HER-2陽性乳腺癌靶向藥物治療的研究進展

綜述 審校

人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是跨膜酪氨酸激酶受體，其通過與HER家族成員形成同源或異源二聚體并促進乳腺癌細胞分裂、增殖、遷移等惡性生物學行為[1]。15%～20%的乳腺癌中HER-2表達陽性，該類型乳腺癌惡性程度高，預后差[2-3]?？笻ER-2靶向藥物曲妥珠單抗的臨床應用降低了HER-2陽性乳腺癌50%的復發(fā)和30%的死亡[3]，但仍會有部分患者出現(xiàn)復發(fā)或死亡，尤其是淋巴結陽性或激素受體陰性的高?；颊撸渲屑s1/3將在10年內出現(xiàn)復發(fā)或死亡[2]。近年來，隨著帕妥珠單抗、T-DM1及吡咯替尼等多種抗HER-2靶向藥物的相繼問世，使得HER-2陽性乳腺癌的治療策略不斷得到優(yōu)化。本文針對HER-2陽性乳腺癌靶向藥物治療的主要研究結果進行綜述。

1 單克隆抗體

HER-2單克隆抗體與HER-2受體胞外區(qū)域靶向結合，阻斷HER-2受體的功能，產生抗腫瘤作用，并與人體免疫細胞作用，產生抗體依賴性細胞毒性反應[1]。

1.1 帕妥珠單抗

帕妥珠單抗為新型抗HER-2重組人源化單克隆抗體，與HER-2胞外結構域Ⅱ區(qū)結合，阻滯配體依賴的HER-2激活模式，而曲妥珠單抗與HER-2胞外結構域Ⅳ區(qū)結合，阻滯非配體依賴的HER-2激活模式，兩者作用機制互補，具有協(xié)同抗腫瘤作用[1，4]。針對晚期乳腺癌患者，CLEOPATRAⅢ期臨床試驗證實曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽作為一線解救治療方案較曲妥珠單抗+多西他賽顯著改善HER-2陽性晚期乳腺癌患者的無進展生存（progression-free survival，PFS），PFS分別為18.5個月和12.4個月（HR=0.62，P＜0.001），總生存（overall survival，OS）可達56.5個月，其中激素受體陰性患者的OS獲益更明顯（HR=0.55），該研究奠定了曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療一線解救治療的地位[5]。此外，對于激素受體陽性HER-2陽性的晚期乳腺癌患者，PERTAIN臨床試驗顯示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+芳香化酶抑制劑較曲妥珠單抗+芳香化酶抑制劑顯著延長PFS（18.89個月vs.15.80個月，P=0.0070），說明對部分不能耐受化療或疾病進展緩慢的患者，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合內分泌治療也是一線解救治療的替代選擇[6]。

針對早期乳腺癌患者，NeoShpereⅡ期臨床試驗與PEONYⅢ期臨床試驗均證實曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療的新輔助治療可用于HER-2陽性早期乳腺癌[7-8]，其中PEONY研究是基于亞洲人群的研究，研究結果顯示曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合化療的總體病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率較曲妥珠單抗單靶聯(lián)合化療顯著提高（39.3%vs.21.8%，P=0.0014），且心臟安全性良好[8]。另外，TRYPHAENA臨床試驗顯示，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合不同化療方案均能達到較高的pCR率（50%以上），而激素受體陰性的高危人群乳腺pCR率更是高達83.8%，達到總體pCR者較未達到者可降低73%的疾病復發(fā)或死亡風險，且雙靶聯(lián)合化療未增加心臟相關的安全事件[9]。

在輔助治療方面，APHINITYⅢ期臨床試驗共納入4 805例早期乳腺癌患者，隨機分為化療+曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或安慰劑，3年無浸潤性癌復發(fā)率（invasive disease free survival，iDFS）分別為94.1%和93.2%（HR=0.81，P=0.045），對于淋巴結陽性高危人群，雙靶聯(lián)合化療與單靶聯(lián)合化療相比，能降低23%的復發(fā)風險，對于激素受體陰性的患者，可降低24%的復發(fā)風險[10]。

因此，對于HER-2陽性伴有高危復發(fā)風險（如淋巴結陽性、激素受體陰性等）的乳腺癌患者，可首選曲妥珠單抗+帕妥珠單抗雙靶聯(lián)合化療方案，以期使早期患者達到治愈，晚期患者的生存得到改善。

