態(tài)學特征和斑塊部位與缺血性卒中的關系。將977條MCA分為87條癥狀性斑塊、459條無癥狀性斑塊和431條無斑塊，與無癥狀性斑塊相比，癥狀性斑塊多位于上壁[36.8%(32/87)比24.2%(111/459)，P=0.014]，且與卒中獨立相關(OR=2.67，95%CI： 1.52～4.67)，無癥狀性斑塊多位于下壁和腹側(cè)壁，背側(cè)壁受累最少；與無癥狀MCA斑塊相比，癥狀性MCA斑塊時M1段曲線開口多向上[34.5%(30/87)比30.7%(141/459)，P=0.007]，非向下開口型曲線也與卒中獨立相關(OR=0.45，95%CI： 0.27～0.77)。斑塊多分布于與M1段曲線開口方向一致的側(cè)管壁，其分布規(guī)律可能與血流動力學改變和管壁切應力有關，低管壁切應力可通過血管內(nèi)皮功能紊亂和繼發(fā)性炎性反應始動粥樣硬化進程，而外壁高切應力時斑塊厚度相對較輕，這種機制解釋了當無癥狀性M1段多呈開口向下、向前的曲線時，斑塊多分布于下壁和腹側(cè)壁。該研究表明，將血管形態(tài)和管壁特征結(jié)合起來更有助于預測卒中風險和優(yōu)化血管內(nèi)治療方案。若M1段走行彎曲且存在靠近穿支開口的巨大斑塊時，需要綜合評估顱內(nèi)血管內(nèi)治療可能帶來的卒中風險。

Wang等[19]比較了33例癥狀性和24例無癥狀性基底動脈中重度狹窄的斑塊分布特征，發(fā)現(xiàn)責任斑塊大多分布在基底動脈腹側(cè)，無癥狀性斑塊多分布在動脈左側(cè)或右側(cè)，與既往研究結(jié)果一致[20]。Jiang等[21]探索了HR-MRI在3例基底動脈狹窄血管內(nèi)治療等治療方案選擇中的作用，管壁成像可準確識別基底動脈穿支小腦前下動脈開口，發(fā)現(xiàn)斑塊均位于穿支開口對側(cè)，所以行支架置入均得以安全釋放，證明HR-MRI同時也是DSA的重要輔助手段，有助于最大限度地減低血管內(nèi)治療的圍手術期缺血性并發(fā)癥。

高鵬等[8]分析了9例顱內(nèi)大動脈支架置入術前后病變部位管腔和管壁的變化，發(fā)現(xiàn)術后斑塊強化程度比術前顯著減輕，強化面積減小，狹窄程度與DSA結(jié)果基本一致。由此證明，管壁成像不僅在術前決策中起重要作用，還有助于術后隨訪觀察及再狹窄預測。

3.2 顱內(nèi)動脈斑塊特征與卒中發(fā)生和復發(fā)的關系

斑塊強化是其破裂、不穩(wěn)定的標志[22]，與斑塊內(nèi)部新生血管生成、炎性細胞浸潤和纖維帽中膠原纖維異常排列等病理性血管反應有關[23]。責任斑塊巨噬細胞聚集、新生血管明顯增多，提示存在炎性反應，且炎性反應程度可能與斑塊發(fā)展密切相關[24]。因此顱內(nèi)動脈斑塊強化對卒中的預測能力尤顯重要。

3.2.1 斑塊強化與缺血性卒中：有研究表明，缺血性卒中與責任斑塊強化及強化程度密切相關，且強化程度隨發(fā)病時間的延長而逐漸減弱[25]。但這些回顧性研究的節(jié)點在發(fā)病4周以后，不能反映責任斑塊急性期的特征。Vakil等[26]回顧研究發(fā)現(xiàn)，與無癥狀性ICAS相比，發(fā)病24 h內(nèi)癥狀性斑塊強化率顯著增加，但未進行急性期強化斑塊的易損性特征研究。Qiao等[27]發(fā)現(xiàn)，斑塊強化與近期缺血性事件有關，責任斑塊強化程度明顯高于非責任斑塊，2級強化時的發(fā)病風險較0級時顯著升高，無強化僅見于非責任斑塊。

此外，Wu等[28]比較了36例MCA供血區(qū)動脈-動脈栓塞和38例非動脈-動脈栓塞性急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)動脈-動脈栓塞組除斑塊強化率明顯高于非動脈-動脈栓塞組外(75.0%比21.1%，P<0.01)，強化也大多呈鄰近管腔的點狀，少數(shù)是斑塊內(nèi)部強化。該研究進一步證實了斑塊強化及強化部位有助于評估斑塊穩(wěn)定程度，理解斑塊破裂、血栓形成和動脈源性栓塞之間的關系，進而預測動脈-動脈栓塞發(fā)生風險，也有助于卒中機制判斷。

