肝內膽管癌的綜合治療

唐陳偉，童煥軍，湯朝暉

（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 普通外科，上海 200092）

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是指位于肝內二級及以上膽管上皮來源的惡性腫瘤[1]，也稱肝內膽管細胞癌（intrahepatic cholangiocellular carcinoma，ICC），是僅次于肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的肝臟惡性腫瘤。ICC發(fā)病率近20年來在世界范圍內呈顯著上升趨勢[2-3]。隨著外科技術的不斷改進，ICC根治性切除率得到提高，但其術后長期生存率并沒有得到明顯改善，在大多數研究中ICC術后 5年生存率僅為25%～35%[3-5]。外科手術作為ICC最有效的治療方式，目前尚存在包括肝切除范圍、切緣距離、淋巴結清掃等諸多重要環(huán)節(jié)的爭議，且輔助治療尚無明確規(guī)范的治療方案。極差的預后與治療爭議提示著外科醫(yī)生對ICC的理解存在盲區(qū)，也提示著治療理念與模式需要改進。研究[6-7]發(fā)現，ICC在致病因素、地域分布、臨床表現、生物學特征、細胞起源以及分化等方面存在較大異質性。新的理念提示，惡性腫瘤是一個全身性系統(tǒng)性疾病，需要全身治療而不是單純的局部切除，需要序貫治療而不是一個階段性的治療。本文從ICC生物學特性及臨床特點的異質性出發(fā)，結合ICC治療爭議和新的綜合治療理念，為ICC的個體化綜合治療提供新的思路與研究方向。

1 手術治療

1.1 肝切除術

根治性切除是目前得到廣泛認可的ICC首選治療方式，包括腫瘤的完全切除，切緣陰性，同時能保留足夠肝組織（剩余至少兩個連續(xù)肝段，且具有充分血流灌注，靜脈回流和膽汁引流）。術前需要準確評估其手術切除的安全性和有效性，在盡量達到R0切除的前提下，同時考慮殘余肝臟能否有效代償的安全性問題。美國肝膽胰協會2015版ICC診治專家共識將遠處轉移、超出區(qū)域淋巴結轉移如腹主動脈旁淋巴結轉移、雙側肝內多發(fā)病灶或多中心病灶視為手術禁忌證[8]。肝切除的范圍與手術切緣尚無統(tǒng)一意見。具體切除范圍根據病灶位置、大小和器官侵犯情況而定。術中為了獲得根治性切除，可能傾向于切除更多的肝臟。但Zhang等[9]研究指出，大范圍肝切除對術后整體生存率并無獲益，卻會增加圍手術期并發(fā)癥的發(fā)生。該研究進一步指出，切緣寬度，而不是切除范圍，影響長期生存結果，如果能實現切緣寬度≥5 mm，應提倡保留肝實質的根治性切除。也有研究[10]指出，切緣＞10 mm可延長患者術后生存期，手術切緣寬度越小其復發(fā)的風險越高。目前已普遍認識到R0切除對ICC根治的重要性， R0切除通常定義為完整切除大體可見腫瘤及切緣陰性，但各中心報道的R0切除率差異較大，可能的原因包括腫瘤分期、手術方式和手術水平，而R0本身定義也尚為完全統(tǒng)一[11-12]。中國抗癌協會ICC診治指南提出，R0切除腫瘤距切緣至少5～10 mm[13]。綜上，ICC肝切除術在肝切除范圍、切緣寬度以及R0準確定義上均尚未完全統(tǒng)一，立足具體病例，根據ICC不同臨床病理類型選擇合適的切除范圍成為外科醫(yī)生首要考慮。