1.2 Margetuximab

Margetuximab（M）是一種新型Fc結構域優(yōu)化免疫增強的HER-2靶向單克隆抗體，具有與曲妥珠單抗相似的HER-2結合和抗增殖作用，同時其優(yōu)化的Fc結構域能增強抗體依賴性細胞毒性反應。M優(yōu)化的Fc結構域增加了對激活型Fc受體CD16A的親和力，并降低了對抑制型Fc受體CD32B的親和力，研究證實低親和力CD16A-158F等位基因與靶向治療療效降低相關[11]。

SOPHIAⅢ期臨床試驗結果顯示，對于既往應用過化療、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗以及90%接受過TDM1治療進展的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，M聯(lián)合化療與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比PFS顯著延長（5.8個月vs.4.9個月，HR=0.76，P=0.033），在攜帶CD16A-158F等位基因的探索性亞組中，M表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢（6.9個月vs.5.1個月，HR=0.68，P=0.005），且安全性可接受，與曲妥珠單抗相似[12]。M藥物將進一步改變HER-2陽性晚期乳腺癌患者的治療選擇。

2 抗體-藥物偶聯(lián)物

T-DM1是曲妥珠單抗與DM1的偶聯(lián)物，其中DM1是一種微管抑制藥。T-DM1將藥物特異性轉運到HER-2過表達的細胞內，既提高療效又降低化療的不良反應[13]。

針對晚期乳腺癌患者，EMILIAⅢ期臨床試驗結果顯示，應用曲妥珠單抗及紫杉類藥物解救治療出現(xiàn)進展的患者，T-DM1較卡培他濱+拉帕替尼顯著改善中位PFS（9.6個月vs.6.4個月，P＜0.001），OS也有所改善（29.9個月vs.25.9個月，HR=0.75）[14]。另外，TH3RESAⅢ期臨床試驗顯示，應用曲妥珠單抗、拉帕替尼及紫杉類藥物進展的晚期乳腺癌患者，T-DM1能顯著改善PFS（6.2個月vs.3.3個月，P＜0.0001）和OS（22.7個月和15.8 個月，P=0.0007）[15]。因此，TDM1可用于HER-2陽性晚期乳腺癌二線及以上的解救治療。

針對早期乳腺癌患者，KATHERINEⅢ期臨床試驗顯示，行紫杉類+曲妥珠單抗（±蒽環(huán)類藥物）新輔助治療，未達到pCR的HER-2陽性乳腺癌患者，隨機分為T-DM1組和曲妥珠單抗組行術后輔助治療，結果顯示T-DM1組的3年iDFS顯著改善（88.3%vs.77.0%，HR=0.50，P＜0.001），T-DM1組較曲妥珠單抗組降低50%的疾病復發(fā)和死亡風險[16]。因此，對新輔助治療未達到pCR的HER-2陽性乳腺癌患者，術后行T-DM1抗HER-2強化治療能有效改善預后。

對于新輔助治療的KRISTINEⅢ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗組較T-DM1+帕妥珠單抗組的pCR率更高（55.7%vs.44.4%），且T-DM1組在術前有6.7%的患者出現(xiàn)疾病進展，而多西他賽+卡鉑傳統(tǒng)化療組無疾病進展的患者，然而兩組iDFS事件風險卻相似（HR=1.11），T-DM1組較傳統(tǒng)化療+靶向治療組的3級及以上的不良事件發(fā)生率更低（9.9%vs.24.5%）[17]，說明傳統(tǒng)化療或許對某些HER-2陽性乳腺癌患者不是必須的新輔助治療方案。

總之，抗HER-2單抗類靶向藥物不僅降低了早期乳腺癌患者的復發(fā)，也改善了晚期乳腺癌患者的生存，但此類大分子藥物因難以透過血腦屏障，所以對于合并腦轉移的乳腺癌患者亟需小分子抗HER-2靶向藥物的臨床應用。

3 酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶維持細胞的正常生理功能，其異常激活可導致腫瘤惡變及進展，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）為小分子化學制劑，可封閉HER-2陽性細胞內酪氨酸激酶ATP結合位點，阻止向細胞內傳遞有絲分裂信號，從而起到抗腫瘤的作用。TKI可透過血腦屏障，為HER-2陽性乳腺癌合并腦轉移的患者提供治療選擇[18]。