3.2.2 斑塊負荷與卒中復發(fā)：多項研究表明卒中復發(fā)與易損斑塊有關。Lu等[25]對63例癥狀性頸動脈狹窄(30%～69%)患者進行了平均55個月的隨訪，除斑塊內(nèi)出血和纖維帽破裂等斑塊易損特征外，斑塊體積年進展情況與頸動脈源性卒中復發(fā)獨立相關(P=0.022)。Kim等[29]對138例癥狀性ICAS患者進行了中位18個月的隨訪，斑塊強化者卒中復發(fā)風險明顯增高(HR=7.42，95%CI:1.74～31.75，P=0.007)，是卒中復發(fā)的獨立預測因子。Kim等[30]根據(jù)顱內(nèi)動脈狹窄數(shù)量將1 081例急性缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者分成無、單發(fā)、多發(fā)ICAS 3組，以比較顱內(nèi)動脈粥樣負荷與卒中復發(fā)事件的關系。在進行了中位時間為5年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，ICAS負荷與卒中復發(fā)獨立相關。所以斑塊強化、斑塊體積進展、顱內(nèi)動脈粥樣硬化總負荷均可反映斑塊不穩(wěn)定性，與卒中復發(fā)密切相關。

4 ICAS與穿支動脈的成像特征

MCA穿支供血的基底節(jié)是卒中高發(fā)區(qū)。穿支動脈性腦梗死按病因分類如下。(1)穿支動脈粥樣硬化性疾病：急性卒中Org10172治療試驗(trial of org10172 in acute stroke treatment，TOAST)分型中的大動脈和小動脈粥樣硬化堵塞血管近端或穿支動脈開口；(2)腔隙性腦梗死：小動脈發(fā)生脂質(zhì)透明樣變性[31]。由于傳統(tǒng)成像手段分辨率低，且豆紋動脈細小，既往相關影像學研究較少，HR-MRI已開始用來探索穿支動脈特征。

Chen等[32]先用3.0 T 三維時間飛躍(time-of-flight，TOF) MRA和DSA同時觀察了共126例高血壓患者的豆紋動脈，發(fā)現(xiàn)兩種檢查的穿支數(shù)量差異無統(tǒng)計學意義(P=0.617)；又應用三維TOF MRA比較了60例高血壓和60例非高血壓志愿者的豆紋動脈，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的豆紋動脈數(shù)量較對照組減少(P<0.01)。Gotoh等[33]利用1.5 T MRI血流敏感黑血序列(flow-sensitive black blood，F(xiàn)SBB)和TOF同時觀察了21例健康成人的豆紋動脈，發(fā)現(xiàn)FSBB和TOF各觀察到145、66條豆紋動脈，觀察到的單側(cè)穿支數(shù)量(P=0.001)和平均穿支長度差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，證實FSBB較TOF觀察效果更優(yōu)。Okuchi等[34]使用1.5 T FSBB MRA研究了15例基底節(jié)及鄰近區(qū)域卒中患者和12例對照者豆紋動脈的長度、數(shù)量及其與高血壓病、高脂血癥、吸煙等因素的相關性，發(fā)現(xiàn)卒中患者豆紋動脈數(shù)量較對照組顯著減少(P=0.0003)，總長度較對照組明顯縮短(P=0.01)，且豆紋動脈長度僅與高血壓病相關(P=0.0085)。Wang等[9]應用HR-MRI研究了29例癥狀性和23例無癥狀性MCA中重度狹窄患者，未發(fā)現(xiàn)兩組豆紋動脈數(shù)量及總長度存在差異，而癥狀組的平均穿支動脈長度短于無癥狀組(P=0.020)，且平均穿支動脈長度是卒中的獨立預測因子。Kang等[35]應用7.0 T HR-MRI研究了10例2年內(nèi)發(fā)生基底節(jié)及鄰近區(qū)腔隙性腦梗死患者和10例健康對照者，卒中組的豆紋動脈數(shù)量顯著少于對照組(P=0.003)，與上述研究結(jié)果一致。

以上研究提示，高血壓病是腔隙性腦梗死的重要危險因素，長期高血壓可導致小動脈變性閉塞，引起穿支動脈數(shù)量及長度減少。但研究者也發(fā)現(xiàn)，由上述病因?qū)е碌拇┲用}性腦梗死中均有一半以上同時存在載體動脈上游斑塊，提示即使對于腔隙性腦梗死患者也要注意排除大動脈粥樣硬化病變。上述研究同時表明，HR-MRI是無創(chuàng)觀察穿支動脈的有效手段，借助HR-MRI有助于識別卒中機制，發(fā)現(xiàn)穿支動脈性腦梗死背后的大動脈粥樣病變，從而進行真正有效的藥物治療[31，36]。

