淋巴瘤患者1例預(yù)防使用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子的病例分析

江宇峰 孫玉華 江潔美 馬 泰

1.安徽省利辛縣人民醫(yī)院藥劑科，安徽利辛 236700；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽合肥 230022；3. 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽合肥 230022

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤[1-2]（DLBCL）是非霍其金淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，屬高侵襲性腫瘤，增殖快、對(duì)化療藥物較敏感，臨床上為了達(dá)到最佳治療效果通常給予足劑量、高密度的化療，但化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也抑制了正常的骨髓功能。研究顯示[3]淋巴瘤化療患者骨髓抑制發(fā)生率高達(dá)50%以上，且多數(shù)為重度抑制，往往會(huì)導(dǎo)致化療延遲或化療藥物劑量減少，直接影響患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。重組人粒細(xì)胞刺激因子[4]（rhG-CSF）是一種人工合成的能促進(jìn)中性粒細(xì)胞增殖、分化的細(xì)胞因子，是防治化療所致中性粒細(xì)胞減少的有效藥物，但常規(guī)每日使用一次，需要連續(xù)給藥，給臨床應(yīng)用帶來(lái)了不便。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子[5](PEG-rhG-CSF)是在rhG-CSF的氨基酸序列N末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇而形成的一種長(zhǎng)效制劑，每個(gè)化療周期只需注射一次，提高了患者治療的依從性和安全性。現(xiàn)結(jié)合1例彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者使用PEG-rhG-CSF預(yù)防CHOP化療方案引起中性粒細(xì)胞減少的病例，探討PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致粒細(xì)胞減少的效果及臨床藥師在治療中起到的作用。

1 一般資料

患者女性，75歲，系“上腹部不適3個(gè)月”入院。2018年1月患者無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)上腹部不適，為陣發(fā)性鈍痛，影響食欲，出汗增多，出汗量多時(shí)可浸濕襯衫。2018年3月1日胃鏡：胃體巨大潰瘍型病灶侵及胃角、胃底、賁門(mén)下、部分胃竇；病理：（胃體）惡性腫瘤；免疫組化結(jié)果符合彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。2018年3月9日腹、盆腔CT平掃+增強(qiáng)：胃壁增厚，考慮惡性腫瘤，肝頂部低密度影，考慮轉(zhuǎn)移。2018年3月15日全身PET-CT：胃壁彌漫性明顯增厚，肝左葉類(lèi)圓形稍低密度灶，腹盆腔內(nèi)多發(fā)大小不等淋巴結(jié)影，F(xiàn)DG代謝增高，一并考慮淋巴瘤。于2018年3月15日行R-miniCHOP（利妥昔單抗600mg d0+環(huán)磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+長(zhǎng)春地辛4mg d1+強(qiáng)的松50mg bid d1-5)方案化療1個(gè)療程。2018年3月26日血常規(guī)：白細(xì)胞0.5×109/L，中性粒細(xì)胞 0.22×109/L，體溫 38.8℃，考慮化療導(dǎo)致Ⅳ度粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱（FN），給予重組人粒細(xì)胞刺激因子升白及抗感染治療后好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)為進(jìn)一步治療入住我科，病程中患者無(wú)發(fā)熱，近2個(gè)月體重下降5kg?；颊邿o(wú)其他疾病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏。入院查體無(wú)異常。入院診斷：（胃）彌漫大B細(xì)胞淋巴結(jié)腫瘤：Ⅳ期 IPI 3分中高危。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后完善相關(guān)檢查，2018年4月9日（入院第2天）查血常規(guī)：白細(xì)胞2.32×109/L，中性粒細(xì)胞1.39×109/L，肝腎功能及電解質(zhì)未見(jiàn)明顯異常，給予利可君片40mg po bid升白。2018年4月13日（入院第6天）復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.87×109/L，中性粒細(xì)胞2.35×109/L，均恢復(fù)正常值，行R-miniCHOP（利妥昔單抗600mg d0+環(huán)磷酰胺0.6g d1+表柔比星80mg d1+長(zhǎng)春地辛4mg d1+強(qiáng)的松50mg bid d1-5)方案化療。2018年4月14日（入院第7天）患者一般情況可，未出現(xiàn)化療相關(guān)毒副反應(yīng)，考慮上次化療后出現(xiàn)嚴(yán)重粒缺伴發(fā)熱，且患者高齡，藥師建議給予PEG-rhG-CSF二級(jí)預(yù)防，醫(yī)生采納建議，于皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg，無(wú)特殊不適，予以出院。2018年4月29日（化療后第16天）患者入院行下一周期化療，入院查血常規(guī)：白細(xì)胞4.83×109/L，中性粒細(xì)胞3.81×109/L，均為正常范圍。