3.1 奈拉替尼

奈拉替尼是一種口服的不可逆TKI，與HER-1、HER-2、HER-4的ATP結合位點能不可逆結合，抑制下游信號通路的激活。

ExteNETⅢ期臨床試驗對完成（新）輔助化療+曲妥珠單抗治療之后無復發(fā)轉移的乳腺癌患者，隨機分為奈拉替尼組或安慰劑組，治療時間為1年，中位隨訪5.2年，結果顯示奈拉替尼組較安慰劑組降低27%的iDFS（90.2%vs.87.7%，HR=0.73，P=0.0083），亞組分析顯示激素受體陽性乳腺癌患者聯(lián)合奈拉替尼獲益更為顯著（HR=0.60），但奈拉替尼組3級腹瀉發(fā)生率高達40%，在臨床應用時需采取止瀉預防措施，該研究為奈拉替尼輔助抗HER-2靶向治療提供了依據[19]。另外，關于新輔助治療的I-SPY2Ⅱ期臨床試驗顯示，在激素受體陰性亞組，奈拉替尼聯(lián)合紫杉醇較曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇pCR率更高（56%vs.33%）[20]。

在強化靶向治療方面，HER-2陽性早期乳腺癌行曲妥珠單抗標準治療后，伴高危復發(fā)風險的患者繼續(xù)使用奈拉替尼治療1年可進一步降低復發(fā)率，尤其是對激素受體陽性的患者；而激素受體陰性患者奈拉替尼聯(lián)合新輔助化療的療效更顯著，因此，需要進一步探討奈拉替尼針對在不同激素受體狀態(tài)時的方案選擇。

在解救治療階段，NALA臨床試驗顯示，行2種及以上抗HER-2治療方案的晚期乳腺癌患者，奈拉替尼+卡培他濱組較拉帕替尼+卡培他濱組降低24%的疾病進展或死亡風險，且奈拉替尼組能有效干預腦轉移的發(fā)生和進展（總體發(fā)生率為22.8%vs.29.2%，P=0.043）[12]。奈拉替尼具有持久的抗腫瘤活性，為多次復發(fā)轉移包括腦轉移的乳腺癌患者帶來新的治療選擇。

3.2 吡咯替尼

吡咯替尼為中國自主研發(fā)的不可逆TKI，能與細胞內HER-1、HER-2和HER-4激酶區(qū)的ATP位點共價結合，阻斷下游信號通路的激活，抑制腫瘤細胞生長[21]。吡咯替尼Ⅱ期臨床試驗結果顯示，行/未行曲妥珠單抗且未超過二線化療的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他濱較拉帕替尼+卡培他濱顯著提高客觀緩解率（78.5%vs.57.1%，P=0.01）和延長中位PFS（18.1個月vs.7.0個月，P＜0.0001）[22]?；谠撗芯?，2018年國家食品藥品監(jiān)督管理總局正式批準吡咯替尼用于HER-2陽性晚期乳腺癌的解救治療。

PHENIXⅢ期臨床試驗顯示，行曲妥珠單抗和紫杉類治療的晚期乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他濱組較卡培他濱單藥組顯著延長中位PFS（11.1個月vs.4.1個月，P＜0.001），且單用卡培他濱疾病進展的乳腺癌患者，再用吡咯替尼也能從中獲益，單藥反應率為38.0%，中位PFS為5.5個月。此外，該研究還入組31例乳腺癌合并腦轉移的患者，對于基線無腦轉移的患者，卡培他濱+吡咯替尼組較卡培他濱單藥組中位PFS延長7個月（HR=0.17，P＜0.001）；對于基線有腦轉移的患者，卡培他濱+吡咯替尼組較卡培他濱單藥組中位PFS延長2.7個月（HR=0.32，P=0.011），說明吡咯替尼能使晚期乳腺癌患者延緩出現(xiàn)腦轉移的時間，對于已有腦轉移的患者能延緩疾病再次進展的時間[12]。目前，吡咯替尼用于（新）輔助治療的研究正在進行中，吡咯替尼將有望應用于HER-2陽性早期乳腺癌的治療中。

4 結語

綜上所述，HER-2信號轉導通路的充分阻滯成為進一步降低HER-2陽性乳腺癌復發(fā)和轉移的關鍵，多種抗HER-2藥物的出現(xiàn)改變了HER-2陽性乳腺癌的治療策略，并改善了患者的生存預后。目前，靶向聯(lián)合CDK4/6抑制劑及免疫治療正在探索中，靶向治療耐藥的機制也在不斷研究中，相信未來HER-2陽性乳腺癌的治療方案會更加精準，使更多早期乳腺癌患者獲得治愈，晚期乳腺癌患者可進一步延長生存。