癌癥惡病質(zhì)的中西醫(yī)診治現(xiàn)狀

周競崢， 付玲， 羅玲， 劉勇

重慶市中醫(yī)院，重慶 400000

癌癥惡病質(zhì)是癌癥病人較為常見且復(fù)雜的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為厭食、早飽、嚴重的體力和體質(zhì)量下降、虛弱、貧血、水腫等虛弱癥狀。其發(fā)病率和致死率均較高，據(jù)統(tǒng)計，超過50%的癌癥病人可能會發(fā)生惡病質(zhì)，20%以上的癌癥病人可能直接死于惡病質(zhì)[1-2]。癌癥惡病質(zhì)并非僅僅發(fā)生在癌癥晚期，許多早期的癌癥患者可能也存在惡病質(zhì)，惡病質(zhì)降低了機體對藥物、射線等抗腫瘤治療反應(yīng)的敏感性與耐受性；直接影響腫瘤治療效果，增加并發(fā)癥，降低病人的生存質(zhì)量，也縮短癌癥患者的生存期。因此，癌癥惡病質(zhì)應(yīng)當(dāng)?shù)玫皆絹碓蕉嗟年P(guān)注。下面主要從癌癥惡病質(zhì)的診斷標準、發(fā)病機制、中西醫(yī)藥物防治等診治現(xiàn)狀作一綜述。

1 癌癥惡病質(zhì)診斷標準

總的來說，人們對癌癥惡病質(zhì)的認識是逐步深入的，其診斷標準也在逐步演變中。2006 年Fearon 等[3]在對胰腺癌惡病質(zhì)患者預(yù)后的研究中發(fā)現(xiàn)惡病質(zhì)最重要的三個影響因素是體重減輕、攝食減少及系統(tǒng)炎癥；2008 年Evans 等[4]報道了美國臨床營養(yǎng)學(xué)家關(guān)于惡病質(zhì)的診斷標準，具備主要條件：12個月內(nèi)體重下降≥5%，或存在潛在的疾病(體質(zhì)指數(shù)≤20.0 kg/m2)，體重下降＜5%；同時具備下列5條中的3條：①肌力降低，②疲勞，③厭食，④低的去脂質(zhì)量指數(shù)，⑤異常的生化反應(yīng)，即炎癥標志物增加(C 反應(yīng)蛋白＞5.0 mg/L，IL-6 ＞4.0 pg/ml)、低的血清白蛋白(A ＜32 g/L)、貧血(HG ＜120 g/L)。2011 年Fearon 等[5]報道了全球8個國家不同領(lǐng)域?qū)＜谊P(guān)于癌性惡病質(zhì)的診斷標準的專家共識：①6 個月內(nèi)體重下降≥5%；②當(dāng)BMI ＜20 時，6個月內(nèi)體重下降＞2%；③對合并少肌癥(四肢骨骼肌質(zhì)量與身高的平方的比值，男性＜7.26，女性＜5.45)病人，6 個月體重下降＞2%；符合以上3 點中的任一條，癌癥惡病質(zhì)診斷即可成立。2014年張?zhí)N超等[6]報道了中醫(yī)癌癥惡病質(zhì)診療指南(草案)標準：①3 個月來漸進性消瘦，體質(zhì)量較診斷時下降7.5%，或IBM 指標＜80%；②伴有食欲不振、乏力；③生化指標：總蛋白＜55 g/L，白蛋白＜35 g/L，前白蛋白＜250 mg/L；符合①、②、③中兩項可診斷惡病質(zhì)。

隨著人們對癌癥惡病質(zhì)的認識逐漸深入，癌癥惡病質(zhì)診斷標準已有專家共識、中醫(yī)指南(草案)，從而便于開展進一步的臨床研究，但由于惡病質(zhì)診斷標準主要以臨床表現(xiàn)為主，還缺乏特異性的客觀指標支撐，仍需要進一步的研究及制訂高水平的診療指南。

2 癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機制研究進展

研究發(fā)現(xiàn)，癌癥惡病質(zhì)的發(fā)生機制可能與下列因素相關(guān)。

2.1 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)與炎癥因子

機體靶器官在癌癥組織持續(xù)的、低強度的刺激下，導(dǎo)致自身免疫性慢性炎癥反應(yīng)出現(xiàn)且持續(xù)進行；機體處于長期的、過度的變態(tài)反應(yīng)中且無法自我修復(fù)，導(dǎo)致一系列代謝改變；慢性炎癥反應(yīng)在癌癥的整個發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸及惡病質(zhì)形成中均發(fā)揮了重要作用[7-8]。其中重要的炎癥因子包括白細胞介素IL-6、IL-10、IL-8、腫瘤壞死因子TNF-a等。