1.2 淋巴結清掃

ICC具有高度惡性的生物學行為，淋巴轉移發(fā)生早。據報道，ICC淋巴轉移率可達30%～65%[14-17]。 肝內膽管癌的淋巴播散主要沿如下3條途徑[13]： ⑴ 通過肝十二指腸韌帶；⑵ 通過賁門旁、胃小彎及胃左動脈；⑶ 通過隔下動脈或直接從右肝到主動脈旁的外側組。ICC是否常規(guī)行淋巴結清掃以及清掃范圍均存在較大爭議。較大宗病例研究[17-18]指出，肝門部淋巴結清掃對ICC患者并無明顯生存獲益，但其有助于獲得準確的腫瘤分期，可為手術后或無法根治性切除的患者行輔助治療提供分期依據，建議常規(guī)行肝門淋巴結清掃術。而Miyata等[19]發(fā)現，無論肝門部淋巴結有無轉移，清掃組和未清掃組在術后生存期和無復發(fā)生存期上差異無統(tǒng)計學意義，并建議臨床實踐中嚴格把控肝門部淋巴結清掃的指征，不建議常規(guī)執(zhí)行清掃。類似報道[20]指出在沒有區(qū)域淋巴結轉移的情況下，ICC患者不會受益于淋巴結清掃術。然而，如已明確淋巴轉移的位置，系統(tǒng)性淋巴結切除術可以改善ICC預后，建議嚴格選擇病例行淋巴結清掃。尚有報道[21]指出，以性別、年齡或腫瘤大小區(qū)分的特定亞組可從淋巴結清掃中獲益，如60歲以下的腫塊型ICC可從淋巴結清掃中獲益。國內學者[22]回顧性研究分析190例ICC患者臨床病理資料，對比評估CT、MRI、PET-CT在ICC臨床分期中的價值，結果發(fā)現PET-CT在檢測區(qū)域淋巴結轉移的準確率和靈敏度分別為86.7%和80.0%，檢測遠處轉移的準確率為98.42%，與CT、MRI相比差異均有統(tǒng)計學意義。PET-CT檢查彌補了CT和MRI檢查診斷ICC分期中區(qū)域淋巴結轉移和遠處轉移的不足，有助于術前明確淋巴結轉移情況，決定術中是否行淋巴結清掃術。綜上，ICC患者能否從淋巴結清掃中獲益涉及淋巴結具體轉移部位、腫瘤類型、患者一般情況等因素，是否行淋巴結清掃需結合患者具體情況決定。

1.3 ICC異質性與肝切除、淋巴結清掃

ICC在致病因素、地域分布、臨床表現、生物學特征等方面存在較大異質性。近年來的研究[23]發(fā)現，ICC的細胞起源呈多元化，包括肝細胞、膽管上皮細胞、管周腺體細胞和肝干細胞等，同時其發(fā)生、發(fā)展及轉移等與糖代謝、脂代謝等多種代謝密切相關[24]，提示ICC的生物學特征、臨床表現的異質性可能與其多元化細胞起源、多種代謝機制及途徑密切相關[7]。筆者團隊[25]曾研究報道的國內首個ICC臨床異質性及淋巴結轉移多中心大樣本（1 321例）臨床研究，就ICC發(fā)病因素與腫瘤原發(fā)位置、淋巴結轉移高危因素等得出重要結論。同時就ICC細胞起源總結了最新的實驗證據和相關文獻，以提供ICC細胞起源的最新觀點，幫助建立ICC發(fā)生的分層模型，改進ICC基于解剖學的分類標準[6]。

日本肝癌研究協會（LCSGJ）[26]將ICC分為3種大體類型：腫塊型（mass-forming type，MF）、管周浸潤型（periductal infiltrating type，PI）和管內生長型（intraductal growth type，IG）。Shimada等[27]指出，MF+PI型ICC與黃疸、膽管侵犯、門靜脈侵犯、淋巴結侵犯及腫瘤切緣陽性密切相關，其復發(fā)率高于其他類型的ICC，預后更差。ICC的大體分型與淋巴結轉移發(fā)生率相關（IG∶MF∶MF+PI∶PI=0∶16%∶50%∶66%）[28]。Suzuki等[29]研究發(fā)現，MF型和MF+PI型ICC的5年生存率分別為47%和0。

通過前期關于ICC細胞起源的基礎研究與ICC臨床特點與淋巴結轉移的臨床研究，結合日本LCSGJ的大體病理分類（腫塊型、管周浸潤型、肝內生長型），筆者認為起源于肝細胞的ICC大體表現為MF型，其生物學特性與HCC類似；管周腺體細胞來源的ICC則表現為PI型，可沿門靜脈系統(tǒng)周圍的淋巴、神經轉移，侵襲性較強，易造成早期淋巴結轉移及神經侵犯，預后較差；起源于膽管上皮細胞的ICC表現為IG型，惡性程度低，沿管壁環(huán)形生長，惡性程度相對最低，預后較好；而MF+PI型ICC可能與肝前體細胞、肝干細胞起源有關，惡性轉化能力強，惡性程度最高。術前通過影像學檢查大多能夠明確ICC分型，而相應的外科治療方式是否可根據分型進行相應調整，如：MF型ICC治療策略參照原發(fā)性肝細胞癌，淋巴結不做常規(guī)清掃，如術前術中懷疑，則行淋巴結清掃；PI型和MF+PI型ICC的治療應盡量在解剖性肝切除的基礎上，擴大肝切除范圍，保證切緣陰性，同時行常規(guī)淋巴結清掃，術后輔助放化療改善預后；IG型ICC可行解剖性肝切除，需注意膽管切緣陰性和有無膽管癌栓。根據術前影像學檢查及術中探查情況確定是否行淋巴結清掃以及什么部位的淋巴結清掃。對于近肝門部ICC考慮開展胃小彎淋巴結清掃，對于左肝外周型ICC選擇性地開展胃底周圍淋巴結清掃，但對于術前影像學檢查提示有淋巴結轉移但無特殊部位或遠處轉移的ICC，不建議擴大清掃范圍[30]?；贗CC細胞起源及大體分型異質性而提出的不同手術方法，符合疾病個體化治療的理念，結合癌癥綜合治療思想，是實現ICC個體化、規(guī)范化治療、改善ICC患者預后的一個可能的方向。