3 分析與討論

中性粒細(xì)胞減少癥是化療藥物最為常見(jiàn)的一種不良反應(yīng)，其減少程度和持續(xù)時(shí)間與患者的感染風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，往往會(huì)影響化療藥物的劑量強(qiáng)度及既定周期，延遲化療時(shí)間或更換化療方案，最終可能降低臨床療效[6-7]。因此，中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療是保證足劑量或劑量密集化療的根本。研究顯示[8-9]，預(yù)防性使用G-CSF可降低4度外周血中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率、減少抗生素的使用率、增加平均化療密度、讓更多患者能完成足劑量化療。雖然預(yù)防用藥增加了藥物費(fèi)用，但與后期出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥的治療費(fèi)用相比，可能還節(jié)省了較多的費(fèi)用，同時(shí)也提高了患者的生存獲益。

3.1 患者是否需要預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥

那么什么情況下需要進(jìn)行預(yù)防中性粒細(xì)胞減少癥？根據(jù)《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》[10]中性粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防包括：（1）一級(jí)預(yù)防：對(duì)于接受高FN風(fēng)險(xiǎn)化療方案的患者無(wú)論何種情況，均建議預(yù)防性使用G-CSF；對(duì)于接受中FN風(fēng)險(xiǎn)的患者，需對(duì)患者的年齡進(jìn)行評(píng)估，是否預(yù)防使用G-CSF。（2）二級(jí)預(yù)防：對(duì)第二次或后續(xù)化療進(jìn)行評(píng)估，如既往化療周期中患者發(fā)生過(guò)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件，則建議預(yù)防使用G-CSF。病例中患者為老年女性，化療方案R-miniCHOP為中等風(fēng)險(xiǎn)方案，且上程化療后出現(xiàn)了FN，故患者符合二級(jí)預(yù)防條件，此次化療后有預(yù)防使用G-CSF指征。

3.2 rhG-CSF與PEG- rhG-CSF預(yù)防化療所致粒缺的比較

兩者在預(yù)防化療所致中性粒細(xì)胞減少方面都具有良好的效果[11]，臨床應(yīng)用中我們?nèi)绾芜x擇？rhGCSF為短效制劑，血漿半衰期為3～8h，預(yù)防時(shí)需持續(xù)用藥，直至中性粒細(xì)胞從最低點(diǎn)恢復(fù)到正常值以上。PEG- rhG-CSF為長(zhǎng)效制劑，半衰期最高可達(dá)80h，預(yù)防使用僅需每周期給藥1次，提高了治療的依從性，也減輕了患者的痛苦。由于PEG- rhG-CSF半衰較長(zhǎng)，其主要用于2周和3周化療方案的患者，單周化療方案建議選用rhG-CSF。

姚達(dá)娜等[12]對(duì)比了PEG- rhG-CSF與rhG-CSF在預(yù)防淋巴瘤化療后的療效和安全性。實(shí)驗(yàn)組化療結(jié)束48h后，皮下注射PEG- rhG-CSF 6mg；對(duì)照組化療結(jié)束后出現(xiàn)粒缺時(shí)開(kāi)始注射rhG-CSF 300μg/（次·d），直至患者中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常值停藥。結(jié)果顯示，兩藥療效相似，但前者安全性更高。楊晟等[8]比較每周期1次（PEG-rhG-CSF） 與每日1次（rhGCSF）預(yù)防癌癥患者化療后中性粒細(xì)胞減少的有效性。實(shí)驗(yàn)組給予PEG-rhG-CSF 100μg/kg皮下注射，每周期1次；對(duì)照組皮下注射rhG-CSF 5μg/kg，每日1次。結(jié)果顯示，每周期給予一次PEG-rhG-CSF預(yù)防化療后中性粒細(xì)胞較少的有效性，與連續(xù)給藥10次rhG-CSF的療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)輕微。