2.2 三大代謝異常

癌癥病人蛋白質(zhì)及氨基酸代謝異常主要表現(xiàn)為骨骼肌蛋白分解增加、合成減少，蛋白轉(zhuǎn)換率升高，低蛋白血癥，C反應(yīng)蛋白升高，血漿氨基酸譜異常，以及機體呈現(xiàn)負氮平衡[8-9]。脂類代謝異常主要是脂肪動員增加、合成減少，脂肪轉(zhuǎn)換率增高、高甘油三酯血癥；脂肪分解以及脂肪酸氧化增加導(dǎo)致機體脂肪儲存減少，體重下降；因此，癌癥惡病質(zhì)的主要特征之一就是脂肪的大量消耗[9-10]。碳水化合物代謝異常主要表現(xiàn)在糖酵解增強，葡萄糖氧化和利用降低，糖異生增強，以及出現(xiàn)胰島素抵抗[8]，葡萄糖代謝供能可能是腫瘤細胞主要、或者是唯一來源。

2.3 厭食

食欲不振是癌癥病人常見的臨床表現(xiàn)，也是引起癌癥惡病質(zhì)消瘦、營養(yǎng)不良的主要原因之一[8]。癌細胞在生長過程中，其代謝產(chǎn)物作用于食物攝取中樞或相關(guān)的外周信號通路，導(dǎo)致食欲減低；另一方面，癌癥本身常常導(dǎo)致腸梗阻、胃排空延遲、消化吸收障礙、體液異常丟失，均可引起食欲減退、厭食。

總的來說，癌癥惡病質(zhì)的發(fā)病與惡性腫瘤本身、機體以及惡性腫瘤與機體的相互作用密切相關(guān)。

3 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對癌癥惡病質(zhì)的治療

目前對癌癥惡病質(zhì)的治療主要是補充營養(yǎng)、刺激食欲、促進機體合成代謝、抑制抗炎癥相關(guān)細胞因子、抗炎治療、減少骨骼肌消耗等措施[9-10]。

補充營養(yǎng)治療可以維持機體營養(yǎng)和功能狀況，提高病人對各種抗腫瘤治療的敏感性和耐受力，延緩惡病質(zhì)的發(fā)生、發(fā)展進程，改善生活質(zhì)量；但是單純的營養(yǎng)支持難以完全逆轉(zhuǎn)惡病質(zhì)的發(fā)生和進程。孕激素類如醋酸甲地孕酮是天然孕激素合成衍生物，一方面作用于腫瘤細胞表面，孕激素受體，可抑制腫瘤細胞生長；另一方面還可用于癌癥惡病質(zhì)，可以改善食欲，增加進食，提高生活質(zhì)量；第三，它還具有蛋白質(zhì)同化作用[11]，是目前改善惡病質(zhì)的首選藥。然其具有諸多的副作用，比如靜脈血栓、水鈉潴留、子宮出血、電解質(zhì)紊亂、腎功不全等，在臨床上有一定的使用禁忌[12]。還有臨床研究顯示沙利度胺能改善惡病質(zhì)患者的厭食癥狀，其機制可能通過抑制與厭食有關(guān)的細胞因子如腫瘤壞死因子(TNF-α)的生成而發(fā)揮作用[13-14]；但其用于癌癥惡病質(zhì)有待進一步研究。Solheim 等[15]薈萃分析了非甾體抗炎藥治療癌癥惡病質(zhì)的文獻，結(jié)果顯示NSAID 類藥物如塞來昔布、布洛芬、吲哚美辛可以改善癌癥惡病質(zhì)患者的體質(zhì)量、體力狀態(tài)、生活質(zhì)量評分及炎癥參數(shù)；但推薦此類藥物廣泛應(yīng)用于臨床治療癌癥惡病質(zhì)的證據(jù)仍不充足。

目前，一系列新型靶向分子的藥物正進行Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗，甚至饑餓激素類似物的研究已經(jīng)進展到臨床Ⅲ期，但這些藥物對改善癌癥惡病質(zhì)體質(zhì)量、肌肉量、機體功能以及生存質(zhì)量的臨床研究均仍在進行中[8]。