1.4 聯合肝外膽管和血管切除

對術中病理證實膽管切緣陽性的較晚期患者,需在肝切除基礎上聯合肝外膽管切除。如左右肝管匯合部膽管侵犯范圍較局限,可行受侵膽管匯合部切除，證實保留肝內膽管切緣及肝外膽管切緣陰性后，行膽管兩切緣對端吻合[13]。既往通常將肝臟惡性腫瘤合并門靜脈、下腔靜脈等主要血管侵犯視為手術治療的禁忌證，隨著外科技術的發(fā)展，越來越多的學者認為合并肝靜脈、門靜脈、下腔靜脈侵犯的肝臟惡性腫瘤可行手術切除、人造血管重建[31]。Miyata等[32]研究報道，合并肝中靜脈切除與否的兩組ICC根治患者，術后五年總體生存率和陰性切緣率之間差異無統(tǒng)計學意義。一項多中心大宗病例（1 087例）研究[33]報道指出，ICC根治術時聯合主要血管切除，并不會增加患者術后并發(fā)癥發(fā)生率，其術后整體生存率和無復發(fā)生存率與單純解剖性肝切除組相比差異無統(tǒng)計學意義，認為在ICC手術治療中實施下腔靜脈切除、門靜脈切除或兩者聯合切除是安全可行的。

1.5 復發(fā)ICC外科治療

文獻[34-35]報道ICC術后復發(fā)率可高達55%～70%，肝臟是最常見的復發(fā)部位。Ohira等[34]發(fā)現再次行手術治療的復發(fā)ICC患者中位生存期 （36.7個月）顯著高于未再行手術治療者（13.1個月），并指出再次手術、腫塊型腫瘤、無膽管侵犯是復發(fā)型ICC患者的有利預后因素，建議對局部復發(fā)的ICC患者行手術治療。Si等[36]回顧性分析了72例ICC復發(fā)并再次獲得R0切除的患者資料，發(fā)現復發(fā)的ICC患者經再次手術后的1、2、3年術后生存率分別為82.9%、53.0%、35.3%，認為再次肝切除術對于部分復發(fā)ICC可獲得較好的生存預后，而多復發(fā)灶、1年內復發(fā)、復發(fā)病灶直徑＞3 cm和肝硬化是影響再次手術預后的獨立危險因素。Bartsch等[37]亦指出，與接受化療、經動脈化療栓塞、選擇性內部放療、射頻消融或支持治療的復發(fā)ICC患者相比，接受再次手術的患者有更長的總體生存時間（P＜0.001）。

1.6 其他外科治療

目前多認為ICC患者肝移植效果治療效果差，有限的資料表明，移植術后腫瘤復發(fā)時間短、生存率低，甚至將ICC作為肝移植的禁忌證[38]。但Fu等[39]研究了11例ICC患者行肝移植術的術后生存資料，發(fā)現患者術后4年無復發(fā)生存率可達51.9%，整體生存率為50.5%，認為對于部分不可切除的ICC患者可經肝移植獲得較好的預后。ICC局部治療方法包括經動脈化療栓塞術（TACE）、射頻消融（RAF）、放射性釔栓塞等。Boehm等[40]通過Meta分析發(fā)現，在無法手術切除的ICC患者中，行肝動脈灌注（hepatic arterial infusion，HAI）、放射性釔栓塞、TACE和藥物洗脫珠TACE的患者中位生存時間分別為22.8、13.9、12.4個月和12.3個月。