經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，俞銘潔等[13]對(duì)比了PEG-rhGCSF與rhG-CSF用于卵巢癌及宮頸癌預(yù)防粒缺的價(jià)值。實(shí)驗(yàn)組在化療后72h一次性皮下注射 PEG-rhG-CSF 6mg；對(duì)照組在化療后72h開(kāi)始予以皮下注射rhG-CSF 2～5μg/kg，每天一次。結(jié)果顯示，雖然rhG-CSF單價(jià)低于PEG-rhG-CSF（121.75 元vs 1783.00元），但最終人均總費(fèi)用實(shí)驗(yàn)組3021.19元，對(duì)照組2773.18元，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Liu等[14]分別比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF使用11天或6天的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，研究主要從藥品的價(jià)格、藥品管理、FN相關(guān)的住院及隨后的醫(yī)療費(fèi)用、生存率等方面考慮。結(jié)果顯示，PEG-rhG-CSF對(duì)比使用11天rhG-CSF優(yōu)勢(shì)較明顯，較使用6天rhG-CSF也具有一定的優(yōu)勢(shì)。

綜上所述，PEG-rhG-CSF較rhG-CSF在預(yù)防粒細(xì)胞減少上療效相當(dāng)、安全性較高、使用方便，在減輕患者痛苦的同時(shí)，未增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。病例中患者符合粒細(xì)胞減少的二級(jí)預(yù)防條件，此次化療結(jié)束后，藥師建議預(yù)防給予PEG-rhG-CSF 6mg ih，醫(yī)生予以采納?；颊呋熃Y(jié)束后16天入院行下一周期化療，查血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均為正常值，預(yù)防效果較佳。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

PEG-rhG-CSF為長(zhǎng)效重組人粒細(xì)胞刺激因子，一般化療結(jié)束后24～48h給藥，每個(gè)化療周期皮下給藥一次。研究顯示[15]肝腎功能不全患者對(duì)藥物的代謝無(wú)影響，安全性較好。用藥過(guò)程中觀察患者有無(wú)出現(xiàn)過(guò)敏或疑似過(guò)敏的癥狀，如出現(xiàn)需對(duì)癥治療；如重復(fù)用藥后過(guò)敏癥狀仍出現(xiàn)，建議停藥。PEG-rhG-CSF主要不良反應(yīng)為骨痛，為一過(guò)性反應(yīng)，可使用非甾體抗炎藥或阿片類(lèi)藥物對(duì)癥治療。用藥期間注意監(jiān)測(cè)血常規(guī)，建議用藥后第5～7天進(jìn)行血常規(guī)檢查。

4 結(jié)論與體會(huì)

中性粒細(xì)胞減少癥是臨床最常見(jiàn)的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，其中以外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜2×109/L作為主要診斷依據(jù)。目前，rhGCSF類(lèi)藥物以起效快、療效好、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)應(yīng)用于臨床，作為化療所致的粒細(xì)胞減少癥的預(yù)防和治療。rhG-CSF多用于治療，長(zhǎng)效的PEG-rhG-CSF多用于預(yù)防給藥。該患者上次化療后出現(xiàn)粒缺伴發(fā)熱，此次化療結(jié)束后藥師建議給予PEG-rhG-CSF二級(jí)預(yù)防，醫(yī)生予以采納，患者預(yù)防效果較好，藥師還對(duì)此次患者預(yù)防治療的全過(guò)程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，充分發(fā)揮了藥師參與臨床治療的工作職責(zé)，提高了整個(gè)治療過(guò)程的有效性及安全性。