4 中醫(yī)對癌癥惡病質(zhì)的治療與研究進展

4.1 臨床研究

目前中醫(yī)對癌癥惡病質(zhì)的臨床研究主要以營養(yǎng)補充或聯(lián)合孕激素的基礎(chǔ)上加或不加中藥來進行研究。如蘇雅等[16]以八珍湯為基礎(chǔ)方辨治癌癥惡病質(zhì)，觀察到中藥在患者軀體功能、情緒功能、總健康狀況、疲乏、惡心嘔吐、納差等方面較單純營養(yǎng)支持治療療效更佳。張玉紅[17]觀察到在服用醋酸甲地孕酮基礎(chǔ)上，加服和胃湯，可以顯著改善癌癥惡病質(zhì)患者的食欲、中醫(yī)癥狀積分、生活質(zhì)量評分和增加體質(zhì)量等。何林巧等[18]研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合扶正口服液與單純甲地孕酮比較，可顯著增加癌癥惡病質(zhì)的體質(zhì)量、進食量，提高卡氏評分，且可提高血紅蛋白及血清白蛋白。王鸝等[19]研究發(fā)現(xiàn)采用香砂六君湯聯(lián)合甲羥孕酮治療惡病質(zhì)綜合征，在卡氏評分、生活質(zhì)量評分和中醫(yī)臨床癥狀方面、生存期方面均優(yōu)于單純中藥組或西藥組。宋娜等[20]采用調(diào)胃醒脾方與醋酸甲地孕酮對照，發(fā)現(xiàn)中藥方在增加晚期癌癥惡病質(zhì)患者體重、卡氏評分、食欲情況有一定療效，且在中醫(yī)癥狀積分方面優(yōu)于對照組。我們曾以溫腎健脾方聯(lián)合甲羥孕酮與單用甲羥孕酮比較，發(fā)現(xiàn)以溫腎健脾治療惡性腫瘤惡病質(zhì)，改善患者生存質(zhì)量，優(yōu)于單用甲羥孕酮[12]。

4.2 實驗研究

在荷瘤動物模型中，中藥復(fù)方煎劑及成藥制劑可調(diào)節(jié)癌癥惡病質(zhì)相關(guān)因子。如張?zhí)N超等[21]發(fā)現(xiàn)中藥消巖湯可升高實驗大鼠血清中瘦素水平，降低下丘腦中的瘦素受體水平，促進食欲，增加攝食，從外周和中樞兩條途徑改善惡病質(zhì)狀態(tài)；消巖湯聯(lián)合欖香烯注射液可以改善癌癥惡病質(zhì)狀態(tài)，其機制是通過減少炎性細胞因子產(chǎn)生，提高免疫功能，抑制癌癥惡病質(zhì)肌肉蛋白質(zhì)降解，促進患者骨骼肌肌肉增長而發(fā)揮作用[22]。周麗等[23]研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰中藥主要是通過調(diào)節(jié)癌性惡病質(zhì)小鼠血清瘦素及血脂水平，來控制荷瘤小鼠體重，改善其營養(yǎng)狀況。李靜等[24]研究發(fā)現(xiàn)鴉膽子油乳可以明顯改善癌癥惡病質(zhì)相關(guān)的體質(zhì)量下降、攝食量減少，其機制可能與下調(diào)IL-6、TNF-α 相關(guān)。李斌等[25]以CT26 結(jié)腸腺癌誘導(dǎo)小鼠惡病質(zhì)為研究對象，分別檢測肌環(huán)指蛋白1(MURF1)表達，肌肉組織核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κBp65)表達及磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子(phospho-p65)水平，結(jié)果顯示益氣健脾為基礎(chǔ)的不同中醫(yī)治法中(健脾和胃組，益氣溫陽組，健脾補血組，健脾解毒組，益氣養(yǎng)陰組)，健脾解毒方藥能夠有效抑制實驗性腫瘤惡病質(zhì)肌肉消耗，抑制疾病進展過程中的炎性反應(yīng)是其可能的機制之一。周志勇等[26]將竹節(jié)參總皂苷管喂結(jié)腸癌腫瘤惡病質(zhì)小鼠，發(fā)現(xiàn)竹節(jié)參總皂苷明顯改善小鼠結(jié)腸癌惡病質(zhì)狀態(tài)，減少肌肉降解，并可抑制NF-κB介導(dǎo)的炎性因子的表達。