2 輔助治療

2.1 輔助放化療

ICC輔助性化療的主要適應證為術后存在殘余腫瘤或淋巴結轉移患者[41]，可使用的化療藥物包括吉西他濱、鉑類、卡培他濱或氟尿嘧啶類等抗腫瘤藥。ICC的全身化療一般參考晚期胰腺癌的方案，包括吉西他濱單藥，吉西他濱與卡培他濱聯合應用，以及吉西他濱與鉑類似物(順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)聯合應用等。Valle等[42]針對晚期膽道腫瘤的臨床研究結果表明：吉西他濱和順鉑聯合應用后的患者生存率優(yōu)于吉西他濱單藥。但ICC整體化療效果欠佳，獲益患者比例并不高，這與ICC高度異質性不無關系，而關于不同類型的ICC化療反應性的研究也相對較少。研究[43]研究報道，以吉西他濱為基礎的化療可以提高管周浸潤型、腫塊型+管周浸潤型患者（8% vs.37%，P＜0.001）和有淋巴結轉移ICC患者的5年生存率。針對ICC術后輔助性放療的研究同樣較少。Jiang等[44]納入了90例行手術治療的ICC，放療組（24例）的中位生存時間是19.1個月，無放療組（66例）的中位生存時間是9.5個月，兩者之間存在統(tǒng)計學差異（P=0.011）。Shroff等[45]進行的一項II期臨床試驗表明，與吉西他濱/順鉑治療進展期膽管癌的歷史對照相比，吉西他濱/順鉑聯合白蛋白結合性紫杉醇（albumin-bound paclitaxel）治療延長了患者總體生存時間和無病生存時間。

2.2 靶向治療

隨著二代測序等分子檢測技術的完善，ICC突變基因和信號通路異質性得以逐漸揭示[1,46]。隨著精準醫(yī)療計劃的提出和癌癥基因組學的研究進展，靶向治療有望實現真正意義上的根據ICC基因異質性進行的治療。目前已有靶向IDH基因、FGFR通路EGFR受體、RAS/RAF/MEK/MAPK通路等大量的分子靶向治療的臨床試驗。Saha等[47]通過對17種膽管癌在內的一大組癌細胞系的高通量藥物篩選的研究發(fā)現，達沙替尼對于IDH突變的ICC效果顯著，達沙替尼處理后的IDH突變異體種植瘤表現出明顯的細胞凋亡和腫瘤消退。Loaiza-Bonilla等[48]報道了1例放化療低反應性伴全身多發(fā)轉移的IV期ICC患者，基于其BRAF V600E突變陽性的特點，將其作為dual-BRAF和MEK抑制劑治療的候選者使用達帕菲尼聯合曲美替尼治療，結果展現出了良好的耐受性和反應性，達到了持續(xù)的癥狀和影像學改善，成為首個依據個體化基因組信息成功治療ICC的案例。

2.3 免疫治療

尋找ICC突變基因中的免疫原性表位是檢查點抑制劑發(fā)揮作用的關鍵。Schumacher等[49]研究表明，20%的ICC存在IDH1（R132H）基因突變，含有適用于突變特異性疫苗接種的免疫原性表位，該突變區(qū)域的肽誘導CD4+免疫應答反應具有用于制備特異性IDH1（RI32H）基因疫苗的潛力。FDA于2017年批準PD-1抑制劑Pembrolizumab（Keytruda）用于治療攜帶一種特定基因特征（高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，MSI-H或錯配修復缺陷，dMMR）的任何實體瘤，包括膽道惡性腫瘤。成功治療案例已見報道，Sui等[50]報道了2例IIIb期ICC（基因特點：dMMR陽性，MSS，腫瘤負荷為2.95～7.09個/Mb）患者，在化療結合PD-1阻斷后達到完全緩解。

2.4 新輔助治療

ICC新輔助治療臨床應用較少，NCCN指南亦未無ICC患者術前行新輔助治療療相關問題的解釋。Le Roy等[51]研究發(fā)現，39例進展期ICC在接受中位時間為6個周期的術前化療后行手術治療，其術后復發(fā)率、病死率和中位生存時間與112例單純早期手術者相比差異無統(tǒng)計學意義（24.1個月vs.25.7個月），認為新輔助化療序貫手術治療的局部晚期ICC患者的短期和長期預后與單純早期手術切除的ICC患者相似，對局部進展期ICC具有降期作用，可增加手術機會。Kato等[52]報道1例局部進展期的ICC患者行新輔助放化療，使用吉西他濱聯合順鉑化療、聯合放療后，成功進行左肝聯合尾狀葉切除。

2.5 結語

從ICC生物學異質性出發(fā)，結合個體化基因特點和大體分型，采取相應的手術方式和輔助治療方案是改善ICC患者預后的新思路，尤其是在二代測序等生物技術飛速發(fā)展的今天，與患者分子生物病理學、基因表達特征相匹配的個體化診斷和綜合治療將成為可能，但仍需要更多的基礎與臨床研究對ICC患者進行分層或分子分型，區(qū)分化療獲益、靶向治療獲益或者免疫治療獲益的人群。