5 顱內(nèi)動脈粥樣硬化病變的動態(tài)變化

SAMMPRIS結(jié)果表明，顱內(nèi)支架治療并不比積極內(nèi)科治療能減少主要終點事件和不良事件發(fā)生率，表明顱內(nèi)血管內(nèi)治療技術尚不成熟[22]。Ryu等[37]利用MRA對102例ICAS患者(37例癥狀性，65例無癥狀性)進行了中位5.7年的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)常規(guī)內(nèi)科治療條件下，兩組患者的狹窄進展(狹窄程度加重或MRA顯示的血流信號缺失程度增加)率差異具有統(tǒng)計學意義[21.6%(8/37)比7.7%(5/65)，P<0.01]，癥狀組的進展風險較無癥狀組明顯升高，提示應積極強化對癥狀性患者的內(nèi)科干預。多項Meta分析結(jié)果顯示，他汀類藥物的應用可降低卒中發(fā)生風險，對動脈粥樣硬化具有保護作用[38]。強化藥物治療還可以延緩粥樣硬化性狹窄的進展。Leung等[39]對50例重度癥狀性ICAS患者進行12個月的強化藥物治療及生活方式指導，發(fā)現(xiàn)總體平均狹窄程度明顯下降(79%比63%，P<0.01)，強化治療1年可延緩甚至改善多數(shù)患者的狹窄進展。Miao等[40]應用經(jīng)顱彩色多普勒超聲對71例無癥狀ICAS患者的151條狹窄動脈進行隨訪研究，2年時低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達標組(LDL-C≤1.8 mmol/L)的動脈狹窄逆轉(zhuǎn)率高于未達標組[LDL-C>1.8 mmol/L；34.7%(17/49)比6.2%(1/16)，P=0.017]，提示強化降脂治療的有效性。但應用傳統(tǒng)影像手段只能觀察顱內(nèi)動脈狹窄轉(zhuǎn)歸情況，而借助HR-MRI可以進一步觀察藥物治療條件下顱內(nèi)動脈粥樣病變管壁的變化，目前尚無相關隨訪研究結(jié)果。

HR-MRI復查有助于提高對責任斑塊的準確識別度。Kwee等[41]應用HR-MRI隨訪觀察了14例癥狀性ICAS患者的55個斑塊，先根據(jù)致病可能性將其初步分為責任斑塊、不確定斑塊、非責任斑塊三類，并將每個斑塊的強化程度分為0～2級[27]。中位隨訪140 d后結(jié)合第2次斑塊強化情況再次明確斑塊分類，以提高對責任斑塊的識別特異度。結(jié)果顯示，將基線和隨訪時的斑塊強化情況結(jié)合起來，與僅以基線時斑塊強化情況相比，可顯著提高對責任斑塊的識別，將責任斑塊識別特異度由12.9%提高至46.7%，最終觀察到67.3%(37/55)的斑塊強化程度無變化，所有責任斑塊(14/14)強化程度均無減低，37.0%(10/27)的非責任斑塊強化程度減低。初步表明，缺血性事件發(fā)生后責任斑塊可持續(xù)強化數(shù)月，非責任斑塊開始多無強化或隨訪期間強化減低。提示臨床工作中建立癥狀性ICAS患者的HR-MRI隨訪體系，有助于進一步拓展對ICAS的認識。

臨床工作中，卒中高?；驈桶l(fā)高危人群常規(guī)使用他汀類、抗血小板聚集等藥物進行腦血管病一級或二級預防，但藥物療效評估是很重要也很難實現(xiàn)的一個環(huán)節(jié)，而管壁成像可通過定性及定量分析達到藥效監(jiān)測的目的，使得臨床用藥療效有據(jù)可依。

6 展望

目前有限的分辨率仍無法進行顱內(nèi)斑塊成分的精準識別和穿支動脈的真實三維結(jié)構重現(xiàn)，超高場強7.0 T HR-MRI的應用將有望實現(xiàn)上述目標。希望未來能借助更高的分辨率進行更精準的顱內(nèi)斑塊定性、定量分析和穿支動脈重建，建立顱內(nèi)動脈易損斑塊評價體系，對藥物及血管內(nèi)治療效果進行更直觀的指導及評價，繼續(xù)開展針對我國人群的大樣本量隨訪研究。