4.3 病因病機與證型研究

中醫(yī)理論中無“癌癥惡病質(zhì)”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可歸屬中醫(yī)“虛勞”范疇，如《素問·玉機真臟論》有“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便，其氣動形......”的論述。目前對癌癥惡病質(zhì)病因病機認識較豐富，但并不統(tǒng)一，一般以氣、血、陰、陽虛損立論，氣陰兩虛多見，其次為氣虛痰濕、陰虛內(nèi)熱、氣滯血瘀[27]，但對陰虛血瘀證的認識近年才逐漸被提及[28]。夏孟等[29]認為癌癥惡病質(zhì)乃機體陽氣虛衰，無力祛除痰濕瘀毒等“寒性物質(zhì)”，且日益增多，導(dǎo)致“寒濕入營”，導(dǎo)致心脾腎陽虛，進一步暗耗氣血，周身失于濡養(yǎng)而發(fā)惡病質(zhì)，其關(guān)鍵病機是“寒濕入營”。王貝貝等[30]通過對胃癌惡病質(zhì)的臨床表現(xiàn)的聚類分析，胃癌惡病質(zhì)是以氣虛、陰虛、血虛、陽虛為本，以脾虛貫穿疾病始終；此外，由于邪實的存在，出現(xiàn)虛實夾雜、以虛為主的復(fù)雜臨床證候，以脾胃虛寒證、脾虛肝胃不和證、脾虛水停證、氣陰兩虛證、氣血兩虛證5 個證型為最常見。劉麗坤等[31]通過對大腸癌惡病質(zhì)臨床表現(xiàn)進行聚類分析，認為脾虛氣滯證、氣血兩虛證、氣陰兩虛證、脾虛濕阻證、腸腑不通證、脾胃虛寒證為大腸癌惡病質(zhì)最常見的六大證型。

惡性腫瘤晚期，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，病因病機復(fù)雜，虛實并見，治療方法各異。本人師從羅玲名中醫(yī)，其從熱病傷陰的研究受到啟發(fā)，認為惡性腫瘤晚期，正虛邪實并存，病機虛實夾雜，但強調(diào)虛以“陰虛”為主，實以“血瘀”為主辨治晚期惡性腫瘤[32]，尤其是終末期惡病質(zhì)患者，久病、失治、誤治或放化療、手術(shù)等打擊性治療，必然耗傷人體的正氣，尤其是陰(腎)精的耗傷，從而出現(xiàn)陰精虧損，同時多因素易致血瘀，形成陰虛血瘀證。并且基于陰虛、血瘀互為因果，形成惡性循環(huán)，相互影響，相互促進，使病情反復(fù)、逐漸加重，方以增液湯合血府逐瘀湯為基礎(chǔ)加減治療癌癥惡病質(zhì)，旨在破除陰虛血瘀的惡性促進作用，臨床研究發(fā)現(xiàn)取得不錯療效[33]。

5 展望

癌癥惡病質(zhì)是癌癥病人較為常見且復(fù)雜的并發(fā)癥，由多種因素引起的，其主要表現(xiàn)為厭食、早飽、嚴重的體力和體質(zhì)量下降、虛弱、貧血、水腫等虛弱癥狀綜合征。目前，癌癥惡病質(zhì)的診斷標準僅局限于專家共識及指南草案，且其中缺乏特導(dǎo)性的實驗室指標。關(guān)于癌癥惡病質(zhì)的高水平診療指南尚有待形成。目前對其發(fā)病機制有初步的認識，主要從腫瘤因素、機體因素以及腫瘤與機體相互影響方面分析，與厭食、系統(tǒng)炎癥與炎癥因子密切相關(guān)，并導(dǎo)致全身代謝異常，但其過程或關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍不完全明了，有待進一步深入研究。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其治療手段有限、療效不如人意，亟需理論創(chuàng)新及新的治療手段出現(xiàn)。中醫(yī)對本病的病因病機認識豐富，治法立意較多，并從臨床、實驗基礎(chǔ)進行了研究，但整體研究水平還有待提升。對癌癥惡病質(zhì)，鮮有報道采用陰虛血瘀證辨治，事實上陰虛血瘀證在中風(fēng)、糖尿病、腎病等疾病中近年研究較多[34-36]，而陰虛血瘀證廣泛存在于惡性腫瘤疾病中。針對癌病惡病質(zhì)患者的陰虛兼失血瘀證，有學(xué)者用養(yǎng)陰填精化瘀法取得了較好的效果[33]，值得對此進行進一步的探索和研究。

惡病質(zhì)是惡性腫瘤常見并發(fā)癥，治療癌癥惡病質(zhì)離不開治療惡性腫瘤本身。隨著分子生物學(xué)的快速發(fā)展以及基因測序的臨床普及應(yīng)用，惡性腫瘤的治療手段日新月異，我們相信癌癥惡病質(zhì)的中西醫(yī)結(jié)合研究在未來也將取得值得期待的